Barbitúricos

Os barbitúricos são derivados do ácido barbitúrico. Desde a sua criação e implementação na prática em 1903, eles têm sido amplamente utilizados em todo o mundo como adereços e anticonvulsivantes. Na prática da anestesiologia, eles são usados mais tempo do que todos os outros anestésicos intravenosos.

Nos últimos anos, eles deram lugar aos meios hipnóticos dominantes, que levaram várias décadas. Atualmente, a lista de barbitúricos utilizados para anestesia é limitada ao tiopental de sódio, methohexital e hexobarbital. O tiopental de sódio a partir de 1934 para a introdução de propofol em 1989 era um padrão hipnótico para a indução de anestesia. Como meio de pré-medicação, o fenobarbital pode ser usado (ver Seção III), que é administrado por via oral.

A classificação dos barbitúricos pela duração da ação não é completamente correta, já que, mesmo após o uso de LS de ação ultracorrente, sua concentração e efeitos plasmáticos residuais duram várias horas. Além disso, a duração da ação varia significativamente com o método de administração de infusão. Portanto, a divisão de barbitúricos é justificada pela natureza da substituição química de átomos de carbono no ácido barbitúrico. Oxibarbituratos (hexobarbital, metohexital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) mantêm o átomo de oxigênio na posição do átomo de 2-carbono. Em tiobarbitúricos (tiopental de sódio, tiamilal), este átomo é substituído por um átomo de enxofre.

O efeito e a atividade dos barbitúricos dependem em grande parte da sua estrutura. Por exemplo, o grau de ramificação da corrente nas posições dos átomos de carbono 2-e-5º no anel barbitúrico determina a força e a duração do efeito hipnótico. É por isso que o thiamylal e o secobarbital são mais fortes que o tiopental de sódio e duram mais. A substituição do segundo átomo de carbono pelo átomo de enxofre (sulfatação) aumenta a solubilidade da gordura e, portanto, torna os barbitúricos um forte hipnotizador com início rápido e menor duração da ação (tiopental de sódio). O grupo metilo no átomo de nitrogênio determina a curta duração da ação do medicamento (metohexital), mas causa maior probabilidade de reações de excitação. A presença de um grupo fenilo na posição do 5º átomo dá maior atividade anticonvulsivante (fenobarbital).

A maioria dos barbitúricos possui estereoisómeros devido à rotação em torno do 5º átomo de carbono. Com a mesma capacidade de penetrar no SNC e farmacocinética semelhante, os isómeros 1 de tiopental sódico, tiamilal, pentobarbital e secobarbital são quase 2 vezes mais fortes do que os isómeros d. Methohexital possui 4 estereoisómeros. O isómero beta-1 é 4-5 vezes mais forte do que o isómero a-1. Mas o isômero beta determina a atividade excessiva do motor. Portanto, todos os barbitúricos estão disponíveis sob a forma de misturas racêmicas.

[1], [2], [3]

Barbitúricos: um lugar em terapia

Atualmente, os barbitúricos são utilizados principalmente para induzir anestesia. Geralmente, o hexobarbital e o methohexital são administrados na forma de solução a 1%, e solução de tiopental de sódio a 1-2,5%. A perda de consciência por sinais clínicos e EEG não reflete a profundidade da anestesia e pode ser acompanhada por hiperreflexia. Portanto, o desempenho de manipulações traumáticas, incluindo a intubação da traqueia, deve ser realizado com o uso adicional de outros medicamentos (opióides). A vantagem do metohexital é uma recuperação mais rápida da consciência após sua introdução, o que é importante para condições ambulatoriais. Mas é mais frequente do que o tiopental de sódio, causa mioclonia, soluços e outros sinais de excitação.

Como um componente para manter a anestesia, os barbitúricos agora são raramente usados. Isto é determinado pela presença de efeitos colaterais e farmacocinética inadequada. Eles podem ser usados como monoanestésicos em cardioversão e terapia eletroconvulsiva. Com o advento da DB, o uso de barbitúricos como meio de premedicação foi fortemente limitado.

Na unidade de terapia intensiva (UTI), os barbitúricos são usados para prevenir e prender convulsões, reduzir ICP em pacientes neurocirúrgicos e menos frequentemente como sedativos. O uso de barbitúricos para sedação não é justificado em condições de dor. Em alguns casos, os barbitúricos são usados para prender a agitação psicomotriz.

Em experimentos com animais, verificou-se que altas doses de barbitúricos levam a uma diminuição da PA média, MK e PM02. O methohexital tem menor efeito no metabolismo e na vasoconstrição do que o tiopental sódico e também atua mais brevemente. Ao criar uma oclusão da artéria cerebral, os barbitúricos reduzem a área do infarto, mas não se beneficiam de AVC ou parada cardíaca.

Em seres humanos, o tiopental de sódio a uma dose de 30-40 mg / kg de peso corporal proporcionou proteção em operações de válvulas cardíacas em condições de circulação artificial normotérmica (IC). O tiopental de sódio protege as áreas do cérebro fracamente perfundidas em pacientes com aumento do ICP na presença de endarterectomia carotídea e aneurisma da aorta torácica. Mas tais doses elevadas de barbitúricos causam hipotensão sistêmica pronunciada, requerem mais suporte inotrópico e são acompanhadas por um longo período de despertar.

