Medicamentos anti-retrovirais

Os medicamentos anti-retrovirais devem ser iniciados pelo paciente com base em indicações clínicas e laboratoriais.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Qual é o papel da hidroxiureia?

Hydroxyurea é de grande interesse, então os estudos continuarão a avaliar seu papel potencial como assistente de terapia antiviral. A hidroxiureia tem sido utilizada como componente de vários modos de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART), especialmente aqueles que contêm didanosina (ddl), com os quais tem efeito sinérgico anti-HIV.

Esta nova abordagem da terapia anti-retroviral desenvolve uma inibição seletiva da ribonucleótido redutase de hidroxiureia. A inibição da ribonuclease redutase reduz significativamente os pools de dioxribonucleósido trifosfato intracelular. Por exemplo, embora a hidroxiureia não seja um agente anti-retroviral primário, inibe a replicação do HIV indiretamente bloqueando a transcriptase reversa, que depende do trifosfato de dioxitribonucleósido intracelular como substrato.

Alguns estudos clínicos demonstram in vitro e in vivo a eficácia da hidroxiureia para suprimir a replicação do HIV quando usado em combinação com ddl e outros inibidores nucleósidos da transcriptase reversa. Estudos também sugerem que a capacidade da hidroxiureia para limitar o número de linfócitos T CD4 + de células alvo também pode contribuir para a atividade deste medicamento in vivo em combinação com medicamentos anti-retrovirais.

Estudos preliminares mostram que os regimes contendo hidroxiureia inibem substancialmente a replicação viral se eles começam durante a seroconversão primária do HIV (ver abaixo). Pelo menos um doente de um pequeno grupo apresentou um reservatório provisório muito baixo no sangue periférico quando tratado com inibidores de hidroxiureia, ddl e protease e manteve uma carga viral indetectável após a interrupção do HAART. Em outro grupo, foi relatado que dois pacientes que tomavam apenas ddl e hidroxiureia apresentavam síndrome de abstinência após a interrupção do tratamento. O terceiro grupo, no entanto, descobriu que o RNA do HIV no plasma rapidamente retornou a um alto nível após a cessação do HAART com ou sem hidroxiureia durante a infecção primária por HIV. No entanto, um paciente neste estudo apresentou menos de 50 cópias de ARN do HIV em ml de plasma durante 46 semanas após a cessação do HAART. Este caso sugere que a terapia precoce ocasionalmente pode induzir uma "remissão" da replicação do HIV.

Também faz sentido investigar o efeito potencial da hidroxiureia no reservatório de HIV em pacientes que alcançaram um nível de ARN plasmático indetectável em HAART. A hidroxiureia é uma molécula relativamente pequena que pode penetrar na barreira hematoencefálica e, portanto, também é capaz de atravessar a barreira sanguínea-testosterona.

Além disso, esses fármacos anti-retrovirais podem inibir significativamente o processo de transcrição reversa parcial dentro do comprimento total da transcrição reversa, o passo necessário para a integração viral no genoma do hospedeiro. Se a transcriptase reversa é normalmente retida em alguns reservatórios celulares do sistema reprodutivo, como em outras células, a hidroxiureia pode retardar ainda mais a transcrição reversa e reduzir a integração proviral nas células do sistema reprodutivo. Esta hipótese sugere que a hidroxiureia pode ser o principal candidato para reduzir ou parar o desenvolvimento de reservatórios de provirus de HIV e o vírus de replicação.

Estudos recentes avaliaram inibidores de hidroxiureia, ddl e protease durante a infecção aguda por HIV. Este regime levou a virgem indetectável (em ensaios clínicos) e reduziu significativamente linfócitos T CD4 + infectados latentemente em alguns desses pacientes. Outros estudos mostraram, no entanto, que o HAART sem hidroxiureia na infecção pelo HIV também permite que a maioria dos pacientes atinja ARN viral indetectável no plasma e pode reduzir o reservatório latente de linfócitos T. Esta abordagem, utilizando o análogo de nucleósido do abacavir e o inibidor da proliferação de linfócitos do ácido micofenólico, também pode alterar a replicação residual do HIV.

Um dos métodos de imunoterapia na interrupção do HAART é o método PANDA, que inclui hidroxiruria, que não causa mutação do HIV e é compensatório ddl, causando. Assim, a terapia com HAART intermitente é monitorada. Os autores (Lor F. Et al., 2002) observaram aumento do nível de interferão. Este método de ação pode ser comparado com uma vacina "terapêutica", que como antígeno específico induz células T.

Autowaction

• pacientes sem terapia devido a alta carga viral sem resposta imune ao HIV
• no contexto de HAART abaixo do limiar, o nível de HIV não pode estimular a imunidade específica do HIV
• Os pacientes durante a interrupção do HAART podem, devido ao efeito de reforço, aumentar a resposta imunológica
• O panda causa uma resposta imune específica, uma vez que o número de HIV está acima de um nível limiar que pode aumentar a resposta imune celular, mas a carga viral está abaixo do nível limiar.

Inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa

(NNRTI) é a mais nova classe de substâncias que impedem a replicação do HIV. Esses medicamentos anti-retrovirais atuam nos mesmos estágios do processo que os inibidores da nucleósida RT, mas de maneira diferente. Eles não se integram na cadeia de DNA crescente, mas se juntam diretamente à transcriptase reversa, perto do seu local catalítico, impedindo a conversão do ARN do HIV ao DNA. Cada uma dessas drogas possui uma estrutura única, mas todos inibem a replicação do HIV-1 sozinho, mas não são ativos contra o HIV-2.

A principal limitação do uso de MPIEN como monoterapia está associada ao rápido desenvolvimento da resistência viral, é possível formar resistência cruzada do vírus a vários NNRTIs (mas não aos inibidores nucleosídicos da RT), o que está associado à ocorrência de mutações na RT. NNRTIs são sinérgicos com a maioria dos análogos de nucleósidos e inibidores de protease. O que permite um uso mais rápido deles em terapia combinada.

Atualmente, três NMIOT-delavirdina, peviapina, efavirep (stokryp) são usadas na prática mundial para a terapia da infecção pelo HIV.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - medicamentos anti-retrovirais, estão disponíveis em comprimidos de 100 mg, a dose diária é de 1200 mg (400 mg x 3); 51% da droga é excretada na urina, 44% - com fezes.

A Delavirdina é metabolizada pelo sistema do citocromo P450, suprimindo suas enzimas. Uma vez que o metabolismo de muitos dos medicamentos mais comuns está também associada com o citocromo, delavirdina tem uma interacção droga marcada, por exemplo, fenobarbital, cimetidina, ranitidina, tsizanrinom et al. Delavirdina recepção simultânea e ddl reduziu as concentrações plasmáticas como uma substância e um outro, tão Delavirdine deve ser tomado uma hora antes ou depois de tomar ddl. Em contrapartida, a co-administração de delavirdina e indinavir ou saquinavir aumenta o nível plasmático de inibidores da protease, pelo que recomenda-se reduzir as doses desses medicamentos quando combinados com delavirdip. Não é recomendável usar rifabutina e rifampiaína juntamente com delavirdina.

A manifestação mais típica da toxicidade da delavirdina é uma erupção cutânea.

Nevirapina (Viramune, Behringer Ingelheim) - forma de dosagem - comprimidos 200 mg e suspensão para administração oral. A nevirapina combina diretamente com a trapscriptase reversa, causando a destruição do local catalítico da enzima e bloqueia a ARN e a atividade da polimerase dependente do DNA. A nevirapina não compete com os nucleósidos trifosfatos. Os medicamentos anti-retrovirais penetram em todos os órgãos e tecidos, incluindo a placenta e o sistema nervoso central. É tomado de acordo com o esquema: os primeiros 14 dias - 200 mg x uma vez por dia, em seguida, 200 mg 2 vezes ao dia. Metabolizado pelo sistema do citocromo P450. Induzindo suas enzimas; 80% da substância é excretada na urina. 10% com fezes.

Sabe-se que, com a ionoterapia para a nevirapina, as cepas resistentes do HIV estão sendo formadas rapidamente, portanto, recomenda-se usar esses medicamentos anti-retrovirais somente em terapia complexa com medicamentos anti-retrovirais. Há evidências do uso combinado de nevirapina ddl ou AZT / ddl em crianças com infecção sintomática pelo HIV. Os resultados do estudo mostraram que, em geral, a terapia combinada estava bem distorcida, no entanto, às vezes, os pacientes que receberam nevirapina tiveram que interromper o tratamento por causa de erupções cutâneas graves. Estudos clínicos estão em andamento, mas estudos adicionais sobre a eficácia da nevirapina na prevenção da infecção pelo HIV perinatal.

Viramune (nevirapina) é altamente eficaz tanto na terapia de combinação primária como no suporte à terapia anti-retroviral. É muito importante que o portal seja altamente eficaz em pacientes com resistência desenvolvida a inibidores de protease e em pacientes com intolerância a este grupo de drogas. Deve-se notar que esses medicamentos anti-retrovirais, ao normalizar o metabolismo das gorduras, reduzem os efeitos colaterais dos inibidores da protease.

Viramune é bem tolerada por pacientes com uso prolongado, há experiência de uso por mais de 7 anos:

• A gama de efeitos indesejáveis é previsível.
• Não afeta o estado mental e não causa lipodistrofia.
• A dose diária para manutenção da terapia combinada é de 2 comprimidos uma ou duas vezes por dia, um comprimido.
• A recepção não depende da recepção e da natureza dos alimentos.
• Viramune é altamente eficaz na terapia de combinação anti-retroviral inicial e de apoio em crianças e adultos, ambos com carga viral baixa e alta; é altamente eficaz e mais econômico na prevenção da transmissão perinatal da infecção pelo HIV-1; É eficaz em pacientes com resistência desenvolvida a inibidores de protease; não tem resistência cruzada a inibidores de protease e inibidores nucleósidos da transcriptase reversa.

