Inibidores da Protease

Os inibidores da protease são uma estrutura heterogênea de agentes antivirais que, ao contrário dos inibidores da transcriptase reversa, atuam na fase final da reprodução do HIV.

A protease viral está incluída no trabalho no estágio de reprodução de viriões. Aspartato protease atua como tesoura, cortando tiras de proteína em partículas virais maduras, que então deixam a célula infectada infectada pelo HIV. Os inibidores da protease ligam o local ativo da enzima, impedindo a formação de partículas de vírus de pleno direito que podem infectar outras células.

Esta classe de medicamentos anti-retrovirais atualmente é considerada a mais ativa em relação à infecção pelo HIV. O tratamento com estas drogas conduz a dinâmica positiva de marcadores substitutos da infecção (aumento chislaS04 + células e uma diminuição da concentração de vírus no sangue, carga viral ou seja), além disso, a sua utilização dá pacientes benefícios clínicos - reduziram a mortalidade e condições clínicas, determinação de um diagnóstico de SIDA. Os inibidores de protease exibem atividade antiviral em linfócitos e células de monócitos. A vantagem deles é a atividade em relação aos isolados de HIV. Resistente à zidovudina. Para proporcionar um efeito antiviral, os inibidores de protease, ao contrário dos análogos de nucleósidos, não requerem metabolismo intracelular, por isso mantêm um efeito duradouro nas células cronicamente infectadas.

Atualmente, 4 inibidores da protease do HIV, saquinavir (Invirase), indinavir (crisivan), nelfinavir (viracept), ritonavir (norvir) são utilizados na prática mundial.

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Saquinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann-La Roche), - o primeiro dos inibidores de protease aprovados para utilização na infecção por VIH é o mais potente destes, inibição da formação in vitro de sincícios, melhorar a função de células dendríticas contendo o antigénio, o que sugere a capacidade da droga para restaurar imune status.

O saquinavir é metabolizado por enzimas do sistema do citocromo P450. Os indutores enzimáticos deste sistema, bem como a atividade depressora da rifampicina. Saquinavir exibe uma atividade antiviral pronunciada em combinação com AZT, zalcitabina (ddC), bem como com lamivudina e estavudina. É eficaz e bem tolerado por pacientes que iniciam a terapia e aqueles que já receberam análises de nucleósidos. Verificou-se que a combinação de saquinavir, zidovudina e zalcitabina tem atividade sinérgica in vitro, reduz o desenvolvimento de resistência a cada uma dessas drogas.

Para estudar a eficácia do inibidor de protease em 97 pacientes com terapia tripla: xs retrovir200 mg duas vezes por dia, zalcitabine 750 vezes mghZ por dia, saquinavir 600 mg x 3 vezes por dia mostraram um desempenho mais favorável do tratamento triplo, em comparação com mono- e biterapiey. Ao mesmo tempo, houve um aumento no número de células CD4, uma redução significativa na carga viral e sem sinais significativos de toxicidade. Deve notar-se que, ao contrário do retrovir, inibidores da protease, bem como a maioria dos outros inibidores da transcriptase reversa, penetram mal através da barreira hematoencefálica e, portanto, o retrovir é obrigatório.

O saquinavir sob a forma de um gel (SYC), comercializado sob o nome de Fortovase, é altamente biodisponível em comparação com a forma sólida do fármaco (HGC). É usado em uma dose de 1200 mgx3 vezes ao dia ou 1600 mg2 vezes ao dia em combinação com ritonavir 400 mg2 vezes ao dia. O uso simultâneo da combinação de saquinavir / ritonavir (400 mg / 400 mg) proporciona uma dosagem conveniente - 2 vezes ao dia, recomendado para a primeira linha de terapia. Estudos especiais descobriram que, com o uso de retrovir, epivir e fortovase, a carga viral diminui significativamente mais rapidamente do que quando se usa crysvene.