A capacidade dos barbitúricos para melhorar a sobrevivência do cérebro após isquemia geral e hipoxia devido a traumatismo craniano ou parada circulatória não é confirmada.

[4], [5], [6], [7], [8],

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

O mecanismo de supressão de drogas do SNC para anestesia intravenosa não é completamente claro. De acordo com conceitos modernos, não existe um mecanismo universal para todos os anestésicos gerais. A teoria dos canais e neurotransmissores iônicos substituiu as teorias lipídicas e protéicas. Como você sabe, o funcionamento do sistema nervoso central ocorre em um equilíbrio de sistemas que ativam e inibem a condução de impulsos nervosos. O principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central dos mamíferos é GABA. O principal local de sua ação é o receptor GABA, que é um complexo de glicoproteínas hetero-oligoméricas, que consiste em pelo menos 5 locais, unidos em torno dos chamados canais de cloreto. A ativação do receptor GABA leva a uma maior ingestão de íons cloreto na célula, hiperpolarização da membrana e uma diminuição na reação do neurônio pós-sináptico aos neurotransmissores excitatórios. Além do complexo receptor GABA contém benzodiazepina, barbitúteo, esteróide, picrotoxina e outros locais de ligação. Os in / in anesthesics podem interagir de forma diferente com os diferentes locais do complexo GABA-receptor.

Os barbitúricos, em primeiro lugar, reduzem a taxa de dissociação de GABA do receptor ativado, prolongando assim a abertura do canal iónico. Em segundo lugar, em várias grandes concentrações, imitam o GABA mesmo na ausência, ativam diretamente os canais de cloreto. Ao contrário do banco de dados, os barbitúricos não são tão seletivos em sua ação, eles podem suprimir a atividade de neurotransmissores excitatórios, incl. Fora das sinapses. Isso pode explicar sua capacidade de causar um estágio cirúrgico da anestesia. Eles inibem seletivamente impulsos nos gânglios do sistema nervoso simpático, que, por exemplo, são acompanhados por uma diminuição da pressão arterial.

O efeito dos barbitúricos no sistema nervoso central

Os barbitúricos têm um sedativo dose-dependente, hipnótico e também um efeito anticonvulsivo.

Dependendo da dosagem de barbitúricos, a sedação, o sono e os casos de sobredosagem - estágio cirúrgico da anestesia e a quem. Em vários barbitúricos, a gravidade dos efeitos sedativos-hipnóticos e anticonvulsivos não é a mesma. De acordo com o poder relativo do efeito sobre o sistema nervoso central e o sistema nervoso vago, eles são organizados na seguinte ordem: metohexital> tiamilal> tiopental de sódio> hexobarbital. E em doses equivalentes, o meteohexital é cerca de 2,5 vezes mais forte do que o tiopental de sódio e seu efeito é 2 vezes menor. O efeito dos restantes barbitúricos é menos grave.

Nas doses subanestéticas, os barbitúricos podem causar um aumento na sensibilidade à dor - hiperalgesia, que é acompanhada de lacrimejamento, taquipnéia, taquicardia, hipertensão e agitação. Nesta base, os barbitúricos foram considerados anti-analgésicos, o que não foi confirmado no futuro.

As propriedades anticonvulsivantes dos barbitúricos são principalmente decorrentes da ativação pós-sináptica de GABA, alterações na condutividade da membrana para íons de cloro e antagonismo em relação às excitações glutaminérgicas e colinérgicas. Além disso, é possível o bloqueio pré-sináptico da entrada de íons de cálcio nas terminações nervosas e uma diminuição na liberação do transmissor. Os barbitúricos têm um efeito diferente na atividade convulsiva. Assim, o tiopental de sódio e fenobarbital são capazes de prender rapidamente convulsões quando outras drogas são ineficazes. Methohexital pode causar convulsões quando utilizado em altas doses e infusão prolongada.

As alterações eletroencefalográficas causadas pelos barbitúricos dependem da sua dose e se distinguem por sua fase: a partir de atividade rápida de baixa velocidade após a introdução de pequenas doses, mixadas, de alta amplitude e baixa freqüência de 5 e 9 ondas com aprofundamento da anestesia antes dos surtos de supressão e EEG plano. A imagem após a perda de consciência é como um sonho fisiológico. Mas mesmo com essa imagem do EEG, estimulação intensa da dor pode causar despertar.

O efeito dos barbitúricos em potenciais evocados possui características. Existe uma mudança dependente da dose em potenciais evocados somatossensores (SSVP) e potenciais evocados auditivos (SVP) do cérebro. Mas, mesmo quando o EEG isoelétrico é conseguido no contexto da introdução de tiopental de sódio, os componentes SSEP estão disponíveis para registro. O tiopental de sódio reduz a amplitude dos potenciais evocados do motor (MAP) em maior extensão do que o metohexital. O índice bispectral (BIS) é um bom critério para o efeito hipnótico dos barbitúricos.