Viramune ® possui uma biodisponibilidade única - mais de 90%; rapidamente penetra em todos os órgãos e tecidos, incluindo a placenta, o sistema nervoso e o leite materno.

Amplas possibilidades de combinação nos esquemas com quase todos os medicamentos anti-retrovirais e preparações para o tratamento de infecções oportunistas.

Em estudos realizados por P. Barreiro et al., 2000, avaliou-se a eficácia e a segurança da transição de inibidores de protease para nevirapina em pacientes com carga viral inferior a 50 células / ml. Dos 138 pacientes observados que tiveram uma carga viral e que receberam regimes de tratamento, incluindo inibidores de protease por 6 meses, 104 foram transferidos para nevirapina e 34 continuaram recebendo tratamento prévio. Os autores concluíram que a substituição de inibidores de protease nevirapina é seguro em termos virológicos, e imunologicamente, proporciona uma melhoria significativa na qualidade de vida e metade dos pacientes melhora a alterações na forma corporal associados com lipodistrofia em seis meses de recepção, apesar do nível de distúrbios lipídicos no soro permanece inalterada . Em outro estudo, realizado pela RuizL. Et al., 2001, descobriram que os regimes de tratamento relacionados com PI, incluindo a nevirapina, provaram ser uma alternativa eficaz para os pacientes. A tritoterapia neuromuscular baseada em neuropina alcançou níveis controlados de ARN do HIV e resposta imunológica melhorada após 48 semanas de seguimento em pacientes. A mudança para a nevirapina melhorou significativamente o perfil lipídico no grupo A, embora não houvesse diferença entre os grupos no final do estudo.

A nevirapina é altamente eficaz e econômica na prevenção da transmissão vertical do HIV da mãe ao feto. O custo do tratamento é aproximadamente 100 vezes mais barato do que outros regimes de tratamento (ver abaixo). Ao mesmo tempo, a freqüência de transmissão do HIV diminui 3-4 vezes. Esses medicamentos anti-retrovirais não possuem resistência cruzada com inibidores de protease e análogos de nucleósidos e são bem tolerados para o uso a longo prazo.

A interação da nevirapina com os análogos de nucleósidos (azidothimidina, videox ou chifre), bem como com inibidores de protease (saquinavir e indinavir) não requer a correção do regime de dosagem.

Com o uso combinado de nevirapina com inibidores de protease, contraceptivos orais, rifabutina e rifampicina, as concentrações plasmáticas dessas substâncias diminuem, e é necessário um monitoramento cuidadoso.

Na 7ª Conferência, sobre retrovírus e infecções oportunistas (San Francisco, 2000), foi relatado sobre a conveniência de combinar nevirapina com um combivir. Combivir / nevirapina mostrou ter uma atividade significativamente maior do que o regime contendo combivir e nelfinavir. Em pacientes que receberam uma combinação de combinação de virovir e nevirapina, 6 meses após o início da terapia, o nível de carga viral foi reduzido substancialmente, até indetectável e o nível de células CD aumentou. Nesse caso, os pacientes foram prescritos tratamento com carga viral inicial superior a 1500 cópias de RNA em ml antes do desenvolvimento da AIDS. Deve-se notar que 39% dos tratados eram usuários de drogas injetáveis e não receberam terapia anti-retroviral antes desta terapia. Em comparação com os pacientes que receberam nelfinavir com uma combinação, em pacientes a combinação de nevirapina + combivir com menos freqüência deu efeitos colaterais e raramente teve que ser cancelada devido à sua melhor tolerabilidade. No entanto, de acordo com dados geralmente aceitos, o nelfinavir em contraste com a nevirapina tem efeitos colaterais menos pronunciados da ação. Em vista disso, é possível recomendar 2 esquemas alternativamente ou sequencialmente.

Outros NNRTIs em ensaios clínicos, incluindo medicamentos anti-retrovirais não competitivos, inibidores de HIV-1, de estrutura única, têm o mesmo mecanismo de ação para todos os NNRTIs, são caracterizados pelo rápido desenvolvimento da resistência viral.

DuPont-Merk Companhia desenvolveu um novo inibidor não nucleósido da transcriptase reversa Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), que tem uma meia-vida longo (40-55 horas) em relação com o que é possível em uma dose ingestão única de 600 Sr / CYT ( AIDS Clinical Care, 1998). Atualmente, o efavirenz é aprovado para uso na Rússia.

Esses medicamentos anti-retrovirais foram introduzidos em 1998. Em combinação com dois inibidores da transcriptase reversa, o efavirenz foi mais eficaz do que os inibidores da protease e a nevirapina. Efavirenz é mais rápido e mais inibe o HIV até 144 semanas.

