Vasodilatadores: nitroglicerina e nitroprussiato de sódio

Nitrovazodilatatório - um grupo de drogas que têm um efeito vasodilatador e diferem entre si na estrutura química e no principal sítio de ação. Eles estão unidos pelo mecanismo de ação: com o uso de todos os nitrovazodilatadores no corpo, o óxido nítrico é formado, o que determina a atividade farmacológica desses medicamentos. Na prática de anestesia, tradicionalmente são utilizados dois fármacos deste grupo: nitroglicerina e nitroprussiato de sódio. Outros nitrovazodilatadores (dinitrato de isosorbida, mononitrato de isossorbida, molsidomina) encontram aplicação na prática terapêutica.

A nitroglicerina é um falso éster de glicerol e ácido nítrico. Em termos estritos, o termo "nitroglicerina" não é inteiramente correto, uma vez que a substância não é um composto nitro verdadeiro (com a estrutura básica de C-N02), mas o nitrato, isto é, trinitrato de glicerilo. Essas preparações, sintetizadas já em 1846 por Sobrero, tornaram-se generalizadas na prática clínica para o alívio dos ataques de angina e recentemente foram usadas para corrigir a hipertensão.

O nitroprussiato de sódio é usado como um meio para o monitoramento de curto prazo de reações hipertensivas graves desde meados da década de 1950, embora o nitroprussiato de sódio tenha sido sintetizado até 1850.

Nitroglicerina e nitroprussiato de sódio: um lugar em terapia

A nitroglicerina é largamente utilizada na prática anestésica durante as operações de revascularização miocárdica e no período pós-operatório para a correcção da hipertensão, hipotensão controlada, o tratamento do síndrome de pacientes DM CHD pequenas, correcção de isquemia do miocárdio durante a revascularização do miocárdio.

Para corrigir a pressão arterial elevada durante a anestesia, a nitroglicerina é utilizada como solução a 1% sob a língua (1-4 gotas, 0.15-0.6 mg) ou infusões intravenosas em doses de 1-2 mg / h (17-33 μg / min) ou 1-3 μg / kg / min. A duração da ação com admissão sublingual é de cerca de 9 minutos, com IV / 11-13 minutos. O uso de nitroglicerina em uma dose de 1 a 4 gotas abaixo da língua ou no nariz é inicialmente acompanhado por um aumento de curto prazo da pressão arterial em 17 ± 5 mm Hg. Art. Em seguida, há uma diminuição da PAS, que no 3º minuto é de 17%; DBP diminui em 8% e significa BP - em 16% do valor da linha de base. Ao mesmo tempo, há uma diminuição de 29% no VO e MOS, trabalho do ventrículo esquerdo (LVH) em 36%, CVP em 37% e pressão arterial pulmonar (DPA). No 9º minuto, os parâmetros hemodinâmicos são restaurados para seus valores originais. Um efeito hipotensivo mais pronunciado tem uma injeção intravenosa IV ou uma infusão a uma dose de 2 mg / h (33 μg / min). A redução da PAS é de cerca de 26%, BP média - 22% do valor inicial. Simultaneamente com uma diminuição da pressão arterial, há uma redução significativa na CVP (em aproximadamente 37%), a resistência vascular pulmonar é reduzida em 36% e LVH em 44%. No décimo primeiro e décimo terceiro minuto após o final da infusão, os parâmetros da hemodinâmica não diferem dos iniciais e, ao contrário do nitroprussiato de sódio, não há tendência a aumento pronunciado da pressão arterial. A "flebotomia" interna com a infusão de nitroglicerina a uma dose de 17 μg / min é de 437 ± 128 ml. Isso pode explicar o efeito positivo da nitroglicerina em alguns pacientes no tratamento da insuficiência aguda do ventrículo esquerdo com edema pulmonar.