Os barbitúricos são considerados medicamentos que oferecem proteção para o cérebro. Em particular, o fenobarbital e o tiopental de sódio suprimem as alterações eletrofisiológicas, bioquímicas e morfológicas resultantes da isquemia, melhorando a recuperação das células piramidais do cérebro. Essa proteção pode ser devido a uma série de efeitos neuroprotetores e mediados diretos:

• redução do metabolismo cerebral em áreas com alta atividade cerebral;
• supressão da excitação por inativação de óxido nítrico (NO), enfraquecimento da atividade convulsiva do glutamato (com isquemia, K + é liberada dos neurônios através de canais de receptores catiônicos de glutamato e entrada de Na + e Ca2 +, causando desequilíbrio no potencial da membrana neuronal);
• vasoconstrição de áreas saudáveis do cérebro e ignorando o sangue nas áreas afetadas;
• diminuição da pressão intracraniana;
• aumento da pressão de perfusão cerebral (CPD);
• estabilização de membranas lipossómicas;
• uma diminuição na produção de radicais livres.

No entanto, deve-se lembrar que altas doses de barbitúricos, juntamente com seu efeito hemodinâmico negativo, aumentam a imunossupressão, o que pode limitar sua eficácia clínica. O tiopental sódico pode ser útil em pacientes neurocirúrgicos com ICP elevado (reduz MC e consumo de oxigênio pelo cérebro - PM02), com oclusão de vasos intracranianos, i.e. Com isquemia focal.

O efeito dos barbitúricos no sistema cardiovascular

Os efeitos cardiovasculares dos medicamentos são determinados pelo método de administração e com injeção intravenosa dependem da dose utilizada, bem como do volume inicial de sangue circulante (BCC), do estado do sistema nervoso cardiovascular e autônomo. Em pacientes normovolêmicos, após a introdução de uma dose de indução, há uma diminuição transitória da pressão arterial em 10-20% com um aumento compensatório na freqüência cardíaca de 15-20 / min. A principal causa é a venodilação periférica, que é o resultado da depressão do centro vasomotor da medula oblonga e uma diminuição da estimulação simpática do sistema nervoso central. Dilatando vasos capacitivos, reduzindo o retorno venoso causa uma redução no débito cardíaco (CB) e pressão sanguínea. A contratilidade miocárdica é reduzida em menor extensão do que com o uso de anestésicos inalatórios, mas mais do que com o uso de outros anestésicos intravenosos. Possíveis mecanismos são o efeito sobre a corrente de sobre-membrana de cálcio e a captura de óxido nítrico. Baroreflex muda de forma insignificante, e a frequência cardíaca aumenta como resultado da hipotensão mais significativa quando o methohexital é utilizado do que o tiopental de sódio. Um aumento na freqüência cardíaca leva ao aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio. O OPSS geralmente não muda. Na ausência de hipoxemia e hipercarbia, não são observados distúrbios do ritmo. As doses mais elevadas têm efeito direto no miocardio. A sensibilidade do miocárdio às catecolaminas diminui. Em casos raros, pode ocorrer parada cardíaca.

Os barbitúricos estreitam os vasos do cérebro, reduzindo MC e ICP. A pressão arterial diminui menos do que a pressão intracraniana, portanto a perfusão cerebral não muda significativamente (CPD geralmente aumenta). Isso é extremamente importante para pacientes com ICP elevado.

O grau de PM02 também depende da dose e reflete uma diminuição no requerimento neuronal, mas não metabólico, de oxigênio. Concentrações de lactato, piruvato, fosfocreatina, adenosina trifosfato (ATP), glicose não mudam significativamente. Uma verdadeira redução nas necessidades metabólicas do cérebro no oxigênio é alcançada apenas criando hipotermia.

Após a introdução dos barbitúricos durante a indução, a pressão intraocular diminui em cerca de 40%. Isso torna seu uso seguro para todas as intervenções oftalmológicas. O uso de suxametônio retorna a pressão intraocular ao nível da linha de base ou até mesmo o excede.

Os barbitúricos reduzem o metabolismo basal, levam a uma perda de calor devido à vasodilatação. Uma diminuição da temperatura corporal e uma violação da termorregulação podem ser acompanhadas por um tremor pós-operatório.

Efeito dos barbitúricos no sistema respiratório

Os efeitos das drogas dependem da dose, da taxa de administração e da qualidade da pré-medicação. Como outros anestésicos, os barbitúricos causam uma diminuição da sensibilidade do centro respiratório aos estimulantes naturais de sua atividade - CO2 e O2. Como resultado dessa depressão central, a profundidade e a freqüência de respiração (BH) diminuem para a apneia. A normalização dos parâmetros de ventilação ocorre mais rapidamente do que a recuperação da resposta do centro respiratório à hipercapnia e hipoxemia. Tosse, hipo e mioclonia complicam a ventilação pulmonar.

