Inibidores da protease

Os inibidores de protease são uma classe estruturalmente heterogênea de agentes antivirais que, diferentemente dos inibidores da transcriptase reversa, atuam no estágio final da reprodução do HIV.

A protease viral é ativada na fase de reprodução do vírion. A aspartato protease atua como uma tesoura, cortando tiras de proteína em partículas virais maduras, que são então liberadas da célula reprodutora infectada pelo HIV. Os inibidores de protease ligam-se ao sítio ativo da enzima, impedindo a formação de partículas virais completas capazes de infectar outras células.

Esta classe de agentes antirretrovirais é atualmente considerada a mais ativa contra a infecção pelo HIV. O tratamento com esses medicamentos leva à dinâmica positiva de marcadores substitutos da infecção (aumento do número de células CO4+ e diminuição da concentração do vírus no sangue, ou seja, a carga viral). Além disso, seu uso oferece vantagens clínicas aos pacientes - reduz a mortalidade e a frequência de condições clínicas que determinam o diagnóstico de AIDS. Os inibidores de protease exibem atividade antiviral tanto em linfócitos quanto em células monocíticas. Sua vantagem é sua atividade contra isolados de HIV resistentes à zidovudina. Para fornecer um efeito antiviral, os inibidores de protease, ao contrário dos análogos de nucleosídeos, não requerem metabolismo intracelular, portanto, mantêm um efeito de longo prazo em células cronicamente infectadas.

Atualmente, quatro inibidores da protease do HIV são utilizados na prática mundial: saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

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Saquinavir

O saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) foi o primeiro inibidor de protease aprovado para uso na infecção pelo HIV e é o mais potente deles, inibindo a formação de sincícios in vitro e melhorando a função das células dendríticas portadoras de antígenos, sugerindo que o medicamento pode restaurar o estado imunológico.

O saquinavir é metabolizado pelo sistema enzimático do citocromo P450. Indutores das enzimas desse sistema, assim como a rifampicina, inibem a atividade. O saquinavir exibe atividade antiviral pronunciada em combinação com AZT, zalcitabina (ddC), bem como com lamivudina e estavudina. É eficaz e bem tolerado tanto por pacientes em início de terapia quanto por aqueles que já receberam análogos de nucleosídeos. Foi estabelecido que a combinação de saquinavir, zidovudina e zalcitabina apresenta atividade sinérgica in vitro, reduzindo o desenvolvimento de resistência a cada um desses medicamentos.

Um estudo sobre a eficácia deste inibidor de protease em 97 pacientes em terapia tripla: retrovir 200 mg 3 vezes ao dia, zalcitabina 750 mg 3 vezes ao dia e saquinavir 600 mg 3 vezes ao dia, demonstrou a dinâmica mais favorável da triterapia em comparação com a monoterapia e a biterapia. Ao mesmo tempo, observou-se um aumento no número de células CD4, uma diminuição significativa na carga viral e a ausência de sinais perceptíveis de toxicidade. Deve-se levar em consideração que, diferentemente do retrovir, os inibidores de protease, assim como a maioria dos outros inibidores da transcriptase reversa, penetram mal na barreira hematoencefálica e, portanto, a administração de retrovir é obrigatória.

O saquinavir em gel (SYC), produzido sob o nome Fortovase, apresenta alta biodisponibilidade em comparação com a forma sólida do medicamento (HGC). É utilizado na dose de 1200 mg, 3 vezes ao dia, ou 1600 mg, 2 vezes ao dia, em combinação com ritonavir 400 mg, 2 vezes ao dia. O uso simultâneo da combinação saquinavir/ritonavir (400 mg/400 mg) proporciona facilidade de administração – 2 vezes ao dia, recomendado para terapia de primeira linha. Estudos específicos demonstraram que, ao usar Retrovir, Epivir e Fortovase, a carga viral diminui significativamente mais rápido do que ao usar Crixivan.

