Benzodiazepinas

O termo "benzodiazepínicos" reflete a associação química com fármacos com estrutura 5-aril-1,4-benzodiazepínica, que surgiu como resultado da combinação de um anel benzênico em uma diazepina de sete membros. Diversos benzodiazepínicos têm ampla aplicação na medicina. Três fármacos foram bem estudados e são os mais amplamente utilizados em anestesiologia em todos os países: midazolam, diazepam e lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepínicos: lugar na terapia

Em anestesiologia clínica e terapia intensiva, os benzodiazepínicos são usados para pré-medicação, indução anestésica, sua manutenção, para fins de sedação durante intervenções sob anestesia regional e local, durante vários procedimentos diagnósticos (por exemplo, endoscopia, cirurgia endovascular) e sedação em unidades de terapia intensiva.

Como componente da pré-medicação, os benzodiazepínicos praticamente substituíram os barbitúricos e os neurolépticos devido ao menor número de efeitos adversos. Para isso, o medicamento é prescrito por via oral ou intramuscular. O midazolam se distingue pela possibilidade de administração retal (vantagem em crianças); além disso, não apenas a forma de comprimido, mas também a solução injetável pode ser administrada por via oral. Os efeitos ansiolíticos e sedativos são mais pronunciados e ocorrem mais rapidamente com o uso de midazolam. Com o lorazepam, o desenvolvimento dos efeitos ocorre mais lentamente. Deve-se levar em consideração que 10 mg de diazepam equivalem a 1-2 mg de lorazepam ou 3-5 mg de midazolam.

Os benzodiazepínicos são amplamente utilizados para proporcionar sedação consciente durante anestesia regional e local. Propriedades particularmente desejáveis incluem ansiólise, amnésia e aumento do limiar convulsivo para anestésicos locais. Os benzodiazepínicos devem ser titulados para atingir sedação adequada ou disartria. Isso é alcançado pela administração de uma dose de ataque seguida de injeções repetidas em bolus ou infusão contínua. Nem sempre há correspondência entre o nível de sedação e a amnésia (aparecimento de vigília e ausência de memória dela) causada por todos os benzodiazepínicos. Mas a duração da amnésia é especialmente imprevisível com o lorazepam.

No geral, entre outros medicamentos sedativos-hipnóticos, os benzodiazepínicos proporcionam o melhor grau de sedação e amnésia.

Na UTI, os benzodiazepínicos são usados para alcançar sedação consciente e sedação profunda para sincronizar a respiração do paciente com o ventilador da UTI. Os benzodiazepínicos também são usados para prevenir e tratar convulsões e delírio.

O rápido início do efeito e a ausência de complicações venosas tornam o midazolam preferível a outros benzodiazepínicos para indução de anestesia geral. No entanto, em termos de velocidade de início do sono, o midazolam é inferior aos hipnóticos de outros grupos, como tiopental sódico e propofol. A velocidade de ação dos benzodiazepínicos é afetada pela dose utilizada, a taxa de administração, a qualidade da pré-medicação, a idade e o estado físico geral, bem como a combinação com outros fármacos. Geralmente, a dose de indução é reduzida em 20% ou mais em pacientes com mais de 55 anos de idade e em pacientes com alto risco de complicações (classe ASA III e superior da Associação Americana de Anestesiologistas). Uma combinação racional de dois ou mais anestésicos (coindução) reduz a quantidade de cada fármaco administrado. Em intervenções de curto prazo, a administração de doses de indução de benzodiazepínicos não é totalmente justificada, uma vez que isso prolonga o tempo de despertar.

Os benzodiazepínicos são capazes, em alguns casos, de proteger o cérebro da hipóxia e são usados em condições críticas. O midazolam demonstra a maior eficácia neste caso, embora seja inferior à dos barbitúricos.

O antagonista do receptor de benzodiazepínico flumazenil é utilizado em anestesiologia para fins terapêuticos, eliminando os efeitos dos agonistas do receptor de benzodiazepínico após intervenções cirúrgicas e procedimentos diagnósticos. Nesse caso, ele elimina o sono, a sedação e a depressão respiratória de forma mais ativa do que a amnésia. O medicamento deve ser administrado por via intravenosa, titulando-o até que o efeito desejado seja alcançado. É importante considerar que benzodiazepínicos mais potentes exigirão doses maiores. Além disso, devido à probabilidade de re-sedação, benzodiazepínicos de ação prolongada podem exigir doses repetidas ou infusão de flumazenil. O uso de flumazenil para neutralizar os efeitos da dispneia obstrutiva do sono não justifica a permissão para que os pacientes dirijam veículos.

Outro uso do flumazenil é diagnóstico. É administrado para diagnóstico diferencial de possível intoxicação por benzodiazepínicos. Nesse caso, se o grau de sedação não diminuir, outras causas de depressão do SNC são mais prováveis.

Ao realizar sedação prolongada com benzodiazepínicos, o flumazenil pode ser usado para criar uma "janela diagnóstica".

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

Os benzodiazepínicos possuem diversas propriedades desejáveis para anestesiologistas. No sistema nervoso central, apresentam diversos efeitos farmacológicos, dos quais os mais importantes são sedativos, ansiolíticos (reduzindo a ansiedade), hipnóticos, anticonvulsivantes, relaxantes musculares e amnésicos (amnésia anterógrada).

Os benzodiazepínicos exercem todos os seus efeitos farmacológicos facilitando a ação do GABA, