Adrenostimulantes e agonistas adrenérgicos

Todos os adrenotimuladores têm uma similaridade estrutural com a adrenalina natural. Alguns deles podem ter um pronunciadas propriedades inotrópicas positivas (cardiotónica), outros - ou predominantemente efeitos vasoconstritor vasoconstritores (fenilefrina, noradrenalina, metoxamina e efedrina) e os chamados vasopressores combinados.

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Adrentimpladores e adrenomiméticos: um lugar em terapia

Na prática de anestesiologia e cuidados intensivos, o método dominante de inserção cardiotônica e vasopressora é IV. Além disso, os adrenomiméticos podem ser administrados em bolus e infusão aplicada. Na anestesiologia clínica, os adrenomiméticos com efeitos inotrópicos e cronotrópicos predominantemente positivos são utilizados principalmente nas seguintes síndromes:

• baixa síndrome de SV causada por insuficiência ventricular esquerda ou direita (LV ou RV) (epinefrina, dopamina, dobutamina, isoproterenol);
• síndrome hipotensiva (fenilefrina, norepinefrina, metoxamina);
• bradicardia, com transtornos de condução (isoproterenol, epinefrina, dobutamina);
• síndrome broncoespástica (epinefrina, efedrina, isoproterenol);
• reação anafilactóide acompanhada de transtornos hemodinâmicos (epinefrina);
• Condições acompanhadas por uma diminuição da diurese (dopamina, dopamina, dopa de fenol).

As situações clínicas em que os vasopressores devem ser utilizados são as seguintes:

• diminuição da OPS causada por uma sobredosagem de vasodilatadores ou endotoxemia (choque endotóxico);
• uso de inibidores de fosfodiesterase para manter a pressão de perfusão necessária;
• tratamento da insuficiência cardíaca no coração no contexto da hipotensão arterial;
• choque anafilático;
• derivação intracardial da direita para a esquerda;
• correção de emergência da hemodinâmica contra hipovolemia;
• manutenção da pressão de perfusão necessária no tratamento de pacientes com disfunção miocárdica, que é refratária à terapia inotrópica e volumétrica.

Existem muitos protocolos que regulam o uso de cardiotônicos ou vasopressores em uma situação clínica particular.

Estas são as indicações mais comuns para o uso de drogas desta classe, mas deve ser enfatizado que cada medicamento também possui suas próprias indicações individuais. Assim, a epinefrina é a droga de escolha no caso de parada cardíaca aguda - medicamentos neste caso, além de infusão intravenosa, são administrados intracarditicamente. Epinefrina indispensável em choque anafilático, edema alérgico da laringe, alívio de ataques agudos de asma brônquica, reações alérgicas desenvolvidas com o uso de drogas. Mas ainda a principal indicação para seu uso é a insuficiência cardíaca aguda. Adrenomiméticos em um grau ou outro atuam em todos os receptores adrenérgicos. A epinefrina é freqüentemente usada após operações cardiocirúrgicas com IR para corrigir a disfunção miocárdica causada pela reperfusão e síndrome pós-isquêmica. É aconselhável usar adrenomiméticos em casos de pequena síndrome de CB no fundo da OPS baixa. A epinefrina é a droga de escolha no tratamento da deficiência grave de LV. Deve-se enfatizar que, nesses casos, é necessário usar doses, às vezes várias vezes superiores a 100 ng / kg / min. Em tal situação clínica, para reduzir o efeito vasopressor excessivo da epinefrina, ele deve ser combinado com vasodilatadores (por exemplo, com nitroglicerina 25-100 ng / kg / min). Com uma dose de 10-40 ng / kg / min, a epinefrina fornece o mesmo efeito hemodinâmico que a dopamina a uma dose de 2,5-5 μg / kg / min, mas causa uma taquicardia menor. Para evitar arritmia, taquicardia e isquemia miocárdica, os efeitos que se desenvolvem com o uso de grandes doses, a epinefrina pode ser combinada com beta-bloqueadores (por exemplo, com esmolol na dose de 20-50 mg).

