Medicamentos que aumentam o potencial energético das células

Em uma forma simplificada, o estado energético das células (tecidos) pode ser caracterizado como a proporção das massas efetivas do sistema ATP - ATP / ADP. Essencialmente, reflete o equilíbrio atual entre o gasto de energia para manter a viabilidade e função da célula e a produção de ATP durante o substrato (glicolítico) e a fosforilação oxidativa. Último jogo, é claro, papel decisivo e depende inteiramente da preservação da estrutura funcional normal de mitocôndrias (permeabilidade iónica das membranas exteriores e interiores, o seu local de carga ordenação e operação de enzimas respiratórias cadeia e a fosforilao de ADP, etc.) do oxigénio em uma quantidade superior ao limiar usando mitocôndrias, do suprimento de substratos de oxidação e uma série de outras causas que são consideradas em grande detalhe por bioquímicos. As interrupções no mecanismo de produção de energia na "célula de choque" são ambíguas, assim como as causas que as causam. Indubitavelmente, o papel principal é desempenhado por uma hipoxia complexa por natureza devido a distúrbios da respiração externa, circulação sanguínea nos pulmões, função de transporte de oxigênio do sangue, violações da circulação sanguínea sistêmica, regional e microcirculação, endotoxemia. Portanto, a luta contra a hipoxia em diferentes níveis de recuperação da cascata de oxigênio com a ajuda da terapia de infusão, vários agentes cardiovasculares e antitrombóticos continua sendo o principal meio de prevenção e tratamento. A segunda causa mais importante de distúrbios bioenergéticos, em grande parte secundária à hipoxia - danos às estruturas da membrana, em particular as mitocôndrias, foi discutida acima.

A violação da homeostase energética da célula e o dano às suas estruturas de membrana determinam que os farmacologistas desenvolvam meios que protejam a célula em estado de choque e normalizem seu metabolismo energético. "Ressuscitação no nível celular" em trauma e choque é uma das maneiras de resolver o problema de prevenir condições irreversíveis. Com o desenvolvimento desta direção, estão associadas a implementação de novas idéias e esperanças para uma solução satisfatória do problema da proteção farmacológica do organismo em trauma e choque. O desenvolvimento de anti-hipóxicos, drogas que podem reduzir ou eliminar os efeitos da inanição de oxigênio, pode se tornar uma dessas abordagens promissoras e desempenhar um papel fundamental na "ressuscitação metabólica da célula" em estado de choque.

Estado de energia celular melhorada pode ser conseguida quer através da redução do custo de ATP para efectuar a operação específica (por exemplo, doses elevadas de barbituratos na isquemia cerebral, beta-adrenolytics ou antagonistas de cálcio em isquemia do miocárdio) ou por optimização da utilização de mitocôndrias de oxigénio escassos e a célula como um todo e aumentar a produção de ATP durante a glicólise e, finalmente, reabastecer o fundo ATP intracelular com compostos de alta energia introduzidos a partir do exterior. Os medicamentos que aumentam de um jeito ou de outro o potencial energético da célula podem ser divididos em quatro categorias de prevenção e terapia de choque:

1. anti-hipóxicos do grupo guatimina (eles estão unidos pela compatibilidade de propriedades protetoras, mecanismos de ação estabelecidos ou postulados);
2. compostos exógenos de alta energia;
3. substratos de oxidação, enzimas e coenzimas da cadeia respiratória;
4. Preparações de outros grupos farmacológicos.