Em 1999, foi estabelecido um novo modo de administração de fortaleza. O novo regime de tratamento, em que o inibidor da protease Fortovase (saquinavir) é administrado uma vez por dia em combinação com as doses mínimas de ritonavir (outro inibidor de protease) saquinavir permite a manutenção de concentrações terapêuticas ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas. Fortovaz é prescrito em uma dose de 1600 mg por dia + ritonavir 100 mg por dia.

De acordo com AVKravchenko et al., 2002, a terapia combinada com medicamentos anti-retrovirais Fortovaza / Norvir + Nikavir + Videx de pacientes infectados pelo HIV foi efetiva por 24 semanas: o nível de ARN do HIV foi reduzido em 2,01 log / l, e 63% dos pacientes estavam abaixo do sistema de teste (400 cópias / ml), a contagem mediana de CD4 aumentou em 220 células por 1 mm%, a relação imunorreguladora (razão CD4 / 8) aumentou significativamente. Os autores mostraram que o uso do inibidor reforçado da protease do HIV (combinação Fortovaz / Norvir) durante 6 meses no esquema terapêutico em doses diárias mínimas não tem praticamente efeito sobre os parâmetros do metabolismo lipídico. Aplicação Fortovase em conjunto com uma cápsula de Norvir um dia podem reduzir a dose diária a 8 cápsulas Fortovase (em vez de 18), para reduzir a frequência de dosagem do inibidor de protease de HIV para 1 vezes por dia (em vez de três), e cerca de 2 vezes mais baixos mensal inibidor custo de protease. O esquema, incluindo Fortovaz / Norvir, Nikavir e Videx, pode ser recomendado como terapia de primeira linha para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - medicamentos anti-retrovirais, são recomendados para o tratamento da infecção pelo HIV em adultos e crianças. É ativo em relação ao HIV-1 e ao HIV-2.

Estes medicamentos anti-retrovirais estão disponíveis nas seguintes formas de dosagem: comprimidos de 250 mg, comprimidos revestidos 250 mg, pó para ingestão 50 mg / 1 g.

As doses recomendadas para adultos são 750 mgx3 vezes por dia. Ou 1250 mg duas vezes ao dia, para crianças - 20-30 mg / kg de peso corporal x 3 vezes ao dia. A biodisponibilidade do nelfinavir para administração oral é de até 80%.

Obteve-se por um elevado efeito terapêutico em associação com nelfinavir zidovudina, lamivudina e estavudina, estudaram o uso combinado com outros inibidores de RT de nucleósidos, em particular, abacavir, inibidores de protease, - saquinavir, indinavir, ritonavir, e amprenamirom NNIO'G - delavirdina, nevirapina, lorividom, efavirenz.

Estudos clínicos controlados de nelfinavir (virasept) em combinação com outros fármacos antivirais que duraram pelo menos 1 ano demonstraram uma diminuição persistente dos níveis plasmáticos de ARN do HIV-1 e um aumento no número de células CD4 em pacientes infectados com HIV-1 previamente não tratados e previamente tratados.

Nelfinavir inibe o citocromo P450 não é recomendado a recepção simultânea de outras drogas mais comuns utilizados para o metabolismo do citocromo, incluindo terfenadina, tsipradin, triazolam, rifampicina e outros. A carbamazepina, fenobarbital, fenition pode reduzir a concentração de plasma nelfinavir, pelo contrário, indinavir saquinavir, rigonavir pode aumentá-lo. Quando co-administrado com ddl nelfinavir devem ser tomados duas horas antes ou uma hora depois de ter recebido a didanosina.

Em monoterapia com nelfinavir, a resistência viral é desenvolvida rapidamente, mas, em combinação com análogos de nucleósidos, a aparência de resistência pode ser adiada. Por exemplo, de 55 pacientes que tomaram nelfinavir sozinhos, ou em combinação com AZT e ZTS, a resistência apareceu em 56% dos receptores de um nelfinavir e 6% dos receptores de terapia combinada. A resistência ao nelfinavir pode não causar resistência cruzada a outros inibidores da protease.

