Vasodilatadores: nitroglicerina e nitroprussiato de sódio

Os nitrovasodilatadores são um grupo de fármacos com efeito vasodilatador que diferem entre si na estrutura química e no local primário de ação. Eles se unem pelo mecanismo de ação: ao usar todos os nitrovasodilatadores, o óxido nítrico é formado no organismo, o que determina a atividade farmacológica desses fármacos. Em anestesiologia, dois fármacos desse grupo são tradicionalmente utilizados: a nitroglicerina e o nitroprussiato de sódio. Outros nitrovasodilatadores (dinitrato de isossorbida, mononitrato de isossorbida, molsidomina) são utilizados na prática terapêutica.

A nitroglicerina é um falso éster de glicerol e ácido nítrico. A rigor, o termo "nitroglicerina" não é totalmente correto, visto que a substância não é um verdadeiro composto nitro (com a estrutura básica C-NO2), mas um nitrato, ou seja, trinitrato de glicerila. Este fármaco, sintetizado em 1846 por Sobrero, tornou-se amplamente utilizado na prática clínica para o alívio de crises de angina e só relativamente recentemente passou a ser utilizado para corrigir a hipertensão.

O nitroprussiato de sódio tem sido usado como um agente de controle de curto prazo para reações hipertensivas graves desde meados da década de 1950, embora o nitroprussiato de sódio tenha sido sintetizado já em 1850.

Nitroglicerina e nitroprussiato de sódio: lugar na terapia

A nitroglicerina é amplamente utilizada na prática anestesiologia durante operações de revascularização do miocárdio e no período pós-operatório para corrigir hipertensão, hipotensão controlada, no tratamento da síndrome de baixo débito cardíaco em pacientes com doença cardíaca coronária e para corrigir isquemia miocárdica durante revascularização do miocárdio.

Para corrigir a pressão arterial elevada durante a anestesia, a nitroglicerina é usada como solução a 1% sob a língua (1-4 gotas, 0,15-0,6 mg) ou infusão intravenosa em doses de 1-2 mg/h (17-33 mcg/min) ou 1-3 mcg/kg/min. A duração da ação com administração sublingual é de cerca de 9 minutos, com administração intravenosa - 11-13 minutos. O uso de nitroglicerina na dose de 1-4 gotas sob a língua ou no nariz é inicialmente acompanhado por um aumento de curto prazo na pressão arterial de 17 ± 5 mm Hg. Em seguida, observa-se uma diminuição na PAS, que no 3º minuto é de 17%; a PAD diminui em 8% e a PA média - em 16% do valor inicial. Neste caso, há uma diminuição do VS e do MEF em 29%, do trabalho ventricular esquerdo (PVE) em 36%, da PVC em 37% e uma diminuição da pressão arterial pulmonar (PAP). No 9º minuto, os parâmetros hemodinâmicos são restaurados aos valores basais. Um efeito hipotensor mais pronunciado é proporcionado por uma única administração intravenosa ou infusão na dose de 2 mg/h (33 mcg/min). A diminuição da PAS é de cerca de 26%, da PA média - 22% do valor inicial. Simultaneamente à diminuição da PA, há uma diminuição significativa da PVC (aproximadamente 37%), a resistência vascular pulmonar diminui em 36%, a PVE em 44%. No 11º ao 13º minuto após o término da infusão, os parâmetros hemodinâmicos não diferem dos iniciais e, ao contrário do nitroprussiato de sódio, não há tendência para um aumento acentuado da PA. A "flebotomia" interna com infusão de nitroglicerina na dose de 17 mcg/min resulta em 437 ± 128 ml. Isso pode explicar o efeito positivo da nitroglicerina em alguns pacientes no tratamento de insuficiência ventricular esquerda aguda com edema pulmonar.

