Hipnóticos intravenosos não barbitúricos

Um grupo de chamados anestésicos não-barbitúricos combina estruturas químicas heterogêneas e medicamentos que diferem em várias propriedades (propofol, etomidato, oxibato de sódio, cetamina). Comum a todas estas drogas é a sua capacidade de causar hipnose e a possibilidade de administração intravenosa.

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Coloque em terapia

Os hipnóticos intravenosos não barbitúricos são utilizados principalmente para indução, manutenção de anestesia e sedação, alguns também para pré-medicação.

Na anestesiologia moderna, apenas os barbitúricos constituem competição como a indução da anestesia neste grupo de drogas. Devido à alta solubilidade em gorduras e ao tamanho pequeno das moléculas IV, os hipnóticos penetram rapidamente a BBB e causam o início do sono em um ciclo cerebral do antebraço. A exceção é o oxibato de sódio, cuja ação se desenvolve lentamente. A indução de aceleração pode ser a nomeação da pré-medicação benzodiazepina, a adição de doses subnárcicas de barbitúricos, bem como o ácido glutâmico. Na pediatria, é possível prescrever oxicatato de sódio ou rectal como premedicação. Também pode ser usado para cesariana.

Todos os hipnóticos intravenosos podem ser utilizados com sucesso para co-indução de anestesia.

Os últimos anos são marcados por tentativas de reduzir ainda mais a probabilidade de efeitos adversos em / em hipnóticos. Uma maneira é substituir o solvente com LS. Um passo importante na prevenção da contaminação com propofol foi a adição de antiseptico, etilenodiaminotetraacetato (EDTA) a uma concentração de 0,005%. A frequência de ocorrência de complicações infecciosas perigosas com o uso deste conservante diminuiu significativamente, o que serviu de base para a criação de uma nova forma de dosagem de propofol (ainda não registrada na Rússia). O efeito bacteriostático do conservante está associado à formação de quelatos com íons divalentes de cálcio e magnésio responsáveis pela estabilidade e replicação da célula microbiana. O perfil farmacocinético do propofol não muda. Além disso, verificou-se que o EDTA liga iões de zinco, ferro e cobre e aumenta a sua excreção na urina, o que limita a possibilidade de implementar mecanismos de radicais livres e uma reação inflamatória sistêmica.

O uso de emulsões de gordura como solventes para diazepam, propofol e etomidato permitiu minimizar a probabilidade de efeito irritante desses fármacos nas veias sem alterar a farmacocinética e a farmacodinâmica. Isto é devido ao uso na emulsão de não só triglicerídeos com uma cadeia longa, mas também triglicerídeos de cadeia média, que melhor dissolvem a substância ativa, reduzem sua "fração livre" responsável pela irritação das veias.

Ao usar uma emulsão de gordura para dissolver o etomidato, as reações de excitação e a probabilidade de hemólise de propileno glicol também são menos freqüentemente observadas. Além disso, diminui a probabilidade de alteração do espectro lipídico do sangue causado pela administração de triglicerídeos. No entanto, ao usar todos os medicamentos contendo lipídios, você deve seguir rigorosamente as regras da assepsia. Tentativas ainda estão sendo feitas para criar solventes magros para propofol (por exemplo, ciclodextrinas).

Outra maneira de reduzir a freqüência de reações indesejadas é o isolamento do isómero ativo da mistura racêmica. Da mesma forma que os barbitúricos e o etomidato, a molécula de cetamina possui um centro quiral assimétrico, pelo que é possível a existência de dois isômeros ou enantiômeros ópticos - S - (+) e R - (-). Eles diferem significativamente em suas propriedades farmacológicas, o que confirma sua interação com receptores específicos. A afinidade do enantiómero 5 - (+) em relação ao NMDA e aos receptores opióides é mostrada.

A mistura racémica de dois isómeros é utilizada mais comumente em quantidades equivalentes. Recentemente, um enantiómero S puro de cetamina está disponível em vários países, que difere em quantidades equivalentes de analgesia mais pronunciada, tem um metabolismo e eliminação mais rápidos e uma probabilidade ligeiramente menor de reações de recuperação mental indesejadas. A depuração de S - (+) ketamina pura é maior do que a depuração racémica.

Apesar da dose duas vezes menor administrada (força equianestésica), o isómero S - (+) tem efeitos colaterais semelhantes na circulação. Sua ampla aplicação é amplamente dificultada pelo alto custo.