A dopamina é a droga de escolha quando é necessária uma combinação de ação inotrópica e vasoconstritora. Um dos efeitos colaterais negativos significativos da dopamina quando se utilizam grandes doses de drogas é taquicardia, taquiarritmia e aumento da demanda de oxigênio no miocárdio. Muitas vezes, a dopamina é usada em combinação com vasodilatadores (nitroprussiato de sódio ou nitroglicerina), especialmente quando se usa drogas em grandes doses. A dopamina é a droga de escolha quando combinada com deficiência de LV e diminuição da diurese.

A dobutamina é utilizada como monoterapia ou em combinação com nitroglicerina para hipertensão pulmonar, pois, na dose de até 5 μg / kg / min, a dobutamina reduz a resistência vascular pulmonar. Esta propriedade da dobutamina é usada para reduzir a pós-carga da próstata no tratamento da insuficiência ventricular direita.

O isoproterenol é a droga de escolha no tratamento da disfunção miocárdica com bradicardia e alta resistência vascular. Além disso, este medicamento deve ser utilizado no tratamento de síndrome de CB baixo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva, em particular em pacientes com asma brônquica. A qualidade negativa do isoproterenol é a sua capacidade de reduzir o fluxo sanguíneo coronário, pelo que o uso de drogas deve ser limitado em pacientes com IHD. O isoproterenol é usado para hipertensão pulmonar, pois é um dos poucos agentes que causam vasodilatação de pequenos vasos circulatórios. No mesmo contexto, é amplamente utilizado no tratamento da insuficiência de RV devido a hipertensão pulmonar. O isoproterenol aumenta o automatismo e a condução do músculo cardíaco, portanto é usado para bradiarritmias, fraqueza do nó sinusal, bloqueios AV. A presença de efeitos cronotrópicos e batmotrópicos positivos do isoproterenol em combinação com a capacidade de dilatação dos vasos do pequeno círculo de circulação sanguínea tornaram a opção de escolha para restaurar o ritmo e criar as condições mais benéficas para o funcionamento da próstata após o transplante cardíaco.

A dopexamina, em comparação com a dopamina e a dobutamina, apresenta propriedades inotrópicas menos pronunciadas. Em contraste, as propriedades diuréticas de dopex-min são mais pronunciadas, por isso é freqüentemente usado para estimular a diurese no choque séptico. Além disso, nesta situação, a dopexamina também é usada para reduzir a endotoxemia.

A fenilefrina é o vasopressor mais utilizado. Aplicar em caso de colapso e hipotensão, associada a uma diminuição do tom vascular. Além disso, em combinação com cardiotônicos, é usado no tratamento da síndrome de CB baixo para fornecer a pressão de perfusão necessária. Para o mesmo propósito, é utilizado em casos de choque anafilático em combinação com adrenalina e carga em massa. É caracterizada por um rápido início de ação (1-2 min), a duração da ação após a injeção de bolus é de 5 min, a terapia geralmente é iniciada com uma dose de 50-100 mcg, e depois passam para a infusão de droga em uma dose de 0,1-0,5 mcg / kg / min . Com choque anafilático e séptico, as doses de fenilefrina para a correção da insuficiência vascular podem atingir 1,5-3 μg / kg / min.

A norepinefrina, além de situações associadas a hipotensão adequada, é prescrita para pacientes com disfunção miocárdica, que é refratária à terapia inotrópica e volumétrica, para manter a pressão de perfusão necessária. A norepinefrina é amplamente utilizada para manter a pressão arterial ao usar inibidores de fosfodiesterase para corrigir a disfunção miocárdica devido a falha de PZ. Além disso, adrenomiméticos são utilizados em reações anafilactóides, quando há uma diminuição acentuada na resistência do sistema. De todos os vasopressores, a norepinefrina começa a agir com mais rapidez - o efeito é observado após 30 segundos, a duração da ação após o bolo é de 2 min, e a terapia geralmente é iniciada com uma infusão de droga de 0,05-0,15 mcg / kg / min.

A efedrina pode ser usada em situações clínicas, quando há uma diminuição da resistência sistêmica em pacientes com doenças pulmonares obstrutivas, pois estimulando os receptores beta2, a efedrina causa broncodilatação. Além disso, na prática anestésica, a efedrina é utilizada para aumentar a pressão arterial, especialmente com a anestesia espinhal. Um amplo uso de efedrina encontrada em miastenia gravis, narcolepsia, intoxicação por drogas e pílulas para dormir. O efeito das drogas é observado após 1 minuto e dura após uma injeção em bolus de 5 a 10 minutos. A terapia geralmente começa com uma dose de 2,5-5 mg.