A infusão de pequenas doses de nitroglicerina (2-5 mcg/min) com infusão simultânea de dopamina (200 mcg/min) e reposição do volume sanguíneo circulante é um método bastante eficaz para o tratamento da síndrome de baixo débito cardíaco em pacientes com doença arterial coronariana. A dinâmica da função miocárdica é amplamente determinada por seu estado inicial, a intensidade da discinesia, ou seja, o estado de contratilidade. Em pacientes com miocárdio íntegro ou discinesia leve, a administração de nitroglicerina não leva a uma alteração significativa em sua função. Ao mesmo tempo, em pacientes com discinesia moderada, bem como com comprometimento grave da contratilidade miocárdica, o uso de nitroglicerina pode levar a uma deterioração ainda maior da contratilidade e dos parâmetros hemodinâmicos. Portanto, se houver suspeita de contratilidade miocárdica, em choque cardiogênico devido a infarto, a nitroglicerina deve ser usada com cautela ou completamente abandonada. O uso profilático de nitroglicerina durante a cirurgia não proporciona um efeito anti-isquêmico protetor.

O uso de nitroglicerina em pacientes com hipovolemia (durante cirurgias em grandes vasos) leva a uma redução significativa do VS. Para manter a volemia, é necessária a infusão de grandes volumes de fluidos, o que resulta na possibilidade de hipervolemia grave e complicações associadas no pós-operatório, em um contexto de restauração do tônus venoso.

Em diversas situações (quando a aorta torácica é pinçada, durante o despertar e a extubação), o uso de nitroglicerina para reduzir a pressão arterial muitas vezes é ineficaz e o anestesiologista tem que recorrer a outros medicamentos anti-hipertensivos (nitroprussiato de sódio, nimodipina, etc.).

O nitroprussiato de sódio é um fármaco hipotensor potente e eficaz, amplamente utilizado para corrigir a hipertensão durante anestesia e cirurgia, durante o despertar e a extubação de pacientes e no período pós-operatório. O nitroprussiato de sódio também pode ser usado para tratar insuficiência cardíaca aguda, especialmente com sinais de edema pulmonar incipiente, hipertensão complicada por insuficiência cardíaca aguda. O início de ação extremamente rápido (dentro de 1-1,5 min) e a curta duração de ação proporcionam boa controlabilidade do fármaco. A infusão de nitroprussiato de sódio na dose de 1-6 mcg/kg/min causa uma rápida (dentro de 1-3 min) diminuição da pressão arterial em 22-24%, TPR - em 20-25% dos valores iniciais (em comparação com uma diminuição de 12-13% observada com o uso de NG). Além disso, a PAP (em 30%), o consumo de oxigênio do miocárdio (em 27%), bem como o MEF e o VS (para o valor inicial) são reduzidos. O medicamento normaliza rapidamente a PA, o VS, a FEME e o VR, sem alterações significativas nos índices de contratilidade miocárdica, dp/dt (taxa máxima de aumento da pressão na aorta) e Q (razão entre a duração dos períodos de ejeção (LVET) e dos períodos de pré-ejeção - PEP). Após o início do efeito máximo necessário, a administração de nitroprussiato de sódio é interrompida ou a dose é reduzida, ajustando-se a taxa de infusão para manter a PA no nível desejado.

Comparado à nitroglicerina, o nitroprussiato de sódio é mais eficaz e é o medicamento de escolha para correção da PA durante o pinçamento da aorta torácica em cirurgias de aneurisma da aorta descendente. O nitroprussiato de sódio é considerado o medicamento de escolha para estabilização da PA em pacientes com aneurisma dissecante da aorta torácica. Nesses casos, a dose de nitroprussiato de sódio é ajustada para estabilizar a PAS em 100-120 mmHg, a fim de prevenir dissecção aórtica adicional durante o preparo do paciente para a cirurgia. Como o medicamento causa um aumento na taxa de ejeção do VE (encurtamento do TEVE) e, frequentemente, o desenvolvimento de taquicardia, ele é frequentemente usado em combinação com betabloqueadores (propranolol por via intravenosa, começando com 0,5 mg e depois 1 mg a cada 5 minutos até que a pressão de pulso diminua para 60 mm Hg; esmolol, labetalol), bem como com antagonistas do cálcio (nifedipina, nimodipina).