Em 1999, foi estabelecido um novo regime posológico para o Fortovase. O novo regime de tratamento, no qual o inibidor de protease Fortovase (saquinavir) é administrado uma vez ao dia em combinação com doses mínimas de ritonavir (outro inibidor de protease), permite que as concentrações terapêuticas de saquinavir sejam mantidas durante todo o intervalo de 24 horas entre as doses. O Fortovase é administrado na dose de 1600 mg por dia + 100 mg de ritonavir por dia.

De acordo com AV Kravchenko et al., 2002, a terapia combinada com os antirretrovirais Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx em pacientes infectados pelo HIV por 24 semanas foi eficaz: obteve-se uma redução de 2,01 log/l nos níveis de RNA do HIV, sendo que em 63% dos pacientes a taxa de detecção ficou abaixo do nível do sistema de teste (400 cópias por ml), a mediana da contagem de linfócitos CD4 aumentou em 220 células por 1 mm% e o coeficiente imunorregulador (razão CD4/8) aumentou significativamente. Os autores demonstraram que o uso de um inibidor da protease do HIV (uma combinação de Fortovaza/Norvir) em doses diárias mínimas no regime terapêutico por 6 meses praticamente não teve efeito sobre os índices do metabolismo lipídico. O uso de Fortovase em conjunto com uma cápsula de Norvir por dia permite reduzir a dose diária de Fortovase para 8 cápsulas (em vez de 18), reduzir a frequência de administração do inibidor da protease do HIV para 1 vez por dia (em vez de 3) e reduzir o custo mensal do inibidor da protease em quase 2 vezes. O esquema que inclui Fortovase/Norvir, Nikavir e Videx pode ser recomendado como terapia de primeira linha para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV.

Nelfinavir

O nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) é um medicamento antirretroviral recomendado para o tratamento da infecção pelo HIV em adultos e crianças. É ativo contra o HIV-1 e o HIV-2.

Esses medicamentos antirretrovirais estão disponíveis nas seguintes formas farmacêuticas: comprimidos de 250 mg, comprimidos revestidos por película de 250 mg, pó oral de 50 mg/1 g.

As doses recomendadas para adultos são 750 mg, 3 vezes ao dia, ou 1250 mg, 2 vezes ao dia; para crianças, 20-30 mg/kg de peso corporal, 3 vezes ao dia. A biodisponibilidade do nelfinavir por via oral é de até 80%.

Um alto efeito terapêutico foi alcançado com uma combinação de nelfinavir com zidovudina, lamivudina e estavudina; o uso combinado com outros inibidores de RT nucleosídeos, em particular, com abacavir, inibidores de protease - saquinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir e NNIO'G - delavirdina, nevirapina, lorivid, efavirenz está sendo estudado.

Ensaios clínicos controlados de nelfinavir (Viracept) em combinação com outros agentes antivirais com duração de pelo menos 1 ano demonstraram reduções sustentadas nos níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 e aumentos nas contagens de células CD4 em pacientes infectados pelo HIV-1 previamente tratados e não tratados.

O nelfinavir inibe o sistema do citocromo P450, portanto, não é recomendado o uso de outros medicamentos comuns que utilizam o sistema do citocromo para o metabolismo, incluindo terfenadina, cipradina, triazolam, rifampicina, etc. Carbamazepina, fenobarbital e fenitiona podem reduzir a concentração plasmática de nelfinavir, enquanto indinavir, saquinavir e rigonavir podem aumentá-la. Quando tomado em conjunto com didanosina, o nelfinavir deve ser administrado duas horas antes ou uma hora após a didanosina.

Quando o nelfinavir é usado isoladamente, a resistência viral se desenvolve rapidamente; no entanto, quando combinado com análogos de nucleosídeos, a resistência pode ser retardada. Por exemplo, de 55 pacientes recebendo nelfinavir isoladamente ou em combinação com AZT e ZTS, a resistência se desenvolveu em 56% dos que receberam nelfinavir isoladamente e em 6% dos que receberam terapia combinada. A resistência ao nelfinavir pode não causar resistência cruzada com outros inibidores de protease.