A vantagem de usar efavirenz antes de outras drogas é a sua longa vida útil (48 horas). Efavirenz é bem tolerado. O efeito colateral inicial sobre o SNC é marcadamente reduzido após as primeiras semanas de tratamento. J.van Lunzen (2002) oferece uma nova forma de medicamento-600 mg em um comprimido, que é tomado uma vez por dia, em vez de 3 comprimidos de 200 mg. Isso facilita a recepção e reduz o fator de esquecimento, melhorando assim a adesão à terapia.

Em um estudo especial (ensaio de Montana, ANRS 091), uma nova droga - emitricitabina (emitricitabina) 200 mg, ddl -400 mg e efavirenz 600 mg uma vez é proposta em combinação. Todos os medicamentos são administrados antes da hora de dormir. Em 95% dos pacientes, após 48 semanas, o nível de carga viral diminuiu e o nível de linfócitos T CD4 aumentou em 209 células.

Medicamentos anti-retrovirais domésticos

A azidotimidina doméstica (thymazide) está disponível em cápsulas de 0,1 g e é recomendado para uso em situações onde o uso de regrovir, zidovudina (Glaxo Welcam) é indicado. Um dos fármacos mais eficazes é phosphazide doméstico, que é emitida pelo "Associação AZT" sob o nome comercial Nikavir (5'-H-fosfonato azidotimidina sal de sódio), 0,2 g Nikavir comprimidos refere-se a uma classe de inibidores da transcriptase reversa do VIH. Os medicamentos anti-retrovirais são protegidos não apenas pelo russo, mas também por patentes estrangeiras.

Nikavir semelhante ao utilizado para o tratamento de infecção por HIV azidotimidina (Timazid, Retrovir) na sua estrutura química, mecanismo de acção, actividade antiviral, no entanto, muito menos tóxico para o corpo (6-8 vezes), e tem um efeito prolongado, isto é, mais longo persiste no sangue na concentração terapêutica, o que permite assumir um padrão de administração uma vez por dia.

No estágio dos ensaios pré-clínicos, também foi demonstrado que a biodisponibilidade e a bioequivalência do nicavir são comparáveis à azidotimidina: não possui mutagênico. Efeito prejudicial ao DNA, cancerígeno e alergênico. O efeito adverso no desenvolvimento do feto durante a gravidez foi observado apenas com o uso de videiras terapêuticas de 20 vezes (não foram observadas doses terapêuticas de 10 vezes).

Os resultados dos testes mostraram a alta eficácia terapêutica do nicavir em pacientes que usaram medicamentos anti-retrovirais em monoterapia e em terapia combinada. Um aumento nos níveis de linfócitos CD4 em uma média de 2-3 vezes, uma diminuição mediana do nível de ARN do HIV (carga viral) foi 3-4 vezes maior (em mais de 0,5 log / l na grande maioria dos pacientes (73,2% ), que tomou nicavir. O efeito terapêutico positivo (restauração do estado imunológico e redução da ameaça de desenvolvimento de doenças oportunistas) foi estável em todas as doses diárias estudadas: de 0,4 g a 1,2 g em 2-3 doses.

Como padrão, recomenda-se um regime para a administração de niacavir a 0,4 g duas vezes por dia. Para crianças: 0,01-0,02 g por quilograma de peso em 2 doses divididas. Recomenda-se que tome medicamentos anti-retrovirais antes das refeições e beba com um copo de água. Quando o sistema nervoso central é afetado por um retrovírus, o medicamento é prescrito em uma dose diária de 1,2 g. Com efeitos colaterais graves (improvável), a dose diária é reduzida para 0,4 g em adultos e até 0,005 g por quilograma de peso corporal em crianças. O curso de tratamento - cursos intermitentes ilimitados, se necessário, durante pelo menos três meses.

Nicavir é bem tolerado não só por adultos, mas também por crianças. Os efeitos colaterais comuns para outros medicamentos anti-retrovirais, tais como náuseas, vômitos, dores de cabeça, diarréia, mialgia, anemia, trombocitopenia e neutropenia, eram virtualmente inexistentes em pacientes ao longo de toda a duração da administração do nicavir. Além disso, os resultados dos estudos mostram a possibilidade de usar nicavir para pacientes que desenvolveram intolerância à azidothimidina (retrovir, thymazide) no decurso da terapia anterior. Não houve desenvolvimento de resistência ao nicavir por uma admissão longa (mais de um ano). A baixa toxicidade da droga abre a perspectiva de usá-la como agente preventivo no risco de infecção pelo HIV.

Em vista do exposto, há todas as razões para considerar o nicavir como uma droga promissora para a terapia de infecção pelo HIV, que tem sérias vantagens em relação às drogas usadas atualmente na prática clínica mundial, e a criação de Nikavir é uma realização inegável de ciência e tecnologia doméstica.