O efeito vagotônico pronunciado dos barbitúricos em vários casos pode causar hipersecreção de muco. O laringoespasmo e o broncoespasmo são possíveis. Normalmente, essas complicações ocorrem quando uma via aérea (tubo de intubação, máscara laríngea) é estabelecida contra um fundo de anestesia superficial. Deve-se notar que quando os barbitúricos são induzidos, os reflexos laríngeos são suprimidos em menor grau do que após a administração de doses equivalentes de propofol. Os barbitúricos suprimem o mecanismo protetor da limpeza mucociliar da árvore traqueobrônquica (TBD).

[9], [10]

Efeitos no trato gastrointestinal, fígado e rins

A indução de anestesia com barbitúricos não tem efeito significativo na função do fígado e do trato gastrointestinal de pacientes saudáveis. Barbitúricos, aumentando a atividade do nervo vago, aumentam a secreção de saliva e muco no trato digestivo. Heckobarbital suprime a atividade motora do intestino. Quando usado com o estômago vazio, raramente ocorrem náuseas e vômitos.

Como resultado da redução da pressão arterial sistêmica, os barbitúricos podem reduzir o fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e secreção tubular. A terapia de infusão adequada e a correção da hipotensão previnem efeitos clinicamente significativos dos barbitúricos nos rins.

[11], [12], [13], [14], [15]

Efeito sobre a resposta endócrina

O tiopental de sódio reduz a concentração de cortisol no plasma. No entanto, ao contrário de etomidata, isso não evita a estimulação adrenocortical como resultado do estresse operacional. A sensibilidade aumentada ao tiopental de sódio é detectada por pacientes com mixedema.

[16], [17], [18], [19], [20],

Efeito na transmissão neuromuscular

Os barbitúricos não afetam a junção neuromuscular e não causam relaxação muscular. Em doses elevadas, reduzem a sensibilidade da membrana sináptica da sinapse neuromuscular à ação da acetilcolina e reduzem o tom da musculatura esquelética.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerância

Os barbitúricos podem induzir enzimas hepáticas microssomásicas envolvidas em seu próprio metabolismo. Essa auto-indução é um possível mecanismo para o desenvolvimento da tolerância em relação a eles. Mas a tolerância aguda aos barbitúricos ultrapassa no tempo o desenvolvimento da indução de enzimas. A tolerância, expressada na máxima extensão, leva a um aumento de seis vezes na necessidade de drogas. A tolerância ao efeito sedativo dos barbitúricos se desenvolve mais rápido e mais pronunciado do que o anticonvulsivo.

A tolerância cruzada aos medicamentos sedativos-hipnóticos não está excluída. Isso deve ser levado em consideração em conexão com os conhecidos abusos urbanos dessas drogas e a prevalência do abuso de polidruges.

Farmacocinética

Como ácidos fracos, os barbitúricos são absorvidos muito rapidamente no estômago e no intestino delgado. Neste caso, os sais de sódio são absorvidos mais rapidamente do que ácidos livres, como barbitol e fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital e tiopental de sódio podem ser administrados por via intramuscular. O barbital também é administrado por via oral na forma de enemas (de preferência em crianças). Methohexital, tiopental de sódio e hexobarbital também podem ser administrados rectalmente na forma de uma solução a 5%; A ação é mais lenta.

O principal meio de administração de barbitúricos é IV. A velocidade e a completude da penetração de drogas através da barreira hematoencefálica (GEB) são determinadas pelas suas características físico-químicas. O LS com menor tamanho de molécula, maior solubilidade em gordura e menor grau de conexão com proteínas plasmáticas tem maior poder de penetração.

A solubilidade em gordura dos barbitúricos é determinada quase que inteiramente pela solubilidade da gordura da porção não ionizada (não dissociada) do fármaco. O grau de dissociação depende da sua capacidade de formar íons no meio aquoso e no pH deste meio. Os barbitúricos são ácidos fracos com uma constante de dissociação (pKa) ligeiramente superior a 7. Isso significa que, em valores de pH fisiológicos do sangue, aproximadamente metade do medicamento está no estado não ionizado. Com a acidose, diminui a capacidade dos ácidos fracos de dissociar, o que significa um aumento na forma não ionizada do fármaco, isto é, a forma em que a droga pode penetrar através da BBB e proporcionar um efeito anestésico. No entanto, nem todos os medicamentos não ionizados entram no SNC. Uma certa parte disso se liga às proteínas plasmáticas, este complexo, devido ao seu grande tamanho, perde sua capacidade de passar por barreiras tecidual. Assim, uma diminuição na dissociação e um aumento simultâneo da ligação às proteínas plasmáticas são processos contraproducentes.

Devido à presença de um átomo de enxofre, os tiobarbitúricos se ligam mais forte às proteínas do que os oxibbitúricos. As condições que levam a uma diminuição da ligação de drogas às proteínas (com cirrose do fígado, uremia, nos recém nascidos), podem causar uma maior sensibilidade aos barbitúricos.