A maioria dos efeitos colaterais observados em estudos clínicos foi leve. O efeito colateral mais comum com nelfinavir nas doses recomendadas foi diarreia. Outros possíveis efeitos colaterais incluem erupção cutânea, flatulência, náusea, diminuição da contagem de neutrófilos, aumento da creatinina quinase e da ALT/AST.

O nelfinavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Portanto, recomenda-se cautela ao prescrever o medicamento a pacientes com insuficiência hepática.

Vantagens do uso de Viracept (Nelfinavir) em regimes HAART de primeira linha:

• mutação no códon D30N
• o principal na terapia com nelfinavir,
• D30N resulta em diminuição da viabilidade viral e não causa resistência cruzada com outros IPs,
• Em pacientes previamente tratados com nelfinavir, o uso de outros IPs em regimes de segunda linha é eficaz.

Ritonavir

O ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) demonstrou a melhor eficácia quando usado na dose de 600 mg x duas vezes ao dia. Esses medicamentos antirretrovirais podem ser usados como monoterapia ou em combinação com análogos de nucleosídeos. Estudos de Danner et al., 1995, demonstraram uma redução dose-dependente na carga viral e um aumento na contagem de células CD4+ com o tratamento com ritonavir por 16 a 32 semanas. Cameron et al., 1996, apresentaram os resultados de grandes ensaios clínicos demonstrando uma desaceleração da progressão da doença e uma redução na mortalidade em pacientes com AIDS que receberam ritonavir em adição à terapia padrão com análogos de nucleosídeos. Dados preliminares mostraram que o ritonavir pode ser usado para terapia inicial concomitantemente com Norvir e zalcitabina (ddC) ou lamivudina. Mellors et al., Molla et al. demonstraram alta eficácia do uso combinado de ritonavir e saquinavir, com uma redução significativa na carga viral e um aumento na contagem de células CD4.

O ritonavir inibe as enzimas do citocromo P450 e altera as concentrações plasmáticas de muitos medicamentos, portanto, alguns medicamentos devem ser excluídos e as doses de outros devem ser ajustadas quando usados concomitantemente com ritonavir.

A administração de ritonavir pode estar associada a eventos adversos, como reações alérgicas, náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, parestesia, astenia, alterações nos testes de função hepática e diabetes, que são comuns a todos os inibidores de protease aprovados.

A resistência ao ritonavir geralmente leva à resistência ao indinavir e, menos comumente, ao nelfinavir.

Indinavir

O indinavir (crixivan; Merck) tem uma vantagem sobre o saquinavir e o iritonavir: devido à baixa ligação às proteínas, atinge concentrações mais elevadas no plasma e nos tecidos e penetra no sistema nervoso central. A dose recomendada é de 2.400 mg/dia (800 mg x 3 vezes), o indinavir é administrado em jejum, 1 hora antes ou 2 horas após as refeições, e a biodisponibilidade oral é de 65%. A possibilidade de uso do medicamento em crianças está sendo estudada.

O indinavir reduz significativamente a carga viral e aumenta a contagem de células CD4+ quando usado isoladamente ou em combinação com análogos de nucleosídeos. No entanto, muitos estudos confirmam o maior efeito do crixivan na terapia combinada.

A resistência ao indinavir desenvolve-se rapidamente, mas em menor grau nos pacientes que começaram a tomar indinavir em combinação com outros agentes antirretrovirais e não haviam recebido terapia anti-HIV anteriormente. Cepas de HIV-1 resistentes ao indinavir são capazes de apresentar resistência pronunciada a outros inibidores de protease – ritonavir, nelfinavir e, em menor grau, ao saquinavir.