A maioria dos efeitos colaterais observados em ensaios clínicos foi mal expressa. O efeito colateral mais comum do uso de nelfinavir nas doses recomendadas foi a diarreia. Outros possíveis efeitos colaterais: erupção cutânea, flatulência, náuseas, diminuição do número de neutrófilos, aumento da atividade da cretequinase e ALT / AST.

O nelfinavir é metabolizado e excretado principalmente pelo fígado. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar o medicamento a pacientes com insuficiência hepática.

Os benefícios do uso de Viracept (Nelfinavir) na primeira linha regimes HAART:

• mutação no codão D30N
• Primário na terapia de nelfinavir,
• D30N leva a uma diminuição da viabilidade do vírus e não causa resistência cruzada a outros PIs,
• em pacientes que receberam previamente nelfinavir, o uso de outros IPs nos esquemas da 2ª linha é efetivo.

Ritonavir

O Ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) mostrou a melhor eficácia quando utilizado em uma dose de 600 mg x 2 vezes por dia. Estes medicamentos anti-retrovirais podem ser utilizados para monoterapia ou em combinação com análogos de nucleósidos. Estudos de Danner et al., 1995, demonstraram uma redução dose-dependente na carga viral e um aumento no número de células CD4 + tratadas com ritonavir durante 16-32 semanas. Cameron et al., 1996, apresentaram os resultados de ensaios clínicos extensivos que demonstram uma desaceleração na progressão da doença e uma redução da mortalidade em pacientes com AIDS que receberam ritonavir para terapia padrão com análogos de nucleósidos. Os dados preliminares mostraram que o ritonavir pode ser utilizado para terapia inicial concomitantemente com retrovir e zalcitabina (ddC) ou lamivudina. Mellors et al., Molla et al. Demonstraram uma alta eficácia do uso conjunto de ritonavir e saquinavir, enquanto o nível de carga viral foi significativamente reduzido e o número de células CD4 aumentou.

O ritonavir inibe as enzimas do sistema do citocromo P450 e altera as concentrações plasmáticas de muitos medicamentos, portanto, alguns medicamentos devem ser eliminados, e para outros, as doses devem ser alteradas quando combinadas com ritonavir.

A ingestão de ritonavir pode ser acompanhada do aparecimento de manifestações indesejáveis, como reacções alérgicas, náuseas, vómitos, diarreia, anorexia, parestesia, astenia, alterações nos testes hepáticos e diabetes, características de todos os inibidores da protease aprovados.

A resistência ao ritonavir causa frequentemente o aparecimento de resistência ao indinavir, com menos frequência - ao nelfinavir.

Indinavir

O Indinavir (Merck) tem uma vantagem sobre o saquinavir e o iritonavir: devido à sua baixa ligação às proteínas, atinge concentrações mais elevadas no plasma, tecidos e penetra no SNC. A dose recomendada é de 2400 mg / dia. (800 mg x 3 r.), O indinavir é tomado com o estômago vazio 1 hora antes ou 2 horas após a ingestão, a biodisponibilidade oral é de 65%. A possibilidade de usar a droga em crianças está sendo estudada.

O indinavir reduz significativamente o nível de carga viral e aumenta o número de células CD4 + quando usado sozinho ou em combinação com análogos de nucleósidos. No entanto, muitos estudos confirmam o maior efeito do cryptan em terapia combinada.

A resistência ao indinavir desenvolve-se bastante rapidamente, mas em menor grau nos pacientes que começaram a tomar indinavir em combinação com outros agentes anti-retrovirais e não receberam previamente terapia anti-HIV. As cepas resistentes ao indenavírus do HIV-1 são capazes de mostrar uma resistência pronunciada a outros inibidores da protease - ritonavir, nelfinavir e menos - ao saquinavir.

O indinavir inibe o citocromo P450, portanto, deve ser evitado compartilhá-lo com outras drogas que usam o sistema do citocromo P450 para o metabolismo. A didanosina reduz a absorção do indinavir, portanto, recomenda-se que estes dois medicamentos sejam retirados separadamente no intervalo de 1 hora. O cetoconazol inibe o metabolismo do indinavir, razão pela qual a dose de indinavir deve ser reduzida para 600 mg x 3 vezes ao dia. Por sua vez, o indinavir inibe o metabolismo da rifabutina, o que requer uma redução de 50% na dose de rifabutina.

