Neutropenia (agranulocitose, granulocitopenia)

Neutropenia (agranulocitose, granulocitopenia) é uma diminuição do número de neutrófilos no sangue (granulócitos). Na neutropenia grave, o risco e a gravidade das infecções bacterianas e fúngicas aumentam. Os sintomas da infecção podem estar implícitos, mas a febre se manifesta na maioria das infecções graves. O diagnóstico é determinado pela contagem do número de leucócitos, mas também é necessário determinar a causa da neutropenia. A presença de febre sugere a presença de infecção e a necessidade de administração empírica de antibióticos de amplo espectro. O tratamento com fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos ou fator estimulante de colônias de granulócitos é eficaz na maioria dos casos.

Os neutrófilos são o principal fator de proteção do corpo contra infecções bacterianas e fúngicas. Na neutropenia, a resposta inflamatória do organismo a esse tipo de infecção é ineficaz. O limite mais baixo do nível normal de neutrophils (o número total de segmentary e vara neutrophils) em pessoas da raça branca é de 1500 / mL, ligeiramente inferior em pessoas da raça negra (cerca de 1200 / mL).

A gravidade da neutropenia está associada ao risco relativo de desenvolver uma infecção e é distribuída da seguinte forma: ligeira (1000–1500 / μl), moderada (500–1000 / μl) e grave (<500 / μl). Ao reduzir o número de neutrófilos a menos de 500 / μl, a flora microbiana endógena (por exemplo, a cavidade oral ou o trato gastrointestinal) pode causar o desenvolvimento de infecção. Se os neitrófilos diminuírem para menos de 200 / μl, pode não haver resposta inflamatória. A neutropenia grave aguda, especialmente na presença de fatores concomitantes (por exemplo, câncer), também afeta negativamente o sistema imunológico, predispõe ao desenvolvimento de uma infecção fatal fatal. A integridade da pele e membranas mucosas, o fornecimento de sangue aos tecidos e o estado energético do paciente afetam o risco de desenvolver complicações infecciosas. As complicações infecciosas mais comuns em pacientes com neutropenia profunda são inflamação do tecido subcutâneo, abscesso hepático, furunculose e septicemia. A presença de cateteres nos vasos, locais de punção, são um fator de risco adicional para o desenvolvimento de infecções, dentre as quais os patógenos mais frequentes são os estafilococos coagulase-negativos e o Staphylococcus aureus. Muitas vezes há estomatite, gengivite, paraproctite, colite, sinusite, paroníquia, otite média. Pacientes com neutropenia prolongada após o transplante de medula óssea ou quimioterapia, bem como o recebimento de grandes doses de glicocorticóides, estão predispostos ao desenvolvimento de infecções fúngicas.

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Causas da Neutropenia

A neutropenia aguda (formada por várias horas ou dias) pode se desenvolver como resultado do rápido consumo, destruição ou comprometimento da produção de nitrófilos. A neutropenia crônica (com duração de meses e anos) é geralmente devida a uma diminuição na produção celular ou sequestro excessivo no baço. A neutropenia pode ser classificada como primária na presença de uma deficiência interna de células mielóides na medula óssea ou como secundária (devido à influência de fatores externos nas células mielóides da medula óssea).

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Neutropenia devido a um defeito interno da maturação da medula óssea de células mielóides ou seus precursores

Este tipo de neutropenia ocorre com pouca frequência. A neutropenia cíclica é uma doença granulocitopoética congênita rara, transmitida de maneira autossômica dominante. É caracterizada por flutuações regulares e periódicas no número de nitrófilos periféricos. Em média, o período de oscilação é de 21 + 3 dias.

A neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) é uma doença rara, manifestada esporadicamente e caracterizada por comprometimento da maturação mieloide na medula óssea no estágio promielocítico, o que leva a uma diminuição no número absoluto de nitrófilos inferior a 200 / μl.

A neutropenia crônica idiopática é um grupo de doenças raras e atualmente incompreensíveis que envolvem células-tronco comprometidas na direção mieloide do desenvolvimento; brotos de eritrócitos e plaquetas não são afetados. O baço não está aumentado. Neutropenia benigna crônica é um dos subtipos de neutropenia crônica idiopática, em que as funções remanescentes do sistema imune permanecem inalteradas, mesmo que o número de nitrofilos seja menor que 200 / μl, infecções graves geralmente não ocorrem, provavelmente porque um número adequado de nitrofilos é produzido em resposta à infecção.