A infusão de pequenas doses de nitroglicerina (2-5 μg / min) com infusão simultânea de dopamina (200 μg / min) ea substituição da CCB é um método bastante eficaz para o tratamento da síndrome da asma bovina pequena em pacientes com DHI. A dinâmica da função miocárdica é amplamente determinada pelo seu estado inicial, intensidade da discinesia, isto é, estado de contratilidade. Em pacientes com miocárdio persistente ou discinesia inexplicada, a administração de nitroglicerina não leva a uma mudança significativa em sua função. Ao mesmo tempo, em pacientes com discinesia de intensidade moderada, bem como com comprometimento pronunciado da função contrátil do miocárdio, o uso de nitroglicerina pode levar a uma deterioração ainda maior na contratilidade e nos parâmetros hemodinâmicos. Portanto, se houver suspeita de violação da contratilidade do miocardio, com choque cardiogênico por infarto do miocárdio, a nitroglicerina deve ser usada com precaução ou abandonar completamente seu uso. O uso preventivo de nitroglicerina durante a cirurgia não proporciona ação anti-isquêmica protetora.

O uso de nitroglicerina em pacientes com hipovolemia (em operações em grandes vasos principais) leva a uma diminuição significativa no CB. Para manter a vollemia, é necessária a infusão de grandes volumes de líquido, pelo que, no pós-operatório no contexto da restauração do tom venoso, é possível o desenvolvimento de hipervolemia grave e complicações associadas.

Em algumas situações (com pinçamento da aorta torácica, ao acordar e extubação) aplicação de nitroglicerina para reduzir a pressão arterial é muitas vezes ineficaz e anestesista tem de recorrer a outros fármacos hipotensores (nitroprussiato de sódio, nimodipina et al.).

O nitroprussiato de sódio é uma droga anti-hipertensiva poderosa e eficaz que é amplamente utilizada para corrigir a hipertensão durante anestesia e cirurgia, despertar e extubação de pacientes, e também no pós-operatório. O nitroprussiato de sódio também pode ser usado no tratamento de insuficiência cardíaca aguda, especialmente com sinais de início de edema pulmonar, hipertensão complicada pela insuficiência cardíaca aguda. O início extremamente rápido (dentro de 1 a 1,5 minutos) e a curta duração da ação garantem uma boa controlabilidade dos medicamentos. A infusão de nitroprusiato de sódio a uma dose de 1-6 μg / kg / min causa uma diminuição rápida (dentro de 1 a 3 minutos) da pressão arterial em 22-24%, OPS - em 20-25% dos valores basais (em comparação com 12-13% de redução , observado ao usar NG). DLA também diminui (em 30%), consumo de oxigênio no miocárdio (27%) e MOS e UO (até o valor inicial). PM normalizar rapidamente PP pressão arterial, e OPS MOS sem alterações substanciais nos indicadores da contractilidade do miocárdio, dp / dt (taxa máxima de aumento da pressão na aorta) e Q (a relação entre a duração de períodos de injecção (LVET) e predizgnaniya - PEP). Após o efeito máximo é necessário, a introdução de nitroprussiato de sódio interrompe ou reduz a dosagem, regulando a taxa de infusão para manter a pressão sanguínea no nível desejado.

Em comparação com a nitroglicerina, o nitroprussiato de sódio é um fármaco mais eficaz e preferido para corrigir a pressão arterial durante a crostas da aorta torácica durante a cirurgia para aneurismas da aorta descendente. O nitroprussiato de sódio é considerado uma droga de escolha para a estabilização da pressão arterial em pacientes com um aneurisma dividido da aorta torácica. Nestes casos, a dose de nitroprussiato de sódio é seleccionada de modo a estabilizar a SBP a um nível de 100-120 mm Hg. Art. Com o objetivo de prevenir uma maior dissecção da aorta durante a preparação do paciente para cirurgia. Uma vez que o LS causa um aumento na taxa de ejeção do LV (encurtamento do LVET) e, muitas vezes, o desenvolvimento de taquicardia, é freqüentemente usado em associação com beta-bloqueadores (propranolol IV, a partir de 0,5 mg e depois 1 mg a cada 5 minutos, até a pressão de pulso diminui para 60 mm Hg, esmolol, labetalol), bem como com antagonistas de cálcio (nifedipina, nimodipina).