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

Ao contrário dos antagonistas do cálcio e betabloqueadores, cujo local de aplicação é a superfície da membrana celular, os nitratos orgânicos atuam intracelularmente. O mecanismo de ação de todos os nitrovasodilatadores é aumentar o conteúdo de óxido nítrico nas células musculares lisas vasculares. O óxido nítrico tem um poderoso efeito vasodilatador (fator de relaxamento endotelial). A curta duração de sua ação (T1/2 inferior a 5 segundos) determina a ação de curto prazo dos nitrovasodilatadores. Na célula, o óxido nítrico ativa a guanilato ciclase, uma enzima que assegura a síntese de cGMP. Essa enzima controla a fosforilação de diversas proteínas envolvidas na regulação da fração de cálcio intracelular livre e na contração da musculatura lisa.

A nitroglicerina, diferentemente do nitroprussiato de sódio, que é um vasodilatador misto, tem um efeito predominantemente venodilatador. Essa diferença se deve ao fato de a nitroglicerina ser decomposta para formar o componente ativo, o óxido nítrico, por meios enzimáticos. A decomposição do nitroprussiato de sódio para formar óxido nítrico ocorre espontaneamente. Em algumas partes do leito vascular, especialmente nas artérias e arteríolas distais, há uma quantidade relativamente pequena da enzima necessária para decompor a nitroglicerina, de modo que o efeito da nitroglicerina no leito arteriolar é significativamente menos pronunciado do que o do nitroprussiato de sódio e ocorre quando se usam altas doses. Em uma concentração plasmática de nitroglicerina de cerca de 1-2 ng/ml, ela causa venodilatação e, em uma concentração acima de 3 ng/ml, causa expansão dos leitos venoso e arterial.

Os principais efeitos terapêuticos da nitroglicerina se devem ao relaxamento da musculatura lisa, principalmente dos vasos sanguíneos. Ela também tem um efeito relaxante na musculatura lisa dos brônquios, útero, bexiga, intestinos e ductos biliares.

A nitroglicerina tem um efeito antianginal (anti-isquêmico) pronunciado e, em grandes doses, um efeito anti-hipertensivo.

Sabe-se que, em pacientes com doença arterial coronariana, qualquer aumento no consumo de oxigênio pelo miocárdio (esforço físico, reação emocional) leva inevitavelmente à hipóxia miocárdica e, portanto, ao desenvolvimento de uma crise de angina de peito. O suprimento sanguíneo prejudicado para o miocárdio, por sua vez, leva a uma diminuição de sua contratilidade. Nesse caso, como regra, observa-se um aumento na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (PDFVE) devido a um aumento no volume sanguíneo residual na cavidade do VE no final da sístole. Esse volume aumenta significativamente no final da diástole devido ao influxo de sangue. Com o aumento da PDFVE, a pressão na parede do VE aumenta, o que prejudica ainda mais a nutrição do músculo cardíaco devido à compressão das arteríolas. Além disso, a resistência nas artérias coronárias aumenta progressivamente do epicárdio para o endocárdio. O suprimento sanguíneo insuficiente para as camadas subendocárdicas do miocárdio leva ao desenvolvimento de acidose metabólica e à diminuição da contratilidade. Por meio dos barorreceptores, o corpo tenta corrigir a situação aumentando o tônus do sistema nervoso simpático, o que leva ao desenvolvimento de taquicardia e aumento da contratilidade, embora apenas nas camadas externas do miocárdio, cujo suprimento sanguíneo permanece mais ou menos adequado. Isso causa contração irregular das camadas endocárdica e epicárdica do miocárdio, o que prejudica ainda mais sua contratilidade. Assim, desenvolve-se uma espécie de círculo vicioso.

A nitroglicerina causa deposição de sangue em vasos de grande capacitância, o que reduz o retorno venoso e a pré-carga no coração. Nesse caso, ocorre uma diminuição mais pronunciada da PDFVE em comparação com a pressão diastólica na aorta. A diminuição da PDFVE leva à redução da compressão dos vasos coronários da zona subendocárdica do miocárdio pelos tecidos, o que é acompanhado por uma diminuição do consumo de oxigênio pelo miocárdio e uma melhora no fluxo sanguíneo da zona subendocárdica do miocárdio. Esse mecanismo explica seu efeito antianginoso durante o desenvolvimento de uma crise de angina de peito.