A neutropenia também pode ser o resultado de insuficiência da medula óssea em síndromes raras (por exemplo, disqueratose congênita, glicogênese tipo I, síndrome de Shwachman-Diamond, síndrome de Chediak-Higashi). A neutropenia é uma característica da mielodisplasia (na qual pode ser acompanhada por alterações megaloblastoides na medula óssea), anemia aplástica e pode ocorrer com disgamaglobulinemia e hemoglobinúria paroxística noturna.

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Sintomas de agranulocitose

A neutropenia não aparece até a infecção se unir. A febre é frequentemente o único sinal de infecção. Os sintomas locais podem se desenvolver, mas são frequentemente sutis. Em pacientes com neutropenia induzida por drogas, causada por hipersensibilidade, febre, erupção cutânea, linfadenopatia pode ser detectada.

Alguns pacientes com neutropenia benigna crônica e contagem de neutrófilos inferior a 200 / µL podem não apresentar infecções graves. Pacientes com neutropenia cíclica ou neutropenia congênita grave frequentemente apresentam ulcerações orais, estomatite, faringite e linfonodomegalia durante um período de neutropenia crônica grave. Muitas vezes há pneumonia e septicemia.

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Classificação de neutropenia

Categoria de classificação	Etiologia
Neutropenia por deficiência interna na maturação da medula óssea de células mielóides ou seus precursores	Anemia aplástica. Neuropropenia idiopática crônica, incluindo neutropenia benigna. Neutropenia cíclica. Mielodisplasia Neutropenia associada à disgamaglobulinemia. Hemoglobinúria paroxística noturna. Neitropenia congênita grave (síndrome de Kostmann). Neutropenia associada à síndrome. (por exemplo, disqueratose congênita, glicogenose do tipo 1B, síndrome de Schwachman-Diamond)
Neutropenia Secundária	Alcoolismo Neutropenia autoimune, incluindo neutropenia crônica secundária na AIDS. Reposição de medula óssea no câncer, mielofibrose (por exemplo, devido a granuloma), doença de Gaucher. Quimioterapia ou radiação citotóxica. Neutropenia induzida por drogas. Vitamina B 12 ou deficiência de ácido fólico. Hipersplenismo. Infecções Doença linfoproliferativa T

Neutropenia secundária

A neuropenia secundária pode resultar do uso de certos medicamentos, infiltração ou substituição da medula óssea, infecções ou respostas imunes.

A neutropenia induzida por drogas é a causa mais comum de neutropenia, na qual a produção de neutrófilos pode diminuir como resultado de toxicidade, idiossincrasia, hipersensibilidade ou aumento da destruição de neutrófilos no sangue periférico por meio de mecanismos imunológicos. Com o mecanismo tóxico da neutropenia, há um efeito dose-dependente em resposta a tomar medicamentos (por exemplo, quando se usam fenotiazinas). A reação de idiossincrasia ocorre de forma imprevisível e é possível com o uso de uma ampla gama de medicamentos, incluindo medicamentos alternativos, além de extratos e toxinas. Uma reação de hipersensibilidade é um evento raro, e às vezes ocorre quando se usam anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína, fenobarbital). Essas reações podem durar vários dias, meses ou anos. Muitas vezes, hepatite, nefrite, pneumonia ou anemia aplástica são acompanhadas por neutropenia induzida por uma reação de hipersensibilidade. A neurotropia induzida por fármacos imunológicos ocorre quando são usados fármacos com propriedades de hapteno e estimulam a formação de anticorpos, e geralmente dura cerca de 1 semana após o final da medicação. Tais drogas como aminopirina, propiltiouracil, penicilinas ou outros antibióticos causam neutropenia imune. Neurropia dose-dependente grave é previsivelmente manifestada após o uso de drogas anticâncer citotóxicas ou radioterapia, que inibem a hematopoiese da medula óssea. Neutropenia causada por hematopoiese ineficaz pode ocorrer a anemia megaloblástica causada por deficiência de vitamina B ₁₂ e ido fico. Anemia macrocítica e, às vezes, trombocitopenia geralmente se desenvolvem simultaneamente.

A infiltrao da medula sea em leucemia, mieloma mtiplo, linfoma ou mettases de tumores sidos (por exemplo, cancro da mama, cancro da prtata) pode interferir com a produo de neutrilos. Mielofibrose induzida por tumor pode aumentar ainda mais a neutropenia. A mielofibrose também pode ocorrer em infecções granulomatosas, doença de Gaucher e radioterapia. Qualquer causa de hiperesplenismo pode levar a neutropenia moderada, trombocitopenia e anemia.

As infecções podem causar neutropenia, danificando a produção de neutrófilos ou induzindo destruição imune ou consumo rápido de neutrófilos. Sepse é a causa mais grave de neutropenia. A neutropenia, que ocorre com infecções virais típicas na infância, desenvolve-se durante os primeiros 1-2 dias e pode durar de 3 a 8 dias. A neutropenia transitória pode resultar da redistribuição viral ou induzida pela endotoxina de neutrófilos da circulação para o reservatório local. O álcool pode contribuir para o desenvolvimento de neutropenia, inibindo a resposta neutrofílica da medula óssea durante infecções (por exemplo, pneumonia pneumocócica).

A neutropenia crônica crônica geralmente acompanha o HIV, pois há danos na produção e um aumento na destruição de neutrófilos por anticorpos. A neutropenia autoimune pode ser aguda, crônica ou episódica. Os anticorpos podem ser dirigidos contra os próprios neutrófilos ou seus progenitores da medula óssea. A maioria dos pacientes com neutropenia autoimune tem doenças autoimunes ou linfoproliferativas (por exemplo, LES, síndrome de Felty).

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Diagnóstico de neutropenia

A neutropenia é suspeita em pacientes com infecções freqüentes, graves ou incomuns, ou em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de neutropenia (por exemplo, receber terapia citotóxica ou radioterapia). O diagnóstico é confirmado após a realização de um hemograma completo.

A prioridade é confirmar a presença de infecção. Como a infecção pode ter sinais sutis, é necessário um exame sistemático das áreas mais freqüentemente afetadas: membranas mucosas do trato digestivo (boca, faringe, ânus), pulmões, estômago, uretra, pele e unhas, locais de punção venosa e cateterismo vascular.

Na neutropenia aguda, é necessária uma avaliação laboratorial rápida. Em pacientes com temperatura febril, devem ser realizadas hemoculturas para culturas bacterianas e fúngicas pelo menos 2 vezes; na presença de um cateter venoso, o sangue para semeadura é retirado do cateter e separadamente da veia periférica. Na presença de drenagem permanente ou crônica, um material também é necessário para o cultivo microbiológico de micobactérias e fungos atípicos. Material para exame citológico e microbiológico é retirado de lesões da pele. Urinálise, cultura de urina, radiografia pulmonar é realizada em todos os pacientes. Na presença de diarreia, as fezes devem ser examinadas quanto a enterobactérias patogênicas e toxinas de Clostridium difficile.

Se houver sintomas ou sinais de sinusite (por exemplo, cefaléia posicional, dor na mandíbula ou dentes superiores, inchaço na face, secreção nasal), a radiografia ou a tomografia computadorizada podem ser úteis.

O próximo passo é determinar a causa da neutropenia. A anamnese está sendo estudada: quais drogas ou outras drogas e, possivelmente, venenos, foram tomadas pelo paciente. Um paciente é examinado por esplenomegalia ou sinais de outras doenças (por exemplo, artrite, linfadenopatia).