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

Ao contrário dos antagonistas do cálcio e beta-adrenoblockers, onde a superfície da membrana celular é o local da aplicação, os nitratos orgânicos atuam intracelularmente. O mecanismo de ação de todos os nitrovazodilatadores é aumentar o conteúdo nas células musculares lisas do óxido nítrico. O óxido nítrico tem um poderoso efeito vasodilatador (fator relaxante endotelial). A curta duração de sua ação (T1 / 2 é inferior a 5 segundos) causa a curta duração da ação de nitrovazodilatadores. Na célula, o óxido nítrico activa a guanilato ciclase, uma enzima que fornece síntese de cGMP. Esta enzima controla a fosforilação de uma série de proteínas envolvidas na regulação da fração de cálcio intracelular livre e contração de músculos lisos.

A nitroglicerina, em contraste com o nitroprussiato de sódio, que é um vasodilatador misto, tem um efeito venodilatante predominante. Esta diferença deve-se ao fato de que a clivagem da nitroglicerina com a formação do componente ativo, o óxido nítrico, é realizada enzimaticamente. A clivagem do nitroprussiato de sódio, com a formação de óxido de azoto ocorre espontânea Em algumas partes do leito vascular, principalmente nas artérias distais e arteríolas, é uma relativamente pequena quantidade de enzima requerida para a clivagem de nitroglicerina, de modo que a acção da nitroglicerina no leito arterial significativamente menos pronunciado em comparação com o nitroprussiato de sódio e mostrado em uso de grandes doses. Quando a concentração de nitroglicerina no plasma é de cerca de 1-2 ng / ml, que provoca venodilatatsiyu, e a uma concentração de 3 ng / ml - expansão de ambos os venosa e arterial cama.

Os principais efeitos terapêuticos da nitroglicerina são devidos ao relaxamento dos músculos lisos de vasos sanguíneos predominantemente. Também tem um efeito relaxante nos músculos lisos dos brônquios, útero, bexiga, intestinos e dutos biliares.

A nitroglicerina possui uma ação antianginal (anti-isquêmica) pronunciada, e em grandes doses é anti-hipertensiva.

Sabe-se que, em pacientes com doença arterial coronariana, qualquer aumento no consumo de oxigênio pelo miocárdio (atividade física, reação emocional) leva inevitavelmente a hipoxia miocárdica e, portanto, ao desenvolvimento de um ataque de angina de peito. O distúrbio do suprimento de sangue ao miocárdio, por sua vez, leva a uma diminuição da sua contratilidade. Neste caso, como regra, há um aumento na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (CPLD) devido ao aumento do volume residual de sangue na cavidade do VE no final da sístole. Este volume é significativamente aumentado no final da diástole devido ao ingresso de sangue recebido. Com um aumento no CLD, a pressão sobre a parede do VE aumenta, o que ainda perturba a nutrição do músculo cardíaco espremendo as arteriolas. E a resistência nas artérias coronárias aumenta progressivamente do epicárdio para o endocárdio. O fornecimento insuficiente de sangue de camadas subendocárdicas do miocardio leva ao desenvolvimento de acidose metabólica e contratilidade reduzida. Através dos barorreceptores, o corpo tenta corrigir a situação aumentando o tom do sistema nervoso simpático, o que leva ao desenvolvimento de taquicardia e aumento da contratilidade, embora apenas nas camadas externas do miocárdio, cujo suprimento de sangue permanece ainda mais ou menos adequado. Isso causa uma redução desigual nas camadas endocardiais e epicárdicas do miocárdio, o que ainda viola sua contratilidade. Assim, desenvolve-se um círculo vicioso peculiar.

A nitroglicerina causa a deposição de sangue em grandes vasos capacitivos, o que reduz o retorno venoso e a pré-carga no coração. Neste caso, há uma diminuição mais acentuada no CTDL em comparação com a pressão diastólica na aorta. A diminuição do CTDL leva a uma diminuição da compressão dos vasos coronários pela zona subendocárdica do miocardio, que é acompanhada por uma diminuição do consumo de oxigênio no miocárdio e uma melhora no fluxo sanguíneo da zona subendocárdica do miocardio. É esse mecanismo que explica seu efeito antianginal no desenvolvimento de um ataque de angina de peito.

A nitroglicerina pode aumentar o fornecimento de oxigênio para as zonas de isquemia miocárdica, expandindo as artérias coronárias, colaterais e eliminando o espasmo das artérias coronárias. Estudos sobre artérias coronárias isoladas mostram que, em contraste com a adenosina (um vasodilatador arterial potente) nitroglicerina em doses elevadas (8-32 mg / kg) faz com que o relaxamento dos músculos lisos das artérias coronárias principais (mas arteríolas não coronárias), suprimindo a autoregulação coronária, como evidenciado pela um aumento no fluxo sanguíneo coronário e saturação de oxigênio da hemoglobina no sangue do seio coronariano. Após a cessação da infusão de nitroglicerina e uma diminuição da concentração de nitratos no sangue, o fluxo sanguíneo coronário diminui abaixo do nível basal e a saturação de hemoglobina do seio coronariano é normalizada. No entanto, a diminuição do volume intravascular em pacientes com KDDLZH normal ou ligeiramente elevada, a redução excessiva da pressão sanguínea e CO podem reduzir a pressão de perfusão coronária e agravar a isquemia miocárdica, o fluxo sanguíneo do miocárdio como mais dependente da pressão de perfusão.

A nitroglicerina dilata os vasos pulmonares e provoca um aumento na derivação de sangue nos pulmões com uma diminuição de Pa02 em 30% do valor inicial.

A nitroglicerina dilata os vasos cerebrais e interrompe a autoregulação do fluxo sanguíneo cerebral. Aumento do volume intracraniano pode causar um aumento da pressão intracraniana.

Todos os nitrovasodilatadores inibem ADP e agregação plaquetária induzida por adrenalina e uma diminuição do fator plaquetário 4.

O nitroprussiato de sódio tem efeito direto sobre a musculatura lisa dos vasos, causando a expansão das artérias e veias. Ao contrário da nitroglicerina, o nitroprussiato de sódio não possui efeito antianginal. Reduz o suprimento de oxigênio no miocárdio, pode causar uma diminuição no fluxo sanguíneo do miocárdio nas zonas de isquemia miocárdica em pacientes com IHD e aumento do segmento ST em pacientes com infarto do miocárdio.

O nitroprussiato de sódio provoca a expansão dos vasos cerebrais, interrompe a autoregulação do fluxo sanguíneo cerebral e aumenta a pressão intracraniana e a pressão do líquido cefalorraquidiano, violando ainda mais a perfusão da medula espinhal. Tal como a nitroglicerina, provoca a expansão dos vasos pulmonares e a circulação intrapulmonar pronunciada de sangue com uma diminuição em Pa02 em 30-40% do valor inicial. Portanto, quando o nitroprussiato de sódio é usado, especialmente em pacientes com insuficiência cardíaca, para evitar uma diminuição significativa na PaO2, a porcentagem de oxigênio na mistura inalada deve ser aumentada e a pressão expiratória final positiva (PEEP) aplicada dentro de 5-8 mm da coluna de água.

Em alguns casos, a ingestão de nitratos pode ser associada ao desenvolvimento da tolerância, isto é, enfraquecendo, e às vezes o desaparecimento de seus efeitos clínicos. O mecanismo de desenvolvimento da tolerância não é claro. Em grande medida, esse fenômeno tem significado clínico com a terapia regular com nitrato. Em média, o vício em nitratos é tanto mais pronunciado, quanto mais longa e continuamente a concentração de drogas no sangue é mantida. Em alguns pacientes, o vício em nitratos pode se desenvolver muito rapidamente - por vários dias ou até horas. Por exemplo, muitas vezes com injeção intravenosa de nitratos em unidades de terapia intensiva, os primeiros sinais de enfraquecimento do efeito aparecem até 10 a 12 horas após o início da injeção.