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Substratos de oxidação, enzimas e coenzimas da cadeia respiratória

A liberação maciça de catecolaminas em choque é acompanhada por uma diminuição da tolerância do organismo à glicose, que é causada não só pela glicogenólise, mas também, especialmente na fase inicial de choque, pela diminuição do conteúdo de insulina devido à estimulação dos receptores alfa das células B pancreáticas. Portanto, a regulação farmacológica do metabolismo na célula em choque e isquemia deve proporcionar uma melhora no fornecimento de glicose à célula e sua inclusão no metabolismo energético. Como exemplo de tal abordagem terapêutica, podem ser citados efeitos direcionais sobre o metabolismo da "solução repolarizante" do miocárdio (glicose + insulina + potássio), que altera o metabolismo miocárdico da oxidação de ácidos graxos para a glicemia energeticamente mais favorável. Esta combinação é usada com sucesso para tratar o choque com infarto do miocárdio e com insuficiência cardiovascular de outra etiologia. O uso da "solução repolarizante" para o infarto do miocárdio estimula a absorção de glicose pelo coração, inibe a oxidação do NEFLC, promove a adesão de potássio aos miocardiócitos, estimula a fosforilação oxidativa e a síntese de ATP. Um efeito semelhante na presença de insulina, mas não a glicose, é exercido pela guatimina.

Sob condições anaeróbicas, além da glicólise, a síntese de ATP é possível quando as reações são reversas na porção dicarboxílica do ciclo do ácido tricarboxílico, com a formação de succinato como produto final. Além disso, durante a redução do fumarato ao succinado, além do ATP, é formado NAD oxidado, no entanto, acidose, acumulação de succinato e deficiência de hexose limitam essa reação. As tentativas de utilização de hexoses fosforiladas, como Coryi éter (glicose-1-fosfato, frutose-1,6-difosfato) na clínica provaram ser praticamente infrutíferas.

Uma das razões para a inanição do substrato em choque é o surgimento de um tipo de bloqueio no caminho do piruvato que entra no ciclo dos ácidos tricarboxílicos. Portanto, uma das maneiras de aumentar o potencial de energia da célula pode ser o uso de substratos do ciclo de ácidos tricarboxílicos e, em primeiro lugar, succinato e fumarato. O uso de succinato para várias formas de fome de oxigênio é teoricamente bem fundado por MN Kondrashova e co-autores. (1973). Na inanição de oxigênio, a célula usa principalmente ácido succínico, já que sua oxidação não está associada a NAD +. Esta é a vantagem indubitável do succinato em substratos dependentes de NAD (por exemplo, alfa-cetoglutarato). A reação de oxidação na célula succinada para o fumarato é, por assim dizer, uma "entrada lateral" na cadeia respiratória e não depende da concorrência com outros substratos para NAD +. A formação de succinato também é possível no ciclo de Robertson, cujos metabolitos intermediários são GABA, GHB e meio-aldeído âmbar. A estimulação da formação de succinato também está associada ao efeito anti-hipóxico do oxibutirato de sódio. A inclusão de soluções antiescreventes de succinato e fumarato substituintes de plasma nas formulações possibilita aumentar significativamente seus efeitos hemodinâmicos e efeito terapêutico com choque hemorrágico e de queimadura.

A interrupção no choque do transporte de elétrons ao longo da corrente respiratória dita fortemente a necessidade de uso de drogas que afetem seletivamente os processos de redução de oxidação na célula. Pode-se supor que o uso de agentes anti-tóxicos com propriedades de extração de elétrons, como um transportador de elétrons natural de citocromo C ou transportadores sintéticos, irá, em certa medida, compensar a deficiência do aceitador final de elétrons-oxigênio e restaurar parcialmente a fosforilação oxidativa. Ao mesmo tempo, alguns objetivos são perseguidos: "remoção" de elétrons das ligações intermediárias da cadeia respiratória e oxidação de nucleótidos de piridina no citossolo; prevenção da acumulação de altas concentrações de lactato e inibição da glicólise, criação de condições adicionais, além da glicólise, reações de fosforilação do substrato que fornecem ATP.

Os preparativos capazes de formar sistemas redox artificiais devem atender aos seguintes requisitos:

1. tem um potencial redox ótimo;
2. têm acessibilidade conformacional para interação com enzimas respiratórias;
3. tem a capacidade de realizar a transferência de um e dois elétrons.

Tais propriedades estão presentes em algumas ortozoquinonas e 1,4-naftoquinonas.