Os medicamentos anti-retrovirais domésticos Nikavir são 2-3 vezes mais baratos do que os estrangeiros (Retrovir, Abacavir, Epivir Glaxo Wellcome lnc, Videx, Zerit Bristol-Myers Squit Corn e outros).

Resultados de aplicação de Nikavir uma combinação ternária terapia anti-retroviral com inibidores da transcriptase reversa: Nikavir, Videx e Viramune inibidor não nucleósido em 25 pacientes adultos provou ser muito eficaz e não acompanhada por quaisquer efeitos colaterais. Nos últimos anos, o número de medicamentos anti-retrovirais está aumentando constantemente, o tratamento de indivíduos HIV positivos está se tornando complexo e continua a melhorar. Ao nomear a terapia anti-retroviral, os pacientes com infecção assintomática e sintomática do HIV são alocados, e entre os últimos, a categoria de pessoas com doença avançada. As abordagens para a nomeação de terapia anti-retroviral na fase aguda da doença, bem como os princípios básicos para a mudança de regimes ineficazes ou seus componentes individuais, são considerados separadamente.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inibidores da transcriptase reversa - análogos de nucleósidos

Os análogos de nucleósidos possuem uma estrutura ligeiramente alterada de nucleósidos naturais - timidina, citidina, adenosina ou guanosina. Intracelularmente, sob a ação de enzimas celulares, esses fármacos anti-retrovirais são convertidos em formas ativas de trifosfato, que a transcriptase reversa de HIV usa erroneamente em vez de nucleósidos trifosfatos naturais para estender a cadeia de DNA. No entanto, as diferenças na estrutura dos análogos e dos nucleósidos naturais tornam impossível unir o próximo nucleotídeo na cadeia crescente de DNA viral, o que leva à sua terminação.

O medicamento anti-retroviral mais estudado incluído em um complexo de agentes antivirais é a azidotimidina.

(Dideoksitimidin 3'-azido-2'3' , AZT, zidovudina, Retrovir; Glaxo-Smithklein) AZT - sintético anti-retroviral drogas, análogos da timidina nucleósido natural - tem sido proposta para o tratamento de pacientes com infecção por HIV em 1985 e por um longo período de tempo foi um dos agentes antivirais mais eficazes.

Na Rússia, o AZT está comercialmente disponível como a thymazide. O segundo análogo de nucleósido doméstico fosfazida também é um derivado da azidotimidina, também é aprovado para ampla aplicação.

Dentro da célula, o AZT é fosforilado, tornando-se um metabolito ativo do trifosfato de AZT, que inibe competitivamente a adição de timidina à cadeia de DNA crescente, realizada pela RT. Ao substituir o trifosfato de timidina, o trifosfato de AZT bloqueia a adição do próximo nucleótido à cadeia de DNA, uma vez que o seu grupo 3'-azido não pode formar uma ligação fosfodiéster.

O AZT é um inibidor seletivo da replicação de HIV-1 e HIV-2 em linfócitos T CD4, macrófagos, monócitos e tem a capacidade de penetrar o SNC através da barreira hematoencefálica.

O AZT é recomendado para o tratamento de todos os adultos e adolescentes com HIV com contagem de linfócitos C04 inferiores a 500 / mm3, bem como crianças com infecção pelo HIV. Nos últimos anos, o AZT é amplamente utilizado para fins de quimioprofilaxia da infecção pelo HIV perinatal.

Estes medicamentos anti-retrovirais são bem absorvidos quando tomados por via oral (até 60%). A meia-vida da célula é de aproximadamente 3 horas. A experiência acumulada mostrou que a dose ideal para adultos é de 600 mg por dia: 200 mg x 3 vezes ou 300 mg x 2 vezes ao dia, mas, dependendo do estágio de infecção por HIV, a tolerabilidade pode ser reduzida para 300 mg / dia. De acordo com a maioria dos pesquisadores europeus, a dose de 500 mg de AZT por dia também pode ser considerada otimizada. O AZT é excretado pelos rins, portanto, em pacientes com insuficiência renal crônica, as doses devem ser reduzidas.

As crianças recebem medicamentos anti-retrovirais a uma taxa de 90-180 mg / m2 de superfície corporal a cada 6 horas.

Estudos demonstraram que o AZT retarda claramente a replicação do HIV e a progressão da infecção pelo HIV em pacientes com infecção assintomática e sintomática do HIV e melhora a qualidade de vida, reduzindo a gravidade das infecções oportunistas e disfunções neurológicas. Nesse caso, o corpo aumenta o número de células T CD4 e reduz o nível de carga viral.

Os efeitos colaterais do AZT são principalmente relacionados à necessidade de usar grandes doses e toxicidade na medula óssea. Entre eles, há anemia, leucopenia e outros sintomas - fadiga, erupção cutânea, dores de cabeça, miopatias, náuseas, insônia.

A resistência ao AZT é formada na maioria dos pacientes com admissão de longo prazo (mais de 6 meses). Para reduzir a produção de cepas resistentes, recomenda-se o uso de AZT em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais.