A distribuição dos barbitúricos é determinada pela solubilidade da gordura e pelo fluxo sanguíneo nos tecidos. Os tiobarbitúricos e o metohexital facilmente se dissolvem nas gorduras, de modo que seu efeito no sistema nervoso central começa muito rapidamente - cerca de um ciclo de circulação do cerebro do antebraço. Em um curto período de tempo, a concentração de drogas no sangue e no cérebro é equilibrada, após o que são redistribuídas intensivamente para outros tecidos (Vdss - o volume de distribuição no estado de equilíbrio), o que determina a diminuição da concentração de drogas no sistema nervoso central e a rápida cessação do efeito após um único bolo. Devido ao fato de que, na hipovolemia, o fornecimento de sangue ao cérebro não diminui tanto quanto o tecido muscular e adiposo, aumenta a concentração de barbitúricos na câmara central (plasma sanguíneo, cérebro), o que determina um maior grau de depressão cerebral e cardiovascular.

O tiopental de sódio e outros barbitúricos acumulam-se bem no tecido adiposo, mas este processo se desenvolve lentamente por causa da fraca perfusão de tecido adiposo. Com injeções repetidas ou infusão prolongada, os tecidos musculares e gordurosos são em grande parte saturados de drogas e seu retorno ao sangue está atrasado. O término do fármaco torna-se dependente da absorção lenta do LS do tecido adiposo e da sua depuração. Isso leva a um aumento significativo da meia-vida, isto é, tempo necessário para reduzir a concentração plasmática de medicamentos por metade. A presença de grandes depósitos de gordura contribui para o prolongamento do efeito dos barbitúricos.

Devido ao fato de que os barbitúricos são ácidos fracos, a acidose aumentará sua fração não ionizada, que é mais solúvel em gordura do que ionizada e, portanto, mais rapidamente penetra no IVA. Assim, a acidose aumenta e a alcalose reduz a gravidade do efeito dos barbitúricos. Mas as alterações respiratórias no pH do sangue, ao contrário dos metabólicos, não são acompanhadas por mudanças significativas no grau de ionização e na capacidade de drogas para penetrar no BBB.

O metabolismo dos oxibbitúricos ocorre apenas no retículo endoplasmático dos hepatócitos e os tiobarbitúricos são metabolizados até certo ponto fora do fígado (provavelmente nos rins, SNC). Os barbitúricos sofrem oxidação das cadeias laterais na posição do 5º átomo de carbono. Os álcoois, ácidos e cetonas formados são, como regra, inativos. A oxidação prossegue muito mais lentamente do que a redistribuição nos tecidos.

Ao oxidar a cadeia lateral em C5, a posição de dessulfuração C2 e a hidrólise do anel barbitúrico, o tiopental de sódio é metabolizado em derivados de ácido carboxílico hidroxi-tiopental e instável. Ao usar grandes doses, a dessulfuração pode prosseguir até a formação de pentobarbital. A taxa metabólica de tiopental de sódio após uma única injecção é de 12-16% por hora.

Methohexital é metabolizado por desmetilação e oxidação. Ele se decompõe mais rápido do que o tiopental de sódio por causa de sua menor solubilidade em gordura e maior disponibilidade para o metabolismo. Na oxidação da cadeia lateral, é formado um hidrometohexital inativo. A ligação às proteínas de ambos os fármacos é bastante significativa, mas a depuração do tiopental de sódio é menor devido ao menor grau de extração hepática. Devido ao facto de T1 / 2p directamente proporcional à distribuição de volume e inversamente proporcional à depuração, a diferença de T1 / 2 (3 entre tiopental de sódio e metogeksitalom relacionada com a taxa de eliminação. Apesar da diferença de três vezes na recarga, uma dose de indução efeito de fecho factor principal de cada um dos Menos de 10% destes barbitúricos são deixados no cérebro 30 minutos após a injeção, após cerca de 15 minutos, suas concentrações nos músculos são equilibradas, após 30 minutos, seu conteúdo no tecido adiposo continua é crescente, atingindo um máximo após 2,5 horas. Funções psicomotoras recuperação completa determinada pela taxa de metabolismo e ocorre mais rapidamente após a administração de meto-hexital de tiopental de sódio. Além disso, o meto-hexital depuração hepática, tiopental, em comparação com sódio, é mais dependente do fluxo sanguíneo sistémico e hepática. A farmacocinética do hexobarbital é próxima da do tiopental de sódio.

A depuração hepática de barbitúricos pode ser afetada por violações da função hepática devido a doenças ou idade, supressão da atividade de enzimas microssomais, mas não fluxo sanguíneo hepático. A indução de enzimas microssomais sob a influência de fatores externos, por exemplo, em fumantes, em residentes de grandes cidades, pode levar a maiores necessidades em barbitúricos.