A nitroglicerina pode aumentar o fornecimento de oxigênio às zonas de isquemia miocárdica, dilatando as artérias coronárias e colaterais, e eliminando o espasmo das artérias coronárias. Estudos em artérias coronárias isoladas mostram que, diferentemente da adenosina (um potente vasodilatador arterial), a nitroglicerina em altas doses (8-32 mcg/kg) causa relaxamento da musculatura lisa das grandes artérias coronárias (mas não das arteríolas coronárias), suprimindo a autorregulação coronária, evidenciada pelo aumento do fluxo sanguíneo coronário e da saturação de oxigênio da hemoglobina no sangue do seio coronário. Após a interrupção da infusão de nitroglicerina e a diminuição da concentração de nitratos no sangue, observa-se diminuição do fluxo sanguíneo coronário abaixo do nível inicial e normalização da saturação de hemoglobina no sangue do seio coronário. Entretanto, uma diminuição do volume intravascular em pacientes com PDFVE normal ou levemente aumentada, diminuição excessiva da PA e do DC pode levar à diminuição da pressão de perfusão coronariana e piora da isquemia miocárdica, uma vez que o fluxo sanguíneo miocárdico é mais dependente da pressão de perfusão.

A nitroglicerina dilata os vasos pulmonares e causa aumento do desvio de sangue nos pulmões com diminuição da PaO2 em 30% do valor inicial.

A nitroglicerina dilata os vasos cerebrais e interrompe a autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral. O aumento do volume intracraniano pode causar aumento da pressão intracraniana.

Todos os nitrovasodilatadores inibem a agregação plaquetária induzida por ADP e adrenalina e diminuem os níveis do fator plaquetário 4.

O nitroprussiato de sódio tem efeito direto na musculatura lisa dos vasos sanguíneos, causando dilatação de artérias e veias. Ao contrário da nitroglicerina, o nitroprussiato de sódio não possui efeito antianginoso. Reduz o suprimento de oxigênio ao miocárdio, pode causar diminuição do fluxo sanguíneo miocárdico em áreas de isquemia miocárdica em pacientes com doença coronariana e aumento do segmento ST em pacientes com infarto do miocárdio.

O nitroprussiato de sódio causa vasodilatação cerebral, interrompe a autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral e aumenta a pressão intracraniana e a pressão do líquido cefalorraquidiano, prejudicando ainda mais a perfusão da medula espinhal. Assim como a nitroglicerina, causa vasodilatação pulmonar e desvio intrapulmonar pronunciado do fluxo sanguíneo, com diminuição da PaO2 em 30-40% do valor inicial. Portanto, ao utilizar nitroprussiato de sódio, especialmente em pacientes com insuficiência cardíaca, para evitar uma diminuição significativa da PaO2, a porcentagem de oxigênio na mistura inalada deve ser aumentada e a pressão expiratória final positiva (PEEP) deve ser aplicada dentro de 5-8 mm H2O.

Em alguns casos, a ingestão de nitratos pode estar associada ao desenvolvimento de tolerância, ou seja, ao enfraquecimento e, às vezes, ao desaparecimento de seus efeitos clínicos. O mecanismo de desenvolvimento da tolerância permanece obscuro. Esse fenômeno tem maior significado clínico com a terapia regular com nitratos. Em média, quanto mais prolongada e constante for a concentração do fármaco no sangue, mais pronunciada será a dependência aos nitratos. Em alguns pacientes, a dependência aos nitratos pode se desenvolver muito rapidamente – em poucos dias ou mesmo horas. Por exemplo, frequentemente com a administração intravenosa de nitratos em unidades de terapia intensiva, os primeiros sinais de enfraquecimento do efeito aparecem 10 a 12 horas após o início da administração.