Methoksamine é usado em situações em que é necessário eliminar rapidamente a hipotensão, pois é um vasoconstritor extremamente poderoso. É caracterizada por um rápido início da ação (1 a 2 minutos), a duração da ação após a administração de bolus é de 5-8 minutos, a terapia geralmente começa com uma dose de 0,2-0,5 mg.

A hiperstimulação de receptores alfa nos vasos sanguíneos pode levar a hipertensão grave, contra a qual um AVC hemorrágico pode se desenvolver. Especialmente perigoso é a combinação de taquicardia e hipertensão, que pode provocar ataques de angina em pacientes com IHD e em pacientes com reservas funcionais reduzidas de dispneia de miocardio e edema pulmonar.

Os receptores alfa emocionantes, os adrenomiméticos aumentam a pressão intra-ocular, portanto não podem ser usados para o glaucoma.

O uso de altas doses de drogas com ação estimulante alfa por um longo período, bem como pequenas doses desses medicamentos em pacientes com doença vascular periférica, podem causar vasoconstrição e distúrbios da circulação periférica. A primeira manifestação de vasoconstrição excessiva pode ser a piloeração ("arrepios").

Ao usar adrenomiméticos, a estimulação de receptores beta2 inibe a liberação de insulina a partir de células pancreáticas, o que pode levar à hiperglicemia. A estimulação dos receptores alfa pode ser acompanhada por um aumento no tom do esfíncter da bexiga e um atraso na urina.

A administração extravascular de adrenomiméticos pode levar à necrose e à destruição da pele.

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Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

O mecanismo de ação da maioria dos efeitos farmacológicos das drogas deste grupo é, como o nome sugere, estimulação de vários receptores adrenérgicos. O efeito inotrópico positivo dessas drogas é devido ao efeito nos beta-adrenorreceptores do coração, a vasoconstrição é o resultado da estimulação de receptores alfa 1-adrenérgicos dos vasos e a vasodilação é causada pela ativação de ambos os adrenorreceptores alfa2 e beta2. Alguns adrenotimuladores deste grupo (dopamina e dopexamina) estimulam receptores de dopamina, além de adrenérgicos, o que leva a vasodilatação adicional e um ligeiro aumento na contratilidade cardíaca. O novo fármaco fenol dopam é um estimulador seletivo de receptores DA1. Tem um poderoso efeito seletivo sobre os vasos dos rins, causando um aumento no PC. Fenolopa tem um efeito inotrópico positivo muito fraco em combinação com vasodilatação.

Os adrenomiméticos têm um efeito pronunciado nos músculos lisos dos órgãos internos. Estimulando receptores beta2-adrenérgicos dos brônquios, eles relaxam os músculos lisos dos brônquios e eliminam o broncoespasmo. Tonus e motilidade do trato gastrointestinal, o útero sob a influência de adrenomiméticos é reduzido (devido à excitação de adrenorreceptores alfa e beta), os esfíncteres são tonificados (estimulação de receptores alfa-adrenérgicos). Os adrenomiméticos têm um efeito benéfico sobre o NRM, especialmente contra a fadiga muscular, que está associada ao aumento do isolamento do final pré-sináptico do AX, bem como à ação direta dos adrenomiméticos no músculo.

Um efeito bastante significativo é exercido pelos adrenomiméticos sobre o metabolismo. Os adrenomiméticos estimulam a glicogenólise (a hiperglicemia ocorre, o teor de íons lácticos e íons de potássio aumenta no sangue) e a lipólise (aumento do conteúdo de plasma sanguíneo de ácidos graxos livres). O efeito glicogenolítico dos adrenomiméticos é aparentemente associado a um efeito estimulante sobre os receptores beta2 das células musculares, o fígado e a ativação da enzima enzimática adenilato ciclase. O último leva ao acúmulo de cAMP, que catalisa a transição de glicogênio para glucose-1-fosfato. Esta propriedade dos adrenomiméticos, em particular a epinefrina, é utilizada no tratamento do coma hipoglicêmico ou com uma sobredosagem de insulina.

Os efeitos dos adrenomiméticos no SNC são dominados por efeitos de excitação - pode haver ansiedade, tremores, estimulação do centro de vômito, etc. Em geral, os adrenomiméticos estimulam o metabolismo, aumentando o consumo de oxigênio.