A adaptação aos nitratos é um fenômeno mais ou menos reversível. Se o vício se desenvolveu para nitrato, então, após a retirada do medicamento, a sensibilidade a ele geralmente se recupera dentro de alguns dias.

Mostra-se que, se durante um dia o período livre da ação do nitrato for 6-8 horas, o risco de desenvolver dependência é relativamente pequeno. Este princípio baseia-se no princípio de evitar o desenvolvimento de dependência de nitratos - um método de uso intermitente.

Farmacocinética

Quando a ingestão de nitroglicerina é rapidamente absorvida pelo trato digestivo, a maior parte é cortada já na primeira passagem pelo fígado e apenas uma quantidade muito pequena entra na corrente sanguínea inalterada. A nitroglicerina não se liga às proteínas plasmáticas. Como outros ésteres de ácido nítrico orgânico, a nitroglicerina sofre nitrogênio sob a ação da glutationa nitrato redutase, principalmente no fígado e eritrócitos. Os dinitritos e mononitrito resultantes na forma de glucurônidos são parcialmente excretados pelo organismo pelos rins ou são mais desnitrogenados para formar glicerol. Os dinitritos têm uma ação vasodilatadora muito mais fraca que a nitroglicerina. T1 / 2 NG é apenas alguns minutos (2 minutos após a introdução IV e 4,4 minutos com administração oral).

O nitroprussiato de sódio é um composto instável que, para obter um efeito clínico, deve ser administrado pelo método de infusão intravenosa constante. A molécula de nitroprussiato de sódio decompõe-se espontaneamente em 5 íons de cianeto (CN-) e no grupo nitroso ativo (N = O). Os íons de cianeto entram em três tipos de reações: eles se ligam à metamoglobina com a formação de cianomehemboquimbo; sob a influência da rodonase no fígado e rins, eles se ligam ao tiossulfato com a formação de tiocianato; entrando em um composto com citocromo oxidase, evita a oxidação do tecido. O tiocianato é lentamente excretado pelos rins. Em pacientes com função renal normal, seu T1 / 2 é de 3 dias, em pacientes com insuficiência renal - significativamente mais.

Contra-indicações

As drogas deste grupo não devem ser usadas em pacientes com anemia e hipovolemia grave por causa da possibilidade de desenvolver hipotensão e agravar a isquemia miocárdica.

A introdução do NIP está contra-indicada em pacientes com pressão intracraniana elevada, atrofia óptica. Ele deve ser usado com precaução em pacientes idosos, bem como aqueles que sofrem de hipotireoidismo, comprometimento da função renal. Não é recomendável administrar drogas a crianças e mulheres grávidas.

Tolerância e efeitos colaterais

Com o uso prolongado de um efeito colateral comum, a nitroglicerina é a ocorrência de dores de cabeça (devido à expansão dos vasos cerebrais e ao alongamento de tecidos sensíveis que cercam as artérias meníngeas). Na anestesia, isso não é significativo, uma vez que os medicamentos são usados em pacientes durante a anestesia.

Os efeitos secundários que ocorrem com a administração a curto prazo de nitroglicerina e NNT são principalmente decorrentes de vasodilatação excessiva, levando a hipotensão. Em caso de sobredosagem ou hipersensibilidade a estas drogas, bem como hipovolemia, após tomar nitratos, o paciente deve tomar uma posição horizontal com a perna levantada da cama para garantir um retorno venoso do sangue ao coração.

A hipotensão causada pelo nitroprussiato de sódio às vezes é acompanhada de taquicardia compensatória (um aumento da freqüência cardíaca é de cerca de 20%) e um aumento na atividade da renina

Plasma. Estes efeitos são observados mais frequentemente em condições de hipovolemia concomitante. O nitroprussiato de sódio causa o desenvolvimento da síndrome de roubar o fluxo sanguíneo coronário.