A detecção de anticorpos antineutrófilos sugere a presença de neutropenia imune. Em pacientes em risco de deficiência de vitamina A, em ₁₂ e ácido fólico determinar os seus níveis no sangue. O mais importante é o estudo da medula óssea, que determina se a neutropenia é causada por uma diminuição na produção de neutrófilos ou se é de natureza secundária e é causada pelo aumento da destruição ou pelo consumo de células (estabelecer formação normal ou elevada de neutrófilos). Um exame da medula óssea também pode indicar uma causa específica de neutropenia (por exemplo, anemia aplástica, mielofibrose, leucemia). Estudos adicionais de medula óssea estão sendo conduzidos (por exemplo, análise citogenética, coloração especial e citometria de fluxo para o diagnóstico de leucemia, outras doenças oncológicas e infecções). Na presença de neutropenia crônica na infância, episódios recorrentes de febre e gengivite crônica na história, a contagem de leucócitos com fórmula de leucócitos 3 vezes por semana durante 6 semanas é necessária para determinar a possível presença de neutropenia cíclica. Ao mesmo tempo, o número de plaquetas e reticulócitos é determinado. Os níveis de eosinófilos, reticulócitos e plaquetas freqüentemente mudam sincronicamente com o nível de neutrófilos, enquanto monócitos e linfócitos podem ter um ciclo diferente. A realização de outros estudos para determinar a causa da neutropenia depende do diagnóstico esperado. O diagnóstico diferencial entre neutropenia causada pelo uso de certos antibióticos e infecção pode ser bastante difícil. O nível de glóbulos brancos antes do início da antibioticoterapia geralmente reflete mudanças no sangue causadas pela infecção. Se a neutropenia se desenvolver durante o tratamento com uma droga capaz de induzir a neutropenia (por exemplo, cloranfenicol), a mudança para um antibiótico alternativo é muitas vezes útil.

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Tratamento de agranulocitose

Tratamento de neutropenia aguda

Se houver suspeita de infecção, o tratamento deve começar imediatamente. Nos casos de detecção de febre ou hipotensão, sugerir a presença de uma infecção grave e prescrever grandes doses de antibióticos de amplo espectro, de acordo com o esquema empírico. A seleção de antibióticos baseia-se na presença dos microrganismos infecciosos mais prováveis, sensibilidade antimicrobiana e potencial toxicidade do regime. Devido ao risco de desenvolvimento de resistência, a vancomicina é usada apenas com a suposta resistência de microrganismos gram-positivos a outras drogas. Quando um cateter venoso permanente que normalmente não é removido, mesmo se se suspeita ou bacteremia comprovada, mas a viabilidade da sua extracção devem ser consideradas na presença de activadores tais como S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp ou culturas de sangue constantemente positivos apesar antibioticoterapia adequada. Infecções estafilocócicas coagulase-negativas são geralmente bem tratadas com terapia antimicrobiana.

Se houver cultura bacteriana positiva, a antibioticoterapia é selecionada de acordo com os testes de sensibilidade dos microrganismos. Se um paciente apresentar uma tendência positiva dentro de 72 horas, a antibioticoterapia é mantida por pelo menos 7 dias, até que as queixas e sintomas da infecção desapareçam. Com neutropenia transitória (por exemplo, após terapia mielossupressora), a antibioticoterapia é geralmente continuada até que o número de neutrófilos exceda 500 μl; entretanto, a descontinuação da terapia antimicrobiana pode ser discutida em pacientes com neutropenia persistente, especialmente ao resolver os sintomas e sinais de inflamação e com resultados negativos da cultura bacteriana.

Se a febre persiste por mais de 72 horas, apesar da antibioticoterapia, sugere-se uma causa não bacteriana de febre, infecção por microrganismos resistentes, superinfecção por dois tipos de bactérias, níveis inadequados de antibióticos no soro ou tecido ou infecção localizada, como abscesso. Pacientes com neutropenia e febre persistente devem ser examinados a cada 2-4 dias com um exame externo, cultura bacteriana e radiografia de tórax. Com a melhora da condição do paciente, com exceção da febre, o modo inicial de antibióticos pode ser continuado. Quando a condição do paciente se deteriora, um esquema antibacteriano alternativo é considerado.

A presença de uma infecção fúngica é a causa mais provável da preservação da febre e da deterioração do paciente. A terapia antifúngica (por exemplo, itraconazol, voriconazol, anfotericina, fluconazol) é adicionada empiricamente, com inexplicável persistência de febre após 4 dias de antibioticoterapia de amplo espectro. Quando a febre persiste após 3 semanas de terapia empírica (incluindo 2 semanas de tratamento antifúngico) e quando a neutropenia é resolvida, a questão da suspensão de todas as drogas antibacterianas e revisão da causa da febre é considerada.