A gravidade dos efeitos dos adrenostimulantes é determinada pelos seguintes fatores:

• concentração de drogas no plasma;
• sensibilidade do receptor e sua capacidade de unir o agonista;
• condições para o transporte de íons de cálcio para a célula.

Particularmente importante é a afinidade de uma ou outra droga para um tipo específico de receptor. O último, em última instância, devido ao efeito das drogas.

A gravidade e a natureza dos efeitos de muitos adrenostimulantes dependem em grande parte da dose utilizada, a sensibilidade dos receptores adrenérgicos a diferentes drogas não é a mesma.

Por exemplo, em pequenas doses (30-60 ng / kg / min), a adrenalina atua principalmente em receptores beta, em grandes doses (90 ng / kg / min e acima) prevalece a estimulação alfa. Com uma dose de 10-40 ng / kg / min, a epinefrina fornece o mesmo efeito hemodinâmico que a dopamina a uma dose de 2,5-5 μg / kg / min, enquanto causa uma taquicardia menor. Em doses elevadas (60-240 ng / kg / min), os adrenomiméticos podem causar arritmia, taquicardia, aumento da demanda de oxigênio no miocárdio e, como conseqüência, isquemia miocárdica.

A dopamina, bem como a epinefrina, é uma cardiotônica. Deve-se notar que, em termos de efeito sobre os receptores alfa, a dopamina é cerca de metade tão boa quanto a epinefrina, mas os efeitos da ação inotrópica são comparáveis. Em pequenas doses (2,5 μg / kg / min), a dopamina estimula predominantemente os receptores dopaminérgicos, e em uma dose de 5 μg / kg / min ativa os receptores beta1 e alfa, com seus efeitos inotrópicos positivos predominantes. A uma dose de 7,5 μg / kg / min e superior, predominou a estimulação alfa, acompanhada de vasoconstrição. Em doses elevadas (mais de 10-5 μg / kg / min), a dopamina causa uma taquicardia bastante pronunciada, o que limita seu uso, especialmente em pacientes com IHD. Verificou-se que a dopamina causa taquicardia mais pronunciada em comparação com a epinefrina em doses que levam ao mesmo efeito inotrópico.

Dobutamina, em contraste com a epinefrina de idopamina, refere-se a inoditores. Em uma dose de até 5 μg / kg / min, tem principalmente efeito inotrópico e vasodilatador, estimulando os adrenoceptores beta1 e beta2 e praticamente não afetando os receptores a-adrenérgicos. Em uma dose de mais de 5-7 mcg / kg / min, o fármaco começa a exercer um efeito sobre os receptores a e, devido a isso, aumenta a pós-carga. Devido ao efeito inotrópico, a dobutamina não é inferior à epinefrina e excede a dopamina. A principal vantagem da dobutamina em relação à dopamina e à epinefrina é que a dobutamina aumenta menos o consumo de oxigênio no miocárdio e aumenta a quantidade de oxigênio no miocardio. Isto é especialmente importante quando usado em pacientes com IHD.

Devido à força da ação inotrópica positiva, o isoproterenol deve ser colocado no primeiro lugar. Para atingir apenas um efeito inotrópico, o isoproterenol é usado em uma dose de 25-50 ng / kg / min. Em grandes doses, a droga tem um poderoso efeito cronotrópico positivo e, graças a este efeito, aumenta ainda mais a produtividade do coração.

A dopexamina, uma catecolamina sintética, é estruturalmente semelhante à dopamina e à dobutamina. Sua semelhança estrutural com as drogas mencionadas é refletida em suas propriedades farmacológicas - é como uma combinação de efeitos de dopamina e dobutamina. Comparado com dopamina e dobutamina, a dopexamina possui propriedades inotrópicas menos pronunciadas. As doses ideais de dopexamina, nas quais seus efeitos clínicos são expressamente expressos, variam de 1 a 4 μg / kg / min.

Os adrenomiméticos, cujo espectro de ação tem um efeito estimulante beta, podem encurtar a condução atrioventricular (AB) e assim contribuir para o desenvolvimento de taquiarritmias. Os adrenomiméticos com efeito predominante nos receptores alfa-adrenérgicos são capazes de aumentar o tom vascular e podem ser utilizados como vasopressores.