Para efeitos de sedação, o propofol, que está disponível como solução de 2%, é bem adequado. Seu uso é acompanhado por um menor metabolismo (devido a uma menor quantidade de lipídios) e uma carga de água do que a solução tradicional de 1%.

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

O mecanismo exato da ação dos hipnóticos IV não é completamente claro. Mas a maioria dos dados indica que eles afetam diferentes partes do sistema nervoso central. As principais hipóteses estão relacionadas tanto com a ativação de receptores inibitórios (receptores GABA) quanto com o bloqueio de fatores de SNC (subtipo de receptor de glutamato NMDA) cativa-selectivo n-metil-b-aspartato.

Todos os anestésicos (inalação e não inalação) também são avaliados pela capacidade de proteger o cérebro da hipoxia. Contra o plano de um acidente vascular cerebral isquêmico agudo, o propofol demonstra um efeito cerebroprotetivo comparável ao do halotano ou do tiopental de sódio. Talvez a proteção dos neurônios seja devido à estabilização das concentrações de ATP e eletrólitos. Contudo, as boas propriedades neuroprotetoras do propofol e do etomidato não são confirmadas por todos os investigadores. Há evidências de sua fraca proteção anti-isquêmica das estruturas do tronco encefálico. É inegável que o propofol e o etomidato, como os barbitúricos, reduzem o MC e o PMO2. Mas as propriedades neuroprotetoras do antagonista desses receptores de cetamina na clínica não foram comprovadas. Além disso, ele (assim como outros antagonistas dos receptores NMDA) podem apresentar efeitos neurotóxicos.

Farmacocinética

A principal característica da farmacocinética dos hipnóticos intravenosos é a ausência de relação entre a quantidade de fármaco injetado, a concentração no sangue e a gravidade do efeito terapêutico. Na prática, isso se manifesta em uma variabilidade considerável (até 2-5 vezes) da necessidade individual de drogas e na fraca previsibilidade do efeito, o que cria dificuldades na seleção de doses.

A farmacocinética dos hipnóticos intravenosos é afetada por uma série de fatores.