Os barbitúricos (exceto o fenobarbital) são liberados inalterados em pequenas quantidades (não mais de 1%). Os glucurónidos solúveis em água dos metabolitos são excretados principalmente pelos rins por filtração glomerular. Assim, a disfunção renal não afeta significativamente a eliminação de barbitúricos. Apesar do fato de que o volume de distribuição não muda com a idade, a taxa de transição do tiopental sódico do setor central para o periférico em idosos e idosos é abrandada (cerca de 30%) em comparação com adultos mais jovens. Essa desaceleração da depuração intersetorial cria uma grande concentração de drogas no plasma e no cérebro, proporcionando um efeito anestésico mais pronunciado em idosos.

A concentração de barbitúricos no plasma, necessária para desligar a consciência, não muda com a idade. Em crianças, a ligação das proteínas e a distribuição do volume de tiopental de sódio não diferem daqueles em adultos, mas T1 / 2 é menor devido a uma depuração hepática mais rápida. Portanto, a restauração da consciência em bebês e crianças é mais rápida. Durante a gravidez, T1 / 2 aumenta devido à melhor ligação às proteínas. T1 / 2 é prolongado em pacientes obesos devido a uma maior distribuição ao excesso de acumulação de gordura.

Contra-indicações

Os barbitúricos são contra-indicados para intolerância individual, com doenças orgânicas do fígado e rins, acompanhadas de insuficiência grave, com porfiria familiar (incluindo latente). Não podem ser utilizados para choques, colapso, insuficiência circulatória grave.

[28], [29]

Dependência de barbitúricos e síndrome de abstinência

O uso prolongado de qualquer droga sedativo-hipnótica pode causar dependência física. A gravidade da síndrome dependerá da dose utilizada e da taxa de eliminação de um medicamento específico.

A dependência física dos barbitúricos está intimamente relacionada à tolerância a eles.

A retirada dos barbitúricos lembra o álcool (ansiedade, tremor, espasmos musculares, náuseas, vômitos, etc.). Neste caso, as cólicas são uma manifestação bastante tardia. A fraqueza dos sintomas de abstinência pode ser a consulta de barbitúteo de ação curta, clonidina, propranolol. A gravidade da síndrome de abstinência depende da taxa de eliminação. Assim, os barbitúricos com uma lenta eliminação terão um quadro clínico tardio e mais leve da síndrome de abstinência. No entanto, uma descontinuação acentuada de pequenas doses de fenobarbital no tratamento da epilepsia pode levar a maiores convulsões.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerância e efeitos colaterais

Os barbitúricos geralmente são bem tolerados. A ocorrência de efeitos colaterais e toxicidade dos barbitúricos deve-se principalmente à sua sobredosagem e à introdução de soluções concentradas. Os efeitos colaterais mais comuns dos barbitúricos são a depressão dose-dependente da circulação sanguínea e da respiração, e a excitação inicial do SNC durante a indução é um efeito paradoxal. Menos dor é observada quando injetadas e ocorrem reações anafiláticas.

O efeito paradoxal dos barbitúricos desenvolve-se quando os efeitos inibitórios do sistema nervoso central são suprimidos e manifesta-se por hipertensão leve sob a forma de hipertensão muscular, tremor ou espasmos, bem como tosse e hipo. A gravidade destes sintomas é maior em metohexital do que no tiopental de sódio, especialmente se a dose do primeiro exceder 1,5 mg / kg. A excitação é removida pelo aprofundamento da anestesia. Além disso, os efeitos estimuladores são minimizados pela administração preliminar de atropina ou opióides e são aprimorados após a pré-medicação com escopolamina ou fenotiazinas.

A sobredosagem com barbitúricos é manifestada pelos sintomas crescentes de depressão da consciência até o coma e é acompanhada por depressão da circulação sanguínea e da respiração. Os barbitúricos não possuem antagonistas farmacológicos específicos para tratamento de overdose. A naloxona e seus análogos não eliminam seus efeitos. Como um antídoto, os barbitúricos usavam drogas analepticas (bemegrid, etizol), mas descobriu-se mais tarde que a probabilidade de os efeitos indesejáveis causados por eles excedem a sua utilidade. Em particular, além do efeito de "despertar" e estimulação do centro respiratório, o bemegrid estimula o centro vasomotor e tem atividade convulsiva. Etimizol em menor grau estimula a hemodinâmica, não possui atividade convulsiva, mas carece de atividade de "despertar" e até aumenta o efeito dos anestésicos.

As reações alérgicas ao usar oxibbitúricos são raras e podem ser expressas sob a forma de prurido e uma erupção urticária de rápida passagem na parte superior do tórax, pescoço e face. Após a indução por tiobarbitúricos, as reações alérgicas são observadas com mais freqüência e se manifestam na forma de urticária, edema do rosto, broncoespasmo e choque. Além de anafiláticas, há, embora menos freqüentemente, reações anafilactóides. Ao contrário dos oxibbitúricos, o tiopental de sódio e especialmente o tiamilal causam uma liberação dose-dependente de histamina (dentro de 20%), mas isso raramente é clinicamente importante. Na maioria dos casos, os pacientes têm uma história alérgica.

Reações alérgicas graves aos barbitúricos são raras (1 por 30.000 pacientes), mas são acompanhadas por alta mortalidade. Portanto, o tratamento deve ser vigoroso e incluir a administração de epinefrina (1 ml a uma diluição de 1: 10 000), infusão de líquidos, bem como teofilina para broncoespasmo.