Atualmente, juntamente com o AZT no tratamento da infecção pelo HIV, são utilizados outros anti-retrovirais nucleosídicos e análogos - didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir e combivir.

Didanosina (2', 3'-didesoxi-inosina, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb) - agentes anti-retrovirais sintéticos, análogos de nucleósidos de purina desoxiadenosina foi o segundo agente anti-retroviral aprovado para o tratamento de infecção por HIV em 1991 ano.

Após a penetração na célula, a didanosina é convertida por enzimas celulares em didesoxiadenosina trifosfato ativo, mostrando atividade anti-HIV-1 e anti-HIV-2 pronunciada.

Inicialmente, ddl foi utilizado em pacientes adultos com infecção sintomática do HIV em combinação com a terapia com AZT, que foi iniciada anteriormente, depois foi usada em combinação com outros agentes antivirais, bem como em monoterapia. Doses recomendadas para adultos: mais de 60 kg de peso corporal - 200 mgx2 vezes por dia, menos de 60 kg - 125 mg x 2 vezes ao dia, para crianças 90-150 mg / m2 de superfície corporal a cada 12 horas.

Atualmente, ddl (vidix) é sugerido para prescrever uma vez por dia para 400 mg de adultos e 180-240 mg / kg por dia para crianças.

A eficácia da primeira fase de i-monoterapia iniciada é a mesma que a monoterapia com AZT. No entanto, de acordo com Spruance SL et al. Em pacientes que receberam monoterapia com AZT, a transição para a monoterapia com ddl foi mais eficaz do que o uso contínuo de AZT. De acordo com Englund J. Et al., Ddl, sozinho ou em combinação com AZT. Foi mais eficaz do que um AZT no tratamento da infecção pelo HIV em crianças.

Há evidências de que a didanosina, in vitro (e análogos da citidina - zalcitabina, lamivudina) e mais activa contra as células não activadas mononucleares do sangue periférico do que em células activadas, em contraste com o AZT e estavudina, por conseguinte, a utilização eficiente de combinações.

Os efeitos colaterais mais graves de ddl são a pancreatite, até o desenvolvimento de necrose pancreática com desfecho fatal, bem como neuropatias periféricas, sua freqüência aumenta com o aumento da dose. Entre outras manifestações negativas são violações da função renal, alterações nos testes de fígado. A aparência de sintomas como náuseas, dor abdominal, aumento de amilase ou lipase são indicações para uma ruptura na terapia com ddl antes da pancreatite ser excluída.

Os medicamentos anti-retrovirais, como a dapsona, o cetoconazol, devem ser tomados 2 horas antes do ddl, uma vez que os comprimidos de ddl podem inibir a absorção gástrica da dapsona e do cetoconazol. Deve ter cuidado ao combinar ganciclovir oral com ddl, pois isso aumenta o risco de pancreatite.

O desenvolvimento de cepas resistentes ao dl do HIV ocorre com a admissão prolongada. Estudos demonstraram que a combinação de ddI / AZT não previne o início da resistência viral (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), a diminuição da sensibilidade ao AZT se desenvolve com a mesma freqüência em pacientes que recebem terapia com AZT ou uma combinação de A3T / ddl.

A zalcitabina (2 ', 3'-didesoxicitidina, ddC, quid; Hoffmann-La Roche) é um análogo de pirimidina do nucleósido de citidina em que o grupo hidroxilo da posição y é substituído por um átomo de hidrogénio. Após a conversão no 5'-trifosfato activo sob a acção das quinases celulares, torna-se um inibidor competitivo da transcriptase reversa.

DDC, foi aprovado para utilização em combinação com o AZT em pacientes previamente tratados com terapia anti-retroviral, assim como o AZT monoterapia para a substituição em pacientes com infecção por HIV avançada ou intolerantes ao AZT. Estudos têm demonstrado que a combinação de zalcitabina e zidovudina aumentou significativamente o conteúdo de células CD4 + mais de 50% da linha de base, diminuiu estados de frequência de definir um diagnóstico de SIDA e morte em pacientes infectados com HIV não tratadas e em pacientes que receberam antiviral terapia. A duração da terapia foi em média 143 semanas (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

No entanto, embora ensaios clínicos extensivos tenham demonstrado um bom efeito terapêutico quando combinados com ddC e AZT, atualmente é recomendável usar ddC em terapia tripla, incluindo um inibidor de protease.

A dose recomendada para adultos e adolescentes é de 0,75 mg x 3 vezes ao dia, crianças menores de 13 anos 0.005-0.01 mg / kg de peso corporal a cada 8 horas.

Efeitos secundários freqüentes são dor de cabeça, fraqueza, distúrbios gastrointestinais. Esses medicamentos anti-retrovirais apresentam as complicações mais características - neuropatias periféricas, que ocorrem em pacientes com infecção avançada pelo HIV em aproximadamente 1/3 dos casos. 1% das pessoas que recebem ddC desenvolvem pancreatite. Raramente encontradas complicações - esteatose do fígado, úlceras na boca ou esôfago, cardiomiopatia.