Ao tomar indinavir, podem notar-se complicações indesejáveis como diabetes, anemia hemolítica, bem como nefrolitíase e disúria, que estão associadas à capacidade do indinavir de formar cristais na urina.

Os mais novos inibidores potenciais da protease HIV-1 e HIV-2

Amprenavir (141W94) - fármacos anti-retrovirais, os mais recentes inibidores potenciais da protease HIV-1 e HIV-2, desenvolvidos pela GlaxoSmithKline, são aprovados para uso em RP. Tem uma boa biodisponibilidade oral (> 70%), caracterizada por uma meia-vida longa (cerca de 7 horas), administrada em uma dose de 1200 mg 2 vezes por dia, independentemente da ingestão alimentar. Metabolizado, como outros inibidores da protease, pelo sistema do citocromo P450. Tem um bom efeito terapêutico com a trituração com AZT e ZTS. Foram estudadas combinações com outros inibidores de protease (fortovase, indinavir, nelfinavir) - em todos os casos, observou-se uma redução significativa na carga viral (AIDS Clinical Care). Esquema de amprenavir e ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg 2 vezes por dia para pacientes com uma combinação infrutífera de 3 medicamentos. Amprenavir e ritonavir foram administrados com dois ou três outros medicamentos antivirais. A diminuição das doses de amprenavir e ritonavir devido à sua combinação reduziu o efeito tóxico de cada uma das drogas e foi eficaz em dados clínicos e laboratoriais (uma redução de 2 vezes na carga viral em comparação com a linha de base após 2,5 meses de 4,86 x 1010 log para 2,95 x 1010 log, um aumento de CD4 de 187 para 365 x 106 log / L. Entre os pequenos efeitos colaterais de diarréia menor, aumento de colesterol e triglicerídeos.

A empresa Boehringer Ingelheim representa um novo inibidor de protease - tapranavir. Tipranavir está atualmente no desenvolvimento da Fase II. Estes são os primeiros medicamentos anti-retrovirais de uma nova classe de inibidores de protease não peptídicos. Ensaios clínicos mostram que os principais efeitos secundários do medicamento são manifestações gastrointestinais, especialmente a diarréia, que geralmente é tratada com sucesso.

Novos medicamentos anti-retrovirais são oferecidos - lotshavir, que é um inibidor de protease e claramente reduz o nível de carga viral. O lopinavir, em combinação com outro inibidor de protease, o ritonavir, é chamado de caletra. Kaletra é a primeira droga combinada da classe de inibidores da protease de HIV produzidos pela Abbott Laboratories. A combinação em uma cápsula Kaletra Lopinavir 133,3 mg e 33,3 mg de ritonavir (80 mg de lopinavir e 20 mg de ritonavir em 1 ml de solução oral) permite atingir elevadas concentrações plasmáticas de lopinavir, de longa duração que proporcionam poderoso efeito antiviral droga quando tomado em uma dose de 400/100 mg 2 vezes ao dia.

Quando Kaletra foi prescrito em combinação com 2 NRTIs (d4T e 3TC) para pacientes que não receberam previamente medicamentos anti-retrovirais, após 144 semanas de tratamento, observou-se redução de ARN do HIV com menos de 400 cópias em 1 ml de plasma em 98% (análise RT). Além disso, um aumento no número de células CD4 em pacientes com contagens de linfócitos CD4 inicialmente baixos (menos de 50 células por mm1) foi significativo no grupo de pacientes que receberam células Kaletra-265 (células do grupo nelfinavir-198).

Em pacientes previamente tratados com pelo menos um inibidor de protease do HIV (Estudo 765), após 144 semanas de terapia com Kaletra em associação com nevirapip e 1 NRTI em 86% e 73% dos casos, foi registrada uma diminuição no ARN do HIV de menos de 400 e 40 cópias em 1 ml de plasma, respectivamente (análise RT).