Farmacocinética

A biodisponibilidade dos adrenomiméticos depende em grande parte da via de administração. Após a ingestão, os medicamentos não são eficazes, porque não são eficazes. Eles são rapidamente expostos à conjugação e oxidação na mucosa gastrointestinal. Com a administração de drogas n / k e / m são absorvidas de forma mais completa, mas a taxa de absorção é determinada pela presença ou ausência de efeito vasoconstritor, o que atrasa esse processo. Entrando na corrente sangüínea sistêmica, os adrenomiméticos fracamente (10-25%) se ligam às glicoproteínas a1-ácido do plasma sanguíneo. Em doses terapêuticas, os adrenomiméticos praticamente não penetram no BBB e não têm efeitos centrais.

Na corrente sangüínea sistêmica, a maioria dos adrenomiméticos são metabolizados por enzimas específicas de MAO e catecolortometiltransferase (COMT), que estão em várias quantidades no fígado, rins, pulmões e plasma sanguíneo. Uma exceção é isoproterenol, que não é um substrato para MAO. Algumas drogas são conjugadas com ácidos sulfúrico e glucurônico (dopamina, dopexamina, dobutamina). A alta atividade de COMT e MAO em relação aos adrenomiméticos determina a curta duração da ação de drogas deste grupo em qualquer via de administração. Os metabólitos dos adrenomiméticos não possuem atividade farmacológica, exceto os metabolitos da epinefrina. Seus metabólitos têm atividade beta-adrenolítica, o que, talvez, explica o rápido desenvolvimento da taquifilaxia na epinefrina. O segundo mecanismo de taquifilaxia, estabelecido relativamente recentemente, é o bloqueio da ação de drogas com proteína beta-arestin. Este processo é desencadeado pela ligação de adrenomiméticos aos receptores correspondentes. Os adrenomiméticos só aparecem em pequenas quantidades na urina de forma inalterada.

Tolerância e efeitos colaterais

O espectro de efeitos colaterais dos adrenomiméticos é devido à sua estimulação excessiva dos receptores adrenérgicos correspondentes.

Os adrenomiméticos não devem ser prescritos com hipertensão arterial grave (por exemplo, com feocromocitoma), aterosclerose grave, taquiarritmia, tireotoxicose. Os adrenomiméticos com ação predominantemente vasoconstrital não devem ser usados quando:

• Deficiência de LV contra um fundo de alta resistência vascular sistêmica;
• Insuficiência da próstata no fundo do aumento da resistência pulmonar;
• hiperperfusão nos rins.

Ao tratar com inibidores de MAO, a dose de adrenomiméticos deve ser reduzida em várias vezes ou não é utilizada. Não é recomendado combinar estas drogas com alguns anestésicos comuns (halotano, ciclopropano). Você não pode usar adrenomiméticos como terapia inicial para choque hipovolêmico. Se usar, então apenas em pequenas doses, no contexto da terapia volemic intensiva. Uma das contra-indicações é a presença de qualquer obstáculo ao preenchimento dos ventrículos ou ao esvaziamento: tampões cardíacos, pericardite constrictiva, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, estenose do estuário aórtico.

Interação

Os anestésicos de inalação halogenados aumentam a sensibilidade do miocárdio às catecolaminas, o que pode levar a arritmias cardíacas com risco de vida.

Os antidepressivos tricíclicos aumentam o efeito hipertensivo da dobutamina, da epinefrina e da norepinefrina, reduzem o efeito hipertensivo da dopamina e da efedrina; O efeito da fenilefrina pode tanto intensificar-se e atenuar-se.

Os inibidores de MAO multiplicam a ação de dopamina, epinefrina, norepinefrina e efedrina, pelo que seu uso simultâneo deve ser evitado.

O uso de adrenomiméticos em obstetrícia no contexto do uso de oxicina pode causar hipertensão grave.

Brethil e guanethidine potenciam a ação de dobutamina, epinefrina, norepinefrina e podem provocar o desenvolvimento de arritmias cardíacas ou hipertensão arterial.

É perigoso combinar adrenomiméticos (em particular, epinefrina) com SG devido ao aumento do risco de intoxicação.

Não é apropriado usar adrenomiméticos com agentes hipoglicêmicos, uma vez que o efeito do último está enfraquecido.