O indinavir inibe o citocromo P450, portanto, é necessário evitar seu uso combinado com outros medicamentos que utilizam o sistema do citocromo P450 para metabolismo. A didanosina reduz a absorção do indinavir, portanto, recomenda-se tomar esses dois medicamentos separadamente, com intervalo de 1 hora. O cetoconazol inibe o metabolismo do indinavir e, portanto, a dose de indinavir deve ser reduzida para 600 mg, 3 vezes ao dia. Por sua vez, o indinavir inibe o metabolismo da rifabutina, o que requer uma redução de 50% na dose de rifabutina.

Ao tomar indinavir, podem ser observadas complicações indesejáveis como diabetes, anemia hemolítica, bem como nefrolitíase e disúria, que estão associadas à capacidade do indinavir de formar cristais na urina.

Novos potenciais inibidores de protease do HIV-1 e HIV-2

Amprenavir (141W94) - medicamentos antirretrovirais, os mais novos inibidores potenciais da protease do HIV-1 e HIV-2, desenvolvidos pela GlaxoSmithKline, aprovados para uso na RP. Apresenta boa biodisponibilidade oral (> 70%), caracteriza-se por uma meia-vida longa (cerca de 7 horas) e é prescrito na dose de 1200 mg, duas vezes ao dia, independentemente da ingestão de alimentos. É metabolizado, como outros inibidores de protease, pelo sistema citocromo P450. Apresenta bom efeito terapêutico em terapia tripla com AZT e ZTS. Combinações com outros inibidores de protease (fortovase, indinavir, nelfinavir) foram estudadas - em todos os casos, observou-se uma redução significativa na carga viral (AIDS Clinical Care). Regime de amprenavir e ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg duas vezes ao dia para pacientes com combinação de três medicamentos ineficaz. Amprenavir e ritonavir foram administrados com dois ou três outros medicamentos antivirais. A redução das doses de amprenavir e ritonavir, devido à sua combinação, reduziu o efeito tóxico de cada medicamento e foi eficaz de acordo com dados clínicos e laboratoriais (a carga viral diminuiu 2 vezes em comparação com o valor basal após 2,5 meses, de 4,86 x 1010 log para 2,95 x 1010 log, e o CD4 aumentou de 187 para 365 x 106 log/l). Os efeitos colaterais leves incluíram diarreia e aumento dos níveis de colesterol e triglicerídeos.

A Boehringer Ingelheim apresenta um novo inibidor de protease, o tapranavir. O tipranavir está atualmente em fase II de desenvolvimento. É o primeiro medicamento antirretroviral de uma nova classe de inibidores de protease não peptídicos. Ensaios clínicos mostram que os principais efeitos colaterais do medicamento são manifestações gastrointestinais, especialmente diarreia, que geralmente é tratada com sucesso.

Novos medicamentos antirretrovirais foram propostos - o lotshavir, que é um inibidor da protease e reduz significativamente a carga viral. O lopinavir em combinação com outro inibidor da protease - o ritonavir - é chamado de Kaletra. Kaletra é o primeiro medicamento combinado da classe dos inibidores da protease do HIV, fabricado pela Abbott Laboratories. A combinação de 133,3 mg de lopinavir e 33,3 mg de ritonavir em uma cápsula de Kaletra (80 mg de lopinavir e 20 mg de ritonavir em 1 ml de solução oral) permite atingir concentrações plasmáticas elevadas e duradouras de lopinavir, o que proporciona um potente efeito antiviral do medicamento quando tomado na dose de 400/100 mg, duas vezes ao dia.

Quando Kaletra foi administrado em combinação com dois ITRNs (d4T e 3TC) em pacientes virgens de tratamento antirretroviral, após 144 semanas de tratamento, observou-se uma redução nos níveis de RNA do HIV para menos de 400 cópias por ml de plasma em 98% (análise de RT). Além disso, o aumento na contagem de células CD4 em pacientes com contagens de linfócitos CD4 inicialmente baixas (menos de 50 células por mm²) foi significativo no grupo Kaletra - 265 células (grupo nelfinavir - 198 células).