Curiosamente, cerca de um terço dos pacientes adultos de ambos os sexos (especialmente jovens adultos) relatam a aparência de cheiro e sabor bulboso ou alho, quando o tratamento com tiopental de sódio é administrado. A introdução de barbitúricos em grandes veias do antebraço, como regra geral, não é acompanhada por dor. Mas com a inserção de um pulso ou pulso em veias pequenas, a freqüência de sensação de dor com injeção methohexital é aproximadamente o dobro da injeção de tiopental de sódio. A probabilidade de trombose venosa é maior quando se utilizam soluções concentradas.

A questão da introdução não intencional de barbitúricos na artéria ou sob a pele é extremamente importante. Se uma solução de oxibbitúricos a 1% for injetada na artéria ou sob a pele, pode ocorrer desconforto local moderado sem conseqüências indesejáveis. Mas se soluções mais concentradas ou tiobarbitúricos são injetados extravasivamente, podem ocorrer dor, inchaço e vermelhidão dos tecidos no local de injeção e necrose generalizada. A gravidade desses sintomas depende da concentração e da quantidade total de medicamentos administrados. A administração intra-arterial errônea de soluções concentradas de tiobarbitúricos provoca espasmos arteriais intensos. Isso é imediatamente acompanhado por intensa dor ardente do local da injeção aos dedos, o que pode persistir por horas, bem como o branqueamento. Em condições de anestesia, pode-se observar cianose manchada e escurecimento dos membros. No futuro, pode haver hiperestesia, edema e restrição de mobilidade. Essas manifestações caracterizam a endarterite química com a profundidade do dano do endotélio à camada muscular.

Nos casos mais graves, a trombose, a gangrena do membro, o desenvolvimento de dano nervoso. Para prender o espasmo vascular e o barbitúuo diluído, a papaverina (40-80 mg em 10-20 ml de solução fisiológica) ou 5-10 ml de solução de lidocaína a 1% são injetados na artéria. Reduzir o espasmo também pode bloqueio simpático (ganglio stellado ou plexo braquial). A presença de um pulso periférico não exclui o desenvolvimento da trombose. A profilaxia da trombose pode ser facilitada pela administração intra-arterial de heparina, GCS com posterior administração sistêmica.

Com a administração prolongada de barbitúricos estimulam o aumento do nível de enzimas microssomais do fígado. Isso se manifesta claramente com a determinação de doses de manutenção e é mais pronunciado quando se usa fenobarbital. Também há estimulação de enzimas mitocondriais. Como resultado da ativação da 5-aminolevulinato sintase, a formação de porfirina e hema é acelerada, o que pode agravar o curso da porfiria intermitente ou familiar.

Os barbitúricos, especialmente em grandes doses, diminuem a função dos neutrófilos (quimiotaxia, fagocitose, etc.). Isso leva a um enfraquecimento da imunidade celular inespecífica e a um mecanismo antibacteriano protetor.

Não existem dados sobre os efeitos cancerígenos e mutagênicos dos barbitúricos. Não há efeitos adversos na função reprodutiva.

Interação

O grau de depressão do SNC utilizando barbitúricos aumenta com a utilização combinada de outros depressores, tais como etanol, anti-histamínicos, inibidores da MAO, isoniazida e outros. A co-administração com teofilina reduz a profundidade e duração do efeito de tiopental sódico.

Em contraste, durante o uso barbitúricos prolongados causam indução de enzimas microssomais hepáticas e afectar a cinética de drogas metabolizadas envolvendo sistema do citocromo P450. Assim, eles acelerar o metabolismo de halotano, anticoagulantes orais, fenitoína, digoxina, drogas contendo propileno glicol, corticosteróides, vitamina K, ácidos biliares, mas retardar a biotransformação de anti-depressivos tricíclicos.

Combinações favoráveis

Em regra, os barbitúricos são usados para induzir anestesia. Qualquer outro anestésico intravenoso e / ou inalado pode ser usado para manter a anestesia. Os barbitúricos quando utilizados com DB ou opióides garantem uma redução mútua nos requisitos de cada droga individualmente. Eles também funcionam bem com relaxantes musculares.

[36], [37], [38], [39]

Combinações que requerem atenção especial

Combinado com barbitúricos, o uso de outros anestésicos e opióides para indução aumenta o grau de depressão da circulação sanguínea e a probabilidade de apneia. Isso deve ser levado em conta em pacientes enfraquecidos, empobrecidos, pacientes idosos, com hipovolemia e doenças cardiovasculares concomitantes. Os efeitos hemodinâmicos dos barbitúricos são bastante aprimorados pela ação do propranolol. Fármacos de contraste de raios-X e sulfonamidas, deslocando barbitúricos da conexão com proteínas plasmáticas, aumentam a fração da fração livre de LS, aumentando seus efeitos.