Assim, o representante de orto-benzoquinonas anilometil-orto-benzoquinona é capaz de interagir tanto com a fusão mitocondrial de nucleótidos de piridina quanto com NAD exógeno e NADH. Este medicamento tem a capacidade de transferir elétrons da coenzima Q ou metadiona redutase não só para o citocromo C, mas também diretamente para o oxigênio. A capacidade das benzoquinonas para realizar a oxidação extra-mitocondrial da NADH formada durante o glicolip impede a acumulação de altas concentrações de lactato e a inibição da glicólise. As características positivas dos portadores de elétrons artificiais são sua capacidade de inibir a produção de lactato, que são mais pronunciadas do que as do grupo guatimina e para aumentar o pH das células. Além disso, os derivados das ortozoquinonas são capazes de realizar conexões funcionais entre os complexos da cadeia respiratória, incluindo os pontos de conjugação, enquanto realizam "funções de ônibus", de forma semelhante à ubiquinona.

Ubiquinona ou coenzima Q é uma quinona solúvel em gordura, estruturalmente relacionadas com a membrana interna de mitocôndrias, executa uma função de recolha numa célula, recolhendo equivalentes recuperado não só a partir de NADH desidrogenase, mas também em vários outros desidrogenases flavinzavisimyh. A utilização de ubiquinona endógeno em uma experiência durante a isquemia aguda do miocárdio reduziu o tamanho do enfarte de miocárdio zona de diminuição do lactato no sangue e a actividade da cinase de creatina no soro e lakgatdegidrogenazy. Ubihinon "suavizou" o esgotamento na zona isquêmica do miocardio de estoques de CK e LDH e o conteúdo de fosfocreatina no miocardio. O efeito positivo da ubiquinona foi observado em casos de isquemia hepática.

Anti-hipóxicos do grupo guatimina

O mecanismo de ação anti-hipóxica das preparações deste grupo é polivalente e, no nível molecular, não é realmente elucidado. Num grande número de estudos clínicos experimentais e menores, a evidência de uma eficácia bastante elevada das drogas é de natureza fenomenológica. Neste grupo, o efeito protetor de guatimina e amtisol é melhor do que outros no choque, isquemia miocárdica e cerebral, rins, fígado, hipoxia fetal intra-uterina. Gutimin e seus análogos reduzem a demanda de oxigênio dos tecidos, e essa redução é facilmente reversível e é conseguida como resultado do uso econômico do oxigênio e não uma diminuição na atividade funcional dos órgãos.

Em choque, como é sabido, o acúmulo de produtos de glicólise (principalmente lactato) em combinação com uma deficiência de substratos de oxidação e um aumento na redução de nucleótidos de piridina limitam a intensidade da glicólise pela inibição da atividade da lactato desidrogenase. Nessas condições, a glicólise pode ser convertida na via de alakta ao mobilizar a gliconeogênese ou ao alternar o ciclo de Krebs para piruvato oxidante em vez de ácidos graxos. O uso de guatimina e seus análogos nos permite perceber, basicamente, a primeira abordagem farmacológica. As preparações deste grupo aumentam o transporte de glicose para células sob condições hipóxicas, ativam a glicólise no cérebro, coração, fígado e intestino delgado. Ao mesmo tempo, eles reduzem o acúmulo de lactato nos órgãos e a profundidade da acidose metabólica. Em condições de fornecimento suficiente de fígado e rins com oxigênio, as drogas do grupo guimeim estimulam a gluconeogênese, inibem a lipólise induzida por catecolaminas e ACTH.

Gutimin e seus análogos estabilizam as membranas biológicas, mantendo seu potencial elétrico e resistência osmótica, reduzem o rendimento de uma série de enzimas das células (LDH, CK, transferases, fosfatases, catepsina). Uma das manifestações mais significativas do efeito protetor dos anti-hipóxicos do grupo guatimina em estruturas de membrana é a preservação da integridade estrutural e atividade funcional das mitocôndrias na fome de oxigênio. Gutimine inibe a ruptura da função de transporte de cálcio das membranas mitocondriais, promovendo assim a manutenção da conjugação e fosforilação.