Em pacientes previamente tratados com pelo menos um inibidor da protease do HIV (Estudo 765), após 144 semanas de terapia com Kaletra em combinação com nevirapina e 1 NRTI, 86% e 73% dos casos apresentaram uma diminuição no RNA do HIV para menos de 400 e 40 cópias por 1 ml de plasma, respectivamente (análise de RT).

Interação com outros medicamentos:

• um aumento na dose de Kaletra para 533 mg/133 mg (4 cápsulas ou 6,5 ml) 2 vezes ao dia durante as refeições quando tomado com nevirapina ou efavirenz é realizado em pacientes que apresentam uma diminuição clinicamente previsível na sensibilidade do vírus ao lopinavir (com base nos resultados do tratamento ou dados laboratoriais).
• A dosagem de outros IPs deve ser reduzida quando administrados com Kaletra. Com base em um número limitado de observações, a dosagem de amprenavir é de 750 mg duas vezes ao dia, indinavir 600 mg duas vezes ao dia e saquinavir 800 mg duas vezes ao dia quando administrados com Kaletra. As doses ideais de outros IPs em combinação com Kaletra não foram determinadas levando em consideração sua segurança e eficácia.
• Recomenda-se reduzir a dose diária de rifabutina (300 mg por dia) para 75% (dose máxima de 150 mg em dias alternados ou 150 mg 3 vezes por semana). Ao prescrever tal combinação, é necessário monitorar cuidadosamente o desenvolvimento de eventos adversos. Pode ser necessário reduzir ainda mais a dose de rifabutina.
• É necessário monitoramento cuidadoso ao coadministrar Kaletra com inibidores da HMG-CoA redutase: pravastatina, fluvastatina ou doses mínimas de atorvastatina e cerivastatina.

No Estudo 863, 9% dos pacientes tratados com Kaletra apresentaram aumentos no colesterol (>300 mg/dL) e triglicerídeos (>750 mg/dL).

Em pacientes com infecção pelo HIV e hepatite B ou C, o Kaletra deve ser prescrito com cautela, pois há evidências de que, após 60 semanas de tratamento, os níveis de ALT aumentaram em 12% dos casos (em pacientes sem hepatite viral - em 3% dos casos), o que foi completamente comparável à frequência de aumentos de ALT em pacientes com infecção pelo HIV e hepatite B e C crônica que receberam nelfinavir, o medicamento antirretroviral mais seguro da classe dos inibidores da protease do HIV - 17%.

Pancreatite foi observada em pacientes tomando Kaletra. Em alguns casos, os níveis de triglicerídeos aumentaram. Embora uma relação causal entre Kaletra e pancreatite não tenha sido comprovada, níveis elevados de triglicerídeos no sangue podem indicar um risco aumentado de pancreatite. Se um paciente se queixar de náuseas, vômitos, dor abdominal ou se forem detectados níveis elevados de amilase ou lipase no soro, o tratamento com Kaletra e/ou outros medicamentos antirretrovirais deve ser descontinuado. Hiperglicemia, diabetes mellitus e aumento de sangramento (em pacientes com hemofilia) foram relatados em pacientes recebendo tratamento com IP.

Kaletra deve ser usado com cautela em pacientes com doença hepática, incluindo hepatite viral B, C e com níveis elevados de aminotransferase.

Formulários de autorização:

• Cápsulas de gelatina mole: A dose recomendada para adultos é de 3 cápsulas 2 vezes ao dia com as refeições. Cada cápsula de Kaletra contém 133,3 mg de lopinavir e 33,3 mg de ritopavir.
• Solução oral: A dose recomendada de solução de Kaletra para administração oral para pacientes adultos é de 5 ml 2 vezes ao dia durante as refeições. A dose recomendada para crianças de 6 meses a 12 anos é determinada de acordo com a área de superfície corporal da criança.
• Cada 5 ml contém 400 mg de lopinavir e 100 mg de ritonavir. Tomar Kaletra é fácil: não há restrições alimentares nem exigência quanto à quantidade de líquidos ingeridos.