• pH. A maioria dos hipnóticos intravenosos são bases fracas ou ácidos fracos. No plasma sanguíneo e nos tecidos corporais eles existem em formas ionizadas e não ionizadas em uma proporção que depende da sua pKa e do pH do meio. Na forma não ionizada, os fármacos são mais facilmente ligados às proteínas plasmáticas e penetram através de barreiras teciduais, particularmente no cérebro, o que reduz sua disponibilidade para o metabolismo subseqüente. A mudança no pH do plasma tem um efeito ambíguo sobre a cinética da droga. Assim, a acidose aumenta o grau de ionização das bases LS e reduz a sua penetração no tecido cerebral. A ionização de medicamentos mais ácidos em condições de acidificação do meio ambiente, pelo contrário, diminui, o que contribui para a sua maior penetração no sistema nervoso central.
• Ligação às proteínas. Os medicamentos que são bases fracas se ligam a albumina, glicoproteína alfa-alfa e lipoproteínas, o que restringe o acesso aos locais receptores. Exemplos de alta ligação às proteínas plasmáticas demonstram propofol e pregnanolona (até 98%). Apenas metade ou menos dessas drogas se ligam a albuminas de plasma, e o resto é predominantemente com a glicoproteína de ácido alfa. Em condições tais como doenças inflamatórias, infarto do miocárdio, insuficiência renal, câncer avançado, cirurgia recente, artrite reumatóide, aumento do conteúdo de glicoproteína alfa e aumento da ligação ao fármaco podem ocorrer. O aumento na fração consolidada da droga leva a uma diminuição no volume de sua distribuição e simultaneamente a uma diminuição na depuração, de modo que T1 / 2P pode permanecer inalterada. A gravidez e a contracepção oral, pelo contrário, podem reduzir o conteúdo da glicoproteína a1-ácido. A dilatação das proteínas plasmáticas aumenta a fração livre do fármaco.
• A dose. Os hipnóticos intravenosos em doses clinicamente aceitáveis são geralmente eliminados por cinética de primeiro orden (dependendo da concentração do fármaco). No entanto, doses repetidas ou infusão prolongada podem alterar significativamente a farmacocinética. T1 / 2p é o menos afetado pela infusão contínua de etomidato e propofol. Se uma única administração da concentração de fármaco no sangue e o cérebro rapidamente reduzida devido à redistribuição em tecidos e duração de acção é determinada pela taxa de redistribuição hipnótico, que, quando administrado em doses elevadas ou repetidas, as concentrações plasmáticas do fármaco estão em níveis clinicamente significativos, mesmo depois de redistribuição. Neste caso, a duração da ação é determinada pela taxa de eliminação do fármaco do corpo, o que requer um tempo maior.
• Idade. Com a idade, a farmacocinética do fármaco torna-se suscetível a vários fatores, como uma quantidade aumentada de tecido adiposo, ligação reduzida a proteínas, diminuição do fluxo sanguíneo hepático e atividade enzimática hepática. Nos recém-nascidos, a depuração da droga é diminuída e T1 / 2beta é alongada devido a uma diminuição no fluxo sanguíneo hepático e subdesenvolvimento de enzimas hepáticas. Os efeitos reforçados podem ser devidos ao desenvolvimento insuficiente de BBB e à melhor passagem do medicamento para o cérebro. Níveis baixos de glicoproteína a2-ácido em recém-nascidos e bebês também levam a um aumento nos efeitos dos anestésicos, aumento do volume de distribuição e menor eliminação.
• Fluxo sanguíneo hepático. O fluxo sanguíneo hepático é normalmente de cerca de 20 ml / kg / min. Um fármaco com baixa depuração (abaixo de 10 ml / kg / min), como tiopental de sódio, diazepam, lorazepam, tende a ser menos dependente das alterações no fluxo sanguíneo hepático. Os hipnóticos com uma folga que se aproxima do fluxo sanguíneo hepático, como o propofol e o etomidato, são sensíveis a uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático. Grandes operações abdominais podem levar a uma diminuição do fluxo sanguíneo no fígado e reduzir a depuração da droga, o que prolonga a T1 / 2beta. A maioria dos hipnóticos pode causar hipotensão dependente da dose, o que também pode ajudar a reduzir o fluxo sanguíneo no fígado.
• As doenças do fígado podem alterar a farmacocinética por vários mecanismos. Com doenças hepáticas, os níveis de proteína plasmática podem ser reduzidos e a água corporal total aumentou. A hepatite viral ea cirrose afetam as zonas pericentrais dos lóbulos hepáticos e reduzem os processos oxidativos do metabolismo da droga. A hepatite crônica ativa e a cirrose biliar primária afetam a zona periportal e têm um efeito inibitório relativamente pequeno no metabolismo da droga. A cinética de algumas drogas, por exemplo, o propofol, para o qual o metabolismo extra-hepático é característico, é menos dependente das doenças do fígado. A hiperbilirrubinemia ea hipoalbuminemia podem aumentar a sensibilidade a muitos anestésicos intravenosos, especialmente hipnóticos com alta ligação protéica. A bilirrubina compete por sites de ligação na albumina e leva a um aumento na fração livre da droga. Os alcoólatras crônicos podem exigir doses mais altas de anestésicos, o que parece ser devido ao efeito estimulante do álcool nas enzimas oxidativas microsomiais do sistema do citocromo P450 envolvidas no metabolismo.
• Doenças renais. Como os anestésicos de E / S geralmente são solúveis em gordura, sua excreção não depende diretamente da função dos rins. No entanto, os seus metabolitos activos, que geralmente são solúveis em água, podem ser muito sensíveis ao comprometimento da função renal. A insuficiência renal não é um problema significativo para a maioria dos medicamentos utilizados na indução intravenosa de anestesia, pois seus metabólitos geralmente são inativos e não tóxicos.
• Obesidade. Uma vez que os anestésicos intravenosos geralmente são altamente lipofílicos, eles podem se acumular em tecido adiposo em uma quantidade aumentada e, portanto, têm um maior volume de distribuição, redução da folga e um T1 / 2 mais longo na fase de eliminação. Portanto, a dosagem do medicamento é mais correta para produzir no cálculo do peso corporal magra (corrigido).
• A barreira placentária. A intensidade da transferência de drogas através da placenta é determinada por muitos fatores: a superfície total da membrana placentária e sua espessura, fluxo sanguíneo uteroplacentário, o período de gravidez, o tom do útero, o tamanho das moléculas do fármaco, sua solubilidade nos lipídios, a ligação às proteínas, o grau de ionização, gradiente de concentração, etc. Outras condições iguais em / nos anestesicos penetram facilmente na barreira placentária e podem ter um efeito farmacológico no feto e no recém nascido.