Interações medicamentosas: o uso combinado de ddC com certos medicamentos (cloranfenicol, dapsona, didanosina, isoniazida, metronidazol, ribavirina, vincristina, etc.) aumenta o risco de neuropatias periféricas. A administração intravenosa de pentamidina pode causar pancreatite, portanto, seu uso não é recomendado simultaneamente com ddC.

A resistência ao ddC se desenvolve aproximadamente em um ano de tratamento. Compartilhar ddC com AZT não impede o desenvolvimento de resistência. A resistência cruzada é possível com outros análogos de nucleósidos (ddl, d4T, ZTS) (diretório de tratamento de AIDS / HIV da AmFAR, 1997).

Stavudip (2'3'-didesidro-2 ', 3'-desoxitimidina, d4T, zerit, Bristol-Myers Squibb) - medicamentos anti-retrovirais, análogos da nucleosidatimidina natural. É ativo contra HIV-1 e HIV-2. A estavudina é fosforilada em estaxudina-5'-trifosfato por cinases celulares e inibe a replicação viral de duas maneiras: inibindo a transcriptase reversa e interrompendo a cadeia de DNA emergente.

Não é recomendável usar estavudina em conjunto com zidovudina (AZT), t. Eles competem pelas mesmas enzimas celulares. No entanto, a zerite pode ser usada com sucesso nos casos em que a terapia com zidovudina não é indicada ou deve ser substituída. O efeito terapêutico da estavudina é aumentado quando é administrado em conjunto com inibidores de didanosina, lamivudina e protease. Zerit tem a capacidade de penetrar no sistema nervoso central, impedindo o desenvolvimento da demência do HIV.

Doses para adultos e adolescentes: mais de 60 kg de peso -40 mg x 2 vezes por dia, 30-60 kg de peso-30 mg x 2 vezes por dia.

Recentemente, esses medicamentos anti-retrovirais foram aprovados para uso na infecção por HIV em crianças com uma dose de 1 mg / kg de corpo a cada 12 horas com uma criança com peso inferior a 30 kg.

Entre os efeitos colaterais da zerite, existem violações do sono, erupções cutâneas, dores de cabeça, distúrbios digestivos. Uma manifestação de toxicidade rara, mas mais grave, é a neuropatia periférica dose-dependente. às vezes há um aumento no nível de enzimas hepáticas.

A ocorrência de resistência a d4T foi rara.

Zerit e videix foram aprovados pela FDA como terapia de primeira linha para a infecção pelo HIV.

De acordo com S. Moreno (2002), a resistência ao d4T se desenvolve mais lentamente do que ao AZT. Atualmente, existem três efeitos colaterais principais associados ao comprometido metabolismo lipídico: lipoatrofia. Lipodistrofia e lipo-hipertrofia. Um estudo mostrou diferenças significativas entre d4T e AZT em pacientes com lipoatrofia, mas sem hipertrofia, outro estudo mostrou uma freqüência similar de lipodistrofia no tratamento de d4T e AZT. O formulário d4T para tomar 1 vez por dia (100 mg por comprimido) (zerit PRC) é conveniente e é ideal para adesão e pode melhorar os resultados clínicos.

A lamivudina (2 ', 3'-didesoxi-3'-taacitidina, ZTS, epivir, GlaxoSmithKline) tem sido utilizada na infecção por HIV desde 1995. Intracelularmente, estes fármacos anti-retrovirais são fosforilados no 5'-trifosfato ativo com uma meia-vida de 10,5 a 15,5 horas a partir da célula. A L-TP activa compete com desoxicitidina trifosfato natural para a sua ligação à cadeia crescente de ADN proviral, inibindo assim o HIV OV.

Os medicamentos anti-retrovirais têm alta biodisponibilidade oral (86%), são excretados pelos rins, 150 mg duas vezes ao dia (para adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg), crianças com menos de 13 anos prescrevem 4 mg / kg de peso corporal a cada 12 horas.

O sinergismo da lamivudina e retrovir foi estabelecido. Quando a terapia combinada é atrasada, o surgimento de cepas resistentes à quimioterapia do HIV. Um bom efeito antiviral também foi observado ao usar ZTS em combinação com d4T e inibidores de protease. A lamivudina é usada com sucesso para tratar não apenas a infecção pelo HIV, mas também a hepatite B crônica viral. A vantagem da lamivudina em comparação com outros inibidores da transcriptase reversa é a possibilidade de usar 2 vezes ao dia, o que facilita grandemente a implementação da terapia combinada.

O uso de combinações de AZT / ZTS e AZT / ZTS / indinavir na infecção pelo HIV em crianças está sendo estudado.

A toxicidade da lamivudina é mínima. Quando é admitido, sintomas como dor de cabeça, náuseas, diarréia, neuropatia, neutropenia, anemia podem ser observados.