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Compostos exógenos de alta energia

Numerosas tentativas foram feitas para usar a administração parenteral de ATP para regular processos metabólicos na célula durante choque e isquemia. O cálculo da contribuição de energia de peso da ATP exógena para a energia da célula é baixo, pois quando o medicamento é injetado no leito vascular é rapidamente hidrolisado. A inclusão de ATP em lipossomas permitiu prolongar o efeito do fármaco e aumentar a sua actividade anti-tóxica.

Um grande número de estudos dedicados para o uso de complexos de ATP-M5S12 com várias formas de células agudas "krisiza energia": em estado de choque hemorrágico e queimaduras graves, sepse, peritonite, choque endotóxico e lesão isquémica do fígado. Conclusivamente demonstrado que quando um choque e isquemia de vários órgãos (coração, fígado, rins) de ATP-H ^ C ^ normaliza a homeostase de energia e função das células, violações korrigiruya do seu metabolismo ao estimular os processos de síntese de ATP endógeno, mas as informações sobre a sua aplicação clínica não. O mecanismo de ação do ATP-M5C12 no nível da célula não é completamente claro. Sabe-se que no citoplasma, o qual é caracterizado por um elevado teor de iões Mg2 +, ATP e ADP são principalmente presente sob a forma de complexos com magnésio - M5-ATF2 ~ MgADF E ~. Em muitas reacções enzimáticas, em que o ATP está envolvido como um dador do grupo fosfato, a forma activa de ATP é precisamente o seu complexo com magnésio - M5ATF2 ~. Portanto, pode-se supor que o complexo exógeno ATP-M5C12 é capaz de atingir a célula.

Outro representante de fosfatos de alta energia, fosfocreatina (neoton), é utilizado com sucesso para fins terapêuticos na isquemia miocárdica. O efeito protetor da fosfocreatina na isquemia miocárdica é devido à sua acumulação pelo miocardio, à preservação do pool de nucleótidos de adenina e à estabilização das membranas celulares. Acredita-se que o dano menos pronunciado ao sarcolemma de cardiomiócitos e a hidrólise menos pronunciada de nucleótidos de adenina no miocardio isquêmico após administração de fosfocreatina está aparentemente associado à inibição da atividade de 5-nucleotidase e fosfatase. Efeitos semelhantes com isquemia miocárdica são causados por fosfocreatina.

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Preparações de outros grupos farmacológicos

A este grupo de drogas incluem o oushibutirato de sódio e o piracetam.

O oxibutirato de sódio (ácido gamma-hidroxibutírico, GHB) tem uma atividade anti-tóxica pronunciada e aumenta a resistência do corpo, incluindo tecido cerebral, retina cardíaca e ocular, com inanição de oxigênio e tem efeito anti-choque em feridas graves e perda de sangue. O espectro de seus efeitos no metabolismo da célula é muito extenso.

O efeito regulador do GHB no metabolismo celular é realizado ativando a respiração controlada das mitocôndrias e aumentando a taxa de fosforilação. Neste caso, o fármaco é capaz de ativar a citocromo oxidase, protege o ATP extra-mitocondrial da hidrólise de ATP-ase, inibe a acumulação em tecidos de lactato. O mecanismo do efeito anti-epóxico do GHB não se limita à estimulação do metabolismo oxidativo. GHB e o produto de sua redução - o semialdeído âmbar - previne o desenvolvimento de distúrbios específicos de hipoxia do metabolismo do nitrogênio, prevenindo a acumulação de amônia, alanina no cérebro e tecidos cardíacos e aumentando a concentração de glutamato.

Pyracetam (nootropil) é uma forma cíclica de GABA, no entanto, suas propriedades farmacológicas não estão relacionadas ao efeito nos receptores GABA. A droga estimula os processos redox no cérebro e aumenta sua resistência à hipoxia. A experiência de usar o medicamento em um experimento e em uma clínica com isquemia cerebral indica que o melhor efeito é observado com sua aplicação precoce em combinação com inibidores de protease (trasilol ou gadox).