[40], [41], [42], [43]

Combinações indesejadas

A partilha de barbitúricos com drogas que tenham um efeito semelhante na hemodinâmica (por exemplo, com propofol) não é apropriada. O tiopental de sódio não deve ser misturado com soluções ácidas de outras drogas, pois isso pode precipitar (por exemplo, com suxametônio, atropina, cetamina, iodetos).

Advertências

Como todos os outros anestésicos, os barbitúricos não podem ser utilizados por indivíduos especialmente treinados e sem a disponibilidade de suporte ventilatório e alívio das alterações cardiovasculares. Ao trabalhar com barbitúricos, os seguintes fatores devem ser considerados:

• idade dos pacientes. Os pacientes de idade idosa e senil são mais sensíveis aos barbitúricos devido à desaceleração da redistribuição intersetorial. Além disso, os idosos muitas vezes apresentam reações paradoxais de excitação no contexto do uso de barbitúricos. Em crianças, a recuperação de doses grandes ou repetidas de tiopental de sódio pode ser mais rápida do que em adultos. Em lactentes até um ano, a recuperação após o uso de metohexital é mais rápida do que após o tiopental sódico;
• duração da intervenção. Com injeções repetidas ou infusão prolongada, o efeito cumulativo de todos os barbitúricos, incluindo o metohexital, deve ser considerado;
• doenças cardiovasculares concomitantes. Barbitúricos deve ser utilizada com precaução em doentes nos quais indesejável aumento na frequência cardíaca ou diminuição da pré-carga (por exemplo, hipovolemia, comprime pericardite, tamponamento, estenose da válvula, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia do miocárdio, bloqueio simpaticotonia inicial). Em pacientes com hipertensão arterial, a hipotensão é mais pronunciada do que na normotônica, independentemente da terapia basal. Quando BARORREFLEXO reduzida nos pacientes que receberam beta-bloqueadores de acção central ou efeito anti-hipertensivos será mais pronunciada. Reduzir a taxa de administração de uma dose de indução não otimiza a situação. Hexobarbital estimula o nervo vago, portanto, quando utilizado expeditos M-anticolinérgicos profiláticos;
• Doenças concomitantes do sistema respiratório. Acredita-se que o tiopental sódico e metohexital seja seguro para pacientes com asma brônquica, embora, ao contrário da cetamina, eles não causam broncodilatação. No entanto, os barbitúricos devem ser utilizados com precaução em pacientes com asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC);
• doença hepática concomitante. Os barbitúricos são metabolizados principalmente no fígado, por isso não é recomendado para uso com disfunção grave. O tiopental de sódio também pode reduzir o fluxo sanguíneo hepático. A hipoproteinemia contra um fundo de doenças hepáticas leva a um aumento na proporção de fração não ligada e ao efeito reforçado das drogas. Portanto, em pacientes com cirrose do fígado, os barbitúricos devem ser administrados mais devagar, em doses reduzidas em 25-50%. Em pacientes com insuficiência hepática, a duração do efeito pode ser maior;
• doença renal concomitante. A hipoalbuminemia contra a uremia é a razão para menos ligação às proteínas e maior sensibilidade às drogas. Doenças renais concomitantes afetam a eliminação de hexametônio;
• anestesia no parto, influência no feto. O tiopental sódico não altera o tom do útero grávido. Os barbitúricos penetram na barreira placentária e seu efeito no feto depende da dose administrada. A dose de indução de 6 mg / kg em tiopental de sódio cesariana não tem efeitos adversos no feto. Mas em uma dose de 8 mg / kg há uma depressão da atividade vital do feto. A oferta limitada de barbitúricos no cérebro fetal é devido à rápida distribuição do corpo de sua mãe, a circulação placentária, depuração hepática do feto, bem como o cultivo de drogas no sangue fetal. O uso de tiopental sódico é considerado seguro para o feto se for recuperado dentro de 10 minutos após a indução. T1 / 2 tiopental de sódio em recém-nascidos após administração mãe durante cesariana varia de 11 a 43 horas, seguido por uso de tiopental sódico menos inibição de funções do SNC do que os recém-nascidos indução midazolam, mas maior do que quando se utiliza a cetamina .; volume de distribuição de alterações tiopental de sódio já em 7-13 semanas de gestação, e apesar do aumento de SV, a necessidade de barbitúricos em grávida reduzida em cerca de 20%. O uso de barbitúricos nas mães lactantes requer cautela;
• patologia intracraniana. Os barbitúricos são amplamente utilizados em neurocirurgia e neuroanossestesia devido ao seu efeito benéfico sobre as atividades de MK, CPR, PMO, ICP e anticonvulsivantes. Methohexital não deve ser utilizado em pacientes com epilepsia;
• anestesia em regime ambulatorial. Após uma única dose em bolus de methohexital, o despertar ocorre mais rapidamente do que após a administração de tiopental de sódio. Apesar disso, a recuperação de testes psicofisiológicos e imagens de EEG com metohexital é mais lenta do que com tiopental de sódio. Esta é a base para recomendar aos pacientes que se abstenham de dirigir durante 24 horas após a anestesia geral.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]