Sabe-se que a resistência ao ZTS foi formada em pacientes que tomaram medicamentos anti-retrovirais por mais de 12 semanas.

GlaxoSmithKline também produz drogas anti-retrovirais combinadas - uma combinação de qual um comprimido contém dois análogos nucleósidos de retrovir (zidovudina) - 300 mg e epivir (lamivudina) - 150 mg. Combivir é tomado por 1 guia. Duas vezes por dia, o que simplifica muito a conduta da terapia combinada. Os medicamentos anti-retrovirais combinam-se bem com outras drogas e apresentam propriedades supressoras máximas em terapia tripla, recomendadas para pacientes HIV positivos que iniciam a terapia antiviral ou que já receberam outros medicamentos anti-retrovirais. Combivir retarda claramente a progressão da doença do HIV e reduz a mortalidade.

Os efeitos colaterais mais frequentes do combivir são dor de cabeça (35%), náuseas (33%), fadiga / mal-estar (27%), sintomas nasais e sintomas (20%) e manifestações associadas à zidovudina isolada. Como neutropenia, anemia, com uso prolongado - miopatia.

Combivir não é recomendado para crianças menores de 12 anos, pacientes com peso inferior a 110 quilos (50 kg), pacientes com insuficiência renal.

Azidotimidina (retrovir), hivid (zalcitabina), videiras (didanosina), lamivudina (epivir), estavudina (zerit), combivir, são aprovadas para uso em nosso país.

Atualmente, outro novo fármaco do grupo de análogos de nucleósidos, abacavir, foi testado clinicamente.

Abacavir ou ziagen (GlaxoSmithKline) - medicamentos anti-retrovirais, análogos da guanosina natural, possui vias intracelulares únicas de fosforilação, que o distingue dos análogos nucleósidos anteriores. É tomado numa dose de 300 mg x 2 vezes por dia. Possui boa biodisponibilidade quando tomado por via oral, é capaz de penetrar no sistema nervoso central.

Estudos descobriram que o abacavir monoterapia reduziu significativamente a carga viral, e em combinação com o AZT e ZTS, e um inibidor de protease (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) tornou-se os níveis de carga viral indetectável. Estudos clínicos mostraram que pacientes com terapia com ddl ou d4T respondem melhor à adição de abacavir do que aqueles que receberam AZT ou AZT / ZTS.

A tolerabilidade do abacavir é geralmente boa. Quando foi utilizado, houve reacções alérgicas (2-5%), neutropenia, erupções cutâneas, náuseas, dor de cabeça ou dor abdominal, diarréia, mas reacções de hipersensibilidade identificadas intempestivamente podem levar a consequências graves ou mesmo a morte do paciente. Os ensaios clínicos conduzidos não revelaram qualquer interação cruzada do abacavir com outros medicamentos anti-retrovirais.

Quando a monoterapia com abacavir durante 12 a 24 semanas, observou-se casos raros de formação de cepas de HIV resistentes, no entanto, a terapia com AZT ou terapia com ZTS pode causar resistência cruzada ao abacavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - o primeiro análogo de anti-retrovirais de nucleótidos que já contém no seu grupo de composição monofosfato (monofosfato de adenosina), que facilita as etapas posteriores de fosforilao, o que faz com que seja activa contra um largo espectro de células, especialmente em repouso. Adefovir tem uma meia-vida longa na célula, que permite o uso de medicamentos anti-retrovirais uma vez por dia a uma dose de 1200 mg. É excretado pelos rins. As interacções de adefovir com outros agentes antivirais não foram estudadas até à data. Adefovir demonstrou ser ativo contra outros agentes virais, como o vírus da hepatite B e o citomegalovírus (CMV), o que o torna promissor para uso em pacientes com infecção pelo HIV com infecção viral por hepatite B e CMV.

Desenvolvido e preparado para aprovação clínica, são recomendados novos medicamentos anti-retrovirais de GlaxoSmithKline-Trizivir, que incluem 300 megrovitro, 150 mg de epivir e 300 mg de abacavir, para uso em 1 tabela. 2 vezes por dia.

A introdução de um dos mais poderosos inibidores de transcriptase reversa de nucleósido, o abacavir, no composto é capaz de superar a formação de resistência ao retrovírus e ao epivir.

Experiência de utilização de combinações de dois análogos de nucleósidos mostraram que a terapia combinada nucleósido geral (AZT / ddl, AZT / ddC ou AZT / PTE) é mais eficaz do que o AZT ou ddl mono-terapia, no entanto análogos de nucleósidos têm desvantagens: inversa Grnskriptaza HIV rapidamente mata e se torna inalterado pelas drogas, o que, por sua vez, pode causar efeitos colaterais, por isso é necessário usar inibidores nucleósidos da transcriptase reversa com inibidores de outras enzimas do HIV, em particular, inibidores da protease.