A administração profilática de antibióticos em pacientes com neurotropia e sem febre permanece controversa. O trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) fornece profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente P. Carinii) em pacientes com nitropenia e com imunidade celular comprometida. Além disso, o TMP-SMX previne o desenvolvimento de infecções bacterianas em pacientes com expectativa de desenvolver neutropenia profunda por mais de uma semana. A desvantagem do TMP-SMX é o desenvolvimento de efeitos colaterais, potencialmente mielossupressores, o desenvolvimento de bactérias resistentes, candidíase oral. A profilaxia antifúngica de rotina não é recomendada para pacientes durante a neutropenia, mas para pacientes com alto risco de desenvolver uma infecção fúngica (por exemplo, após transplante de medula óssea e após altas doses de glicocorticoides), pode ser útil.

Fatores de crescimento mieloides [fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e fator estimulante de colônias de granulócitos] são amplamente utilizados para aumentar o nível de neutrófilos e prevenir infecções em pacientes com neutropenia grave (por exemplo, após transplante de medula óssea e quimioterapia intensiva). Estas são drogas caras. No entanto, se o risco de desenvolver neutropenia febril for> 30%, a prescrição de fatores de crescimento é indicada (estimada quando o número de neutrófilos é <500 / μl, presença de infecções em quimioterapia prévia, presença de doenças concomitantes ou idade> 75 anos). Em geral, o maior efeito clínico é alcançado ao prescrever fatores de crescimento dentro de 24 horas após o término da quimioterapia. Os fatores de crescimento mieloides são mostrados aos pacientes com neuropenia, causados pelo desenvolvimento de idiossincrasia nas drogas, especialmente se um atraso na recuperação é esperado. A dose de G-CSF é de 5 μg / kg por via subcutânea 1 vez por dia; para a GM-CSF de 250 mg / m ² s.c. Uma vez por dia.

Glucocorticóides, esteróides anabolizantes e vitaminas não estimulam a produção de neutrófilos, mas podem afetar sua distribuição e destruição. Se você suspeitar do desenvolvimento de neutropenia aguda em resposta a uma droga ou toxina, todos os alérgenos em potencial serão cancelados.

Lavar com solução salina ou peróxido de hidrogênio a cada poucas horas, pílulas para dor (benzocaína 15 mg após 3 ou 4 horas) ou enxaguar com clorexidina (solução a 1%) 3 ou 4 vezes ao dia aliviam o desconforto causado por estomatite ou ulceração na boca e garganta. A candidíase da cavidade oral ou esôfago é tratada com nistatina (400.000-600.000 UI de irrigação oral ou ingestão com esofagite) ou uso sistêmico de agentes antifúngicos (por exemplo, fluconazol). Durante a estomatite ou esofagite, uma dieta suave e líquida é necessária para minimizar o desconforto.

Tratamento de neutropenia crônica

A produção de neutrófilos com neutropenia congênita cíclica ou idiopática pode ser aumentada pela prescrição de G-CSF na dose de 1 a 10 µg / kg sc diariamente. O efeito pode ser apoiado pela prescrição diária ou em dias alternados do G-CSF por vários meses ou anos. Pacientes com inflamação na boca e faringe (até um pequeno grau), febre, outras infecções bacterianas precisam receber antibióticos adequados. A administração a longo prazo de G-CSF pode ser usada em outros pacientes com neutropenia crônica, incluindo mielodisplasia, HIV e doenças autoimunes. Em geral, os níveis de neutrófilos aumentam, embora a eficácia clínica não seja suficientemente clara, especialmente em pacientes que não apresentam neutropenia grave. Em pacientes com neutropenia autoimune ou após transplante de órgãos, a administração de ciclosporina pode ser eficaz.

Em alguns pacientes com destruição aumentada de neutrófilos causada por doenças auto-imunes, os glicocorticóides (geralmente prednisolona na dose de 0,5-1,0 mg / kg por via oral uma vez ao dia) aumentam o nível de neutrófilos no sangue. Este aumento pode frequentemente ser suportado pela nomeação do G-CSF em dias alternados.

A esplenectomia aumenta o nível de neutrófilos em alguns pacientes com esplenomegalia e sequestro de neutrófilos no baço (por exemplo, síndrome de Felty, leucemia de células pilosas). Entretanto, a esplenectomia não é recomendada para pacientes com neutropenia grave (<500 / µl) e processos inflamatórios sérios, uma vez que esse procedimento leva ao desenvolvimento de complicações infecciosas com micro-organismos encapsulados.