Interação com outras drogas:

• aumento da dose Kaletra para 533 mg / 133 mg (4 cápsulas ou 6,5 ml) de 2 vezes por dia com as refeições, quando tomadas com drogas nevirapina ou pacientes efavirenz produzido que clinicamente observadas diminuição previsível na sensibilidade do vírus ao lopinavir (resultados de tratamento ou de laboratório dados).
• a dosagem de outros PIs deve ser reduzida quando tomado com cálice. Com base em um número limitado de observações, a dosagem de amprenavir é 750 mg 2 vezes ao dia, 600 mg de indinavir 2 vezes ao dia, 800 mg de saquinavir 2 vezes ao dia, ao tomar estas drogas com cálice. As doses óptimas de outros IPs em combinação com o kaletra, dada a sua segurança e eficácia, não são determinadas.
• Recomenda-se reduzir a dose diária de rifabutina (300 mg por dia) a 75% (dose máxima de 150 mg por dia ou 150 mg 3 vezes por semana). Ao atribuir essa combinação, é necessário um monitoramento cuidadoso do desenvolvimento de fenômenos indesejáveis. Pode ser necessário reduzir ainda mais a dose de rifabutina.
• é necessário um monitoramento cuidadoso quando a administração concomitante de bezerros e inibidores da HMG-CoA redutase: pravastatina, fluvastatina ou doses mínimas de atorvastatina e cerivastatina.

Em um estudo 863, no tratamento de cálices, 9% dos pacientes apresentaram aumento do colesterol (> 300 mg / dL) e triglicerilo (> 750 mg / dL).

Se a hepatite B ou C estiver presente em pacientes com infecção por HIV, é necessário nomear o kaletra com cautela, pois há dados que, após 60 semanas de tratamento, o ALT aumentou em 12% dos casos (em 3% dos pacientes sem hepatite viral) é completamente comparável com a freqüência de aumento do nível ALT em pacientes com infecção pelo HIV e hepatite B e C crônica que receberam nelfinavir - os medicamentos anti-retrovirais mais seguros da classe de inibidores da protease do HIV - 17%.

No contexto da admissão, kaletra observou o desenvolvimento da pancreatite. Em alguns casos, observou-se aumento dos níveis de triglicerídeos. Apesar de a relação causal entre caletra e pancreatite não ter sido comprovada, um aumento nos níveis de triglicerídeos no sangue pode indicar um risco aumentado de pancreatite. Se o paciente se queixa de náuseas, vômitos, dor abdominal e se os níveis séricos de amilase ou lipase estiverem elevados, o tratamento com cálice e / ou outros medicamentos anti-retrovirais deve ser suspenso. Pacientes que recebem tratamento com PI relatam casos de hiperglicemia, diabetes mellitus e hemorragia aumentada (em pacientes com hemofilia).

Kaletra deve ser usado com precaução em lesões hepáticas, incluindo hepatite B viral, C e com níveis aumentados de aminotransferases.

Formas de problema:

• Cápsulas de gelatina macia: a dose adulta recomendada é de 3 cápsulas 2 vezes ao dia com as refeições, cada cápsula de cálice contém 133,3 mg de lopinavir e 33,3 mg de ritopavir.
• Solução para administração oral: a dose recomendada de uma solução de cavidade oral para adultos é de 5 ml 2 vezes ao dia durante as refeições, a dose recomendada para crianças de 6 meses a 12 anos é determinada de acordo com a área de superfície da criança.
• Cada 5 ml contém 400 mg de lopinavir e 100 mg de ritonavir. É fácil tomar o caletra: não há restrições sobre a dieta, não há requisitos para a quantidade de líquido consumido.

Na prática pediátrica, recomenda-se que as crianças nomeem caletra (lopinavir e ritonavir) simultaneamente com a nevirapina.