A dependência de nitratos é um fenômeno mais ou menos reversível. Se a dependência de um nitrato se desenvolver, após a interrupção do uso da droga, a sensibilidade a ele geralmente retorna em poucos dias.

Foi demonstrado que, se o período livre da ação do nitrato durante o dia for de 6 a 8 horas, o risco de desenvolver dependência é relativamente pequeno. O princípio de prevenção do desenvolvimento da dependência de nitratos baseia-se neste padrão – o método de seu uso intermitente.

Farmacocinética

Quando administrada por via oral, a nitroglicerina é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, sendo a maior parte decomposta já na primeira passagem pelo fígado e apenas uma quantidade muito pequena entra na corrente sanguínea inalterada. A nitroglicerina não se liga às proteínas plasmáticas. Como outros ésteres orgânicos de ácido nítrico, a nitroglicerina sofre nitrogenação pela glutationa nitrato redutase, principalmente no fígado e nos eritrócitos. Os dinitritos e mononitritos resultantes, na forma de glicuronídeos, são parcialmente excretados do corpo pelos rins ou sofrem desnitrogenação adicional para formar glicerol. Os dinitritos têm um efeito vasodilatador significativamente mais fraco do que a nitroglicerina. O T1/2 da NG é de apenas alguns minutos (2 min após a administração intravenosa e 4,4 min após a administração oral).

O nitroprussiato de sódio é um composto instável que deve ser administrado por infusão intravenosa contínua para atingir efeito clínico. A molécula de nitroprussiato de sódio se decompõe espontaneamente em 5 íons cianeto (CN-) e um grupo nitroso ativo (N = O). Os íons cianeto sofrem três tipos de reações: ligam-se à meta-hemoglobina para formar cianometa-hemoglobina; sob a influência da rodanase no fígado e nos rins, ligam-se ao tiossulfato para formar tiocianato; ao se combinarem com a citocromo oxidase, previnem a oxidação tecidual. O tiocianato é excretado lentamente pelos rins. Em pacientes com função renal normal, seu T1/2 é de 3 dias, em pacientes com insuficiência renal - significativamente mais longo.

Contraindicações

Medicamentos deste grupo não devem ser utilizados em pacientes com anemia e hipovolemia grave devido à possibilidade de desenvolvimento de hipotensão e agravamento da isquemia miocárdica.

A administração de NNP é contraindicada em pacientes com pressão intracraniana elevada e atrofia do nervo óptico. Deve ser usado com cautela em pacientes idosos, bem como em pessoas com hipotireoidismo e insuficiência renal. A administração do medicamento não é recomendada para crianças e gestantes.

Tolerabilidade e efeitos colaterais

Com o uso prolongado, um efeito colateral comum da nitroglicerina é a ocorrência de dores de cabeça (devido à expansão dos vasos cerebrais e ao estiramento dos tecidos sensíveis ao redor das artérias meníngeas). Na prática anestesiológica, isso não tem importância significativa, visto que o medicamento é usado em pacientes durante a anestesia.

Os efeitos colaterais que ocorrem com a administração de curto prazo de nitroglicerina e NPI são principalmente devido à vasodilatação excessiva, levando à hipotensão. Em caso de overdose ou hipersensibilidade a esses medicamentos, bem como em caso de hipovolemia, o paciente, após tomar nitratos, deve ficar em posição horizontal com a cabeceira da cama elevada para garantir o retorno venoso do sangue ao coração.

A hipotensão causada pelo nitroprussiato de sódio às vezes é acompanhada por taquicardia compensatória (aumento da frequência cardíaca em cerca de 20%) e aumento da atividade da renina

Plasma. Esses efeitos são mais frequentemente observados em condições de hipovolemia concomitante. O nitroprussiato de sódio causa o desenvolvimento da síndrome do roubo coronário.

Tanto a nitroglicerina quanto o nitroprussiato de sódio, durante cirurgias na aorta toracoabdominal, podem causar o desenvolvimento da síndrome do roubo medular, reduzindo a pressão de perfusão da medula espinhal abaixo do nível de compressão aórtica e contribuindo para sua isquemia, aumentando a incidência de distúrbios neurológicos. Portanto, esses medicamentos não são usados para corrigir a pressão arterial durante tais cirurgias. É dada preferência aos anestésicos inalatórios (isoflurano, fluoreto de sódio) em combinação com antagonistas do cálcio (nifedipina, nimodipino).

Níveis plasmáticos elevados de renina e catecolaminas com nitroprussiato de sódio são a causa de um aumento acentuado da pressão arterial após a interrupção da infusão. O uso combinado de betabloqueadores de curta ação, como o esmolol, permite a correção da taquicardia que se desenvolve com seu uso, a redução da dose e a redução do risco de hipertensão após a interrupção da infusão de nitroprussiato de sódio.

Muito menos frequentemente, os efeitos indesejáveis são causados pelo acúmulo de produtos metabólicos do nitroprussiato de sódio no sangue: cianetos e tiocianatos. Isso pode ser causado pela infusão prolongada do medicamento (mais de 24 horas), seu uso em altas doses ou em pacientes com insuficiência renal. O estado de intoxicação se manifesta pelo desenvolvimento de acidose metabólica, arritmia e aumento do conteúdo de oxigênio no sangue venoso (como resultado da incapacidade dos tecidos de absorver oxigênio). Um sinal precoce de intoxicação é a taquifilaxia (a necessidade de aumentar constantemente a dose do medicamento para atingir o efeito hipotensor desejado).

O tratamento da intoxicação por cianeto envolve ventilação mecânica com oxigênio puro e administração intravenosa de tiossulfato de sódio (150 mg/kg durante 15 minutos), que oxida a hemoglobina em metemoglobina. O tiossulfato de sódio e a metemoglobina ligam-se ativamente ao cianeto, reduzindo sua quantidade no sangue disponível para interação com a citocromo oxidase. Em casos de intoxicação por cianeto, também é utilizada oxicobalamina, que reage com o cianeto livre para formar cianocobalamina (vitamina B12). A oxicobalamina (0,1 g em 100 ml de solução de glicose a 5%) é administrada por via intravenosa e, em seguida, a solução de tiossulfato de sódio (12,5 g em 50 ml de solução de glicose a 5%) é administrada lentamente por via intravenosa.

Para tratar a metemoglobinemia que se desenvolve com a administração de grandes doses de nitrovasodilatadores, é usada uma solução de azul de metileno a 1% (1-2 mg/kg por 5 min), que restaura a metemoglobina em hemoglobina.

Interação

Anestesia profunda, uso preliminar de neurolépticos, outros agentes anti-hipertensivos, medicamentos antiadrenérgicos, bloqueadores de Ca2+, benzodiazepínicos podem potencializar significativamente o efeito hipotensor e vasodilatador da nitroglicerina e do nitroprussiato de sódio.

O nitroprussiato de sódio não interage diretamente com relaxantes musculares, mas a diminuição do fluxo sanguíneo muscular durante a hipotensão arterial causada por ele retarda indiretamente o desenvolvimento do BNM e aumenta sua duração. O inibidor da fosfodiesterase eufilina promove um aumento na concentração de cGMP, potencializando assim o efeito hipotensor do nitroprussiato de sódio.

Cuidados

O uso de nitroglicerina causa uma redução da PaO2 em média 17% do valor inicial. Portanto, em pacientes com função de oxigenação pulmonar comprometida, insuficiência cardíaca, para evitar uma redução significativa da PaO2, é necessário aumentar a porcentagem de oxigênio na mistura inalatória e utilizar PEEP dentro de 5 a 8 mm H2O. A nitroglicerina deve ser prescrita com cautela em pacientes com suspeita de distúrbio da contratilidade miocárdica, pacientes com pressão arterial baixa, infarto do miocárdio, em estado de choque cardiogênico, hipovolemia, etc.

A infusão do medicamento deve ser realizada sob controle direto (invasivo) da pressão arterial, devido à possibilidade de queda acentuada da pressão arterial. Em caso de queda acentuada da pressão arterial, o anestesiologista deve ter vasopressores à mão.

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