Como nitroglicerina e nitroprussiato de sódio em operações sobre a aorta toracoabdominal pode causar o desenvolvimento síndrome do roubo, lesão da medula espinal, medula espinal redução da pressão de perfusão abaixo do aperto da aorta e da sua promoção de isquemia, o aumento da frequência de distúrbios neurológicos. Portanto, esses medicamentos não são usados para corrigir a PA em tais operações. A preferência é dada aos anestésicos de inalação (isoflurano, fluorotano) em combinação com antagonistas de cálcio (nifedipina, nimodipina).

Um aumento no nível de renina e catecolaminas no plasma com nitroprussiato de sódio é a causa de um aumento acentuado da pressão arterial após a cessação da infusão. O uso combinado de beta-bloqueadores de curta ação, como o esmolol, permite corrigir o desenvolvimento de taquicardia com seu uso, reduzir sua dose e reduzir o risco de hipertensão após a interrupção da infusão de nitroprussiato de sódio.

Significativamente menos freqüentemente, os efeitos indesejados são devidos ao acúmulo de produtos de metabolismo de nitroprussiato de sódio no sangue: cianetos e tiocianatos. Para isso pode levar à infusão a longo prazo de drogas (mais de 24 horas), seu uso em grandes doses ou em pacientes com insuficiência renal. O estado de envenenamento é manifestado pelo desenvolvimento de acidose metabólica, arritmias e aumento do oxigênio no sangue venoso (como resultado da incapacidade dos tecidos de absorver oxigênio). O primeiro sinal de intoxicação é a taquifilaxia (a necessidade de aumentar constantemente a dose de drogas para atingir o efeito anti-hipertensivo necessário).

O tratamento da intoxicação por cianeto consiste na condução de ventilação com oxigênio puro, na administração de tiossulfato de sódio (150 mg / kg por 15 min), o que oxida a hemoglobina para a metahemoglobina. Tiossulfato de sódio e metahemoglobina, cianeto ativamente vinculante, reduz sua quantidade no sangue, disponível para interação com citocromo oxidase. Em casos de envenenamento por cianeto, também é utilizada oxicloamina, que reage com cianeto livre para formar cianocobalamina (vitamina B12). A Oksikobalamina (0,1 g em 100 ml de uma solução de glucose a 5%) é administrada iv, então é adicionada lentamente uma solução de tiossulfato de sódio (12,5 g em 50 ml de uma solução a 5% de glucose).

Para o tratamento da metahemoglobinemia, que se desenvolve com a administração de grandes doses de nitrovazodilatadores, é utilizada 1% de solução de azul de metileno (1-2 mg / kg por 5 min), restaurando a metamoglobina na hemoglobina.

Interação

Nível mais profundo de anestesia, antes de utilização neurolépticos, outros anti-hipertensivos, antiad renergicheskih-PM, Ca2 + bloqueadores, benzodiazepinas pode potenciar significativamente o hipotensor e efeitos vasodilatadores de nitroglicerina e nitroprussiato de sódio.

O nitroprussiato de sódio não interage diretamente com relaxantes musculares, mas uma diminuição no fluxo sanguíneo muscular na hipotensão arterial causada por ela retarda indiretamente o desenvolvimento do SSC e aumenta sua duração. O inibidor de fosfodiesterase eufilina promove um aumento da concentração de cGMP, potencializando assim o efeito hipotensivo do nitroprussiato de sódio.

Advertências

O uso de nitroglicerina causa uma diminuição em RaO2, em média, em 17% do valor inicial. Portanto, em pacientes com oxigenação prejudicada dos pulmões, insuficiência cardíaca, para evitar uma diminuição significativa em Pa02, é necessário aumentar a porcentagem de oxigênio na mistura inalada e aplicar PEEP dentro de 5-8 mm da coluna de água. Deve ter cuidado com a nitroglicerina para pacientes com suspeita de violação da contratilidade miocárdica, pacientes com baixa pressão arterial, infarto do miocárdio, choque cardiogênico, hipovolemia, etc.

A infusão de drogas deve ser realizada sob o controle direto (invasivo) da pressão arterial devido à possibilidade de uma queda acentuada da pressão arterial. No caso de uma queda acentuada da pressão arterial em um anestesiologista à mão deve ser vazopressory.

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