Em um estudo relatado em uma conferência em Glasgow Julio Montaner, um esquema envolvendo dois inibidores de protease é ativado: indinavir 1200 mg e ritonavir 100 mg ou indinavir 800 mg 4 ritonavir 200 mg; ou saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz600 mg 1 vez por dia, ou capetra.

O perfil farmacocinético tornou possível desenvolver o primeiro IP para tomar uma vez por dia (2 cápsulas de 200 mg) de atazanavir. Sob estas condições de ingestão, a concentração de atazanavir (visível) permanece na faixa de valores que excedem 19090 por longos períodos. Atazanavir tem um perfil favorável de efeitos colaterais, raramente causa a formação de formas resistentes a drogas de segura e eficaz durante mais de 48 semanas, não causam um aumento no nível de lípidos e triglicéridos (M.Fleip, Sétimo Simpósio Europeu sobre o tratamento de HIV "de vida", Budapeste , 1-3 de fevereiro de 2002).

Assim, atazanavir:

• poderoso, seguro e bem tolerado,
• sobre a atividade antiviral está perto de nelfinavir,
• pode ser combinado com todos os NRTIs básicos,
• o menor número de comprimidos obtidos em comparação com outros IPs,
• ao contrário de outros IPs. Não causa um aumento nos níveis de lipídios,
• O perfil de resistência, não idêntico ao perfil de outros PIs.

Novos candidatos capazes de substituir inibidores da protease são AVT 378 e tipranavir.

O Tipranavir é uma nova classe de inibidores de protease de HIV-1 não peptídicos. Esses inibidores de protease mostraram excelente atividade contra uma variedade de cepas de laboratório de HIV-1 e isolados de pacientes, incluindo a zidovudina de HIV resistente à transcriptase reversa de nucleósido e a delavirdina. Experimentos anteriores mostraram que a combinação de tipranavir e ritonavir exibe adicionalmente um efeito antiviral sinérgico moderado contra isolados de HIV sensíveis ao ritonavir, e uma forte sinergia surge em relação aos isolados. Resistente ao ritonavir.

Tipranavir mantido constante actividade antiviral contra isolados clínicos de inibidores de protease de HIV para polyresistant, e pode ser útil em combinação com outros fármacos anti-retrovirais para o tratamento de pacientes para as condições em que o uso de inibidores de protease compreendendo terapia, tem sido ineficaz.

Outro nucleósido poderoso é o adefovir, ao qual muitas cepas resistentes aos nucleósidos são sensíveis.

O papel dos imunoestimulantes, como a interleucina 2, na reconstrução do sistema imunológico, requer um estudo mais aprofundado.

A eficácia elevada de um novo inibidor de transcriptase reversa não-nucleósido (NNRTI) - TMS 125 é mostrada por estes estudos. Estes fármacos anti-retrovirais são derivados de diazil-pirimidina. Sua grande vantagem é a capacidade de impactar as cepas de HIV com mutações fundamentais para NNRTIs - K103NL1001. O TMS 125 exerce uma supressão acentuada sobre o HIV, reprimindo significativamente a replicação do vírus com efeitos secundários menores. Um curso de monoterapia de 7 dias foi realizado para pacientes que não haviam sido previamente tratados. Efeitos secundários do TMS 125:

• Dispepsia - (8,3%)
• Dor de cabeça - (8,3%)
• Rash - (8,3%)
• O aumento de ALT (125-250 unidades) - (8,3%)
• Bilirrubinemia (22-31 μmol / l) - (8,3%)

As fusões potencialmente inibitórias estão ativas. Os medicamentos anti-retrovirais T-20 (Enfuvirtide) estão em ensaios clínicos. Possíveis benefícios dos inibidores de fusão: eficácia, segurança, falta de resistência cruzada. Possíveis desvantagens: administração parenteral, formação de anticorpos, alto custo. O T-20 funde com gp 41 - o marcador de superfície do HIV - e, assim, torna impossível que o HIV seja conectado às células. Tendo um receptor CD4. É importante notar que o T-20 (enfuvirtida) é sinérgico em sua ação com inibidores nucleosídicos e não-nucleósidos de transcriptase reversa, bem como com protease.