Na prática pediátrica, recomenda-se que Kaletra (lopinavir e ritonavir) seja prescrito às crianças simultaneamente com nevirapina.

Um estudo relatado em uma conferência em Glasgow por Julio Montaner está ativando um regime que inclui dois inibidores de protease: indinavir 1200 mg e ritonavir 100 mg, ou indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; ou saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg uma vez ao dia, ou capetra.

O perfil farmacocinético permitiu o desenvolvimento do primeiro medicamento de administração única diária (2 cápsulas de 200 mg) de atazanavir. Nessas condições de administração, a concentração de atazanavir (zrivada) permanece na faixa de valores superiores a 1C90 por longos períodos. O atazanavir apresenta um perfil de efeitos colaterais favorável, raramente causa a formação de formas resistentes, é seguro e eficaz por mais de 48 semanas e não causa aumento dos níveis de lipídios e triglicerídeos (M. Fleip, Sétimo Simpósio Europeu sobre Tratamento do HIV "Para o Resto da Vida", Budapeste, 1 a 3 de fevereiro de 2002).

Assim, atazanavir:

• potente, seguro e bem tolerado,
• em termos de atividade antiviral é próximo ao nelfinavir,
• pode ser combinado com todos os regimes básicos de NRTI,
• o menor número de comprimidos tomados em comparação com outros IPs,
• Ao contrário de outros IPs, não causa aumento dos níveis de lipídios,
• perfil de resistência não idêntico ao de outros IPs.

Novos candidatos que poderiam substituir os inibidores de protease incluem ABT 378 e tipranavir.

Tipranavir é uma nova classe de inibidores não peptídicos da protease do HIV-1. Esses inibidores de protease demonstraram excelente atividade contra uma variedade de cepas de HIV-1 em laboratório e isolados de pacientes, incluindo aqueles resistentes aos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, zidovudina e delavirdina. Experimentos anteriores demonstraram que a combinação de tipranavir com ritonavir também apresenta um efeito antiviral sinérgico moderado contra isolados de HIV suscetíveis ao ritonavir e forte sinergia contra isolados resistentes ao ritonavir.

O tipranavir manteve atividade antiviral consistente contra isolados clínicos de HIV resistentes a inibidores de protease e pode ser útil para combinação com outros agentes antirretrovirais em regimes para pacientes que falharam na terapia contendo inibidores de protease.

Outro nucleosídeo potente é o adefovir, ao qual muitas cepas resistentes a nucleosídeos são suscetíveis.

O papel de imunoestimulantes como a interleucina 2 na remodelação do sistema imunológico requer mais estudos.

Os estudos realizados demonstraram a alta eficácia do novo inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) – TMS 125. Esses medicamentos antirretrovirais são derivados da diazilpirimidina. Sua grande vantagem é a capacidade de afetar cepas de HIV com mutações-chave no NNRTI – K103NL1001. O TMS 125 apresenta uma supressão pronunciada do HIV, suprimindo significativamente a replicação viral com efeitos colaterais mínimos. Um tratamento de 7 dias em monoterapia foi administrado a pacientes não tratados previamente. Efeitos colaterais do TMS 125:

• Dispepsia - (8,3%)
• Dor de cabeça - (8,3%)
• Erupção cutânea - (8,3%)
• Aumento de ALT (125-250 unidades) - (8,3%)
• Bilirrubinemia (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Inibidores de fusão serão potencialmente ativos. Os medicamentos antirretrovirais T-20 (Enfuvirtida) estão em ensaios clínicos. Possíveis vantagens dos inibidores de fusão: eficácia, segurança, ausência de resistência cruzada. Possíveis desvantagens: administração parenteral, formação de anticorpos, alto custo. O T-20 funde-se com a gp 41 – um marcador de superfície do HIV – e, portanto, impossibilita a ligação do HIV às células com o receptor CD4. É importante notar que o T-20 (enfuvirtida) atua de forma sinérgica com inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos e não nucleosídeos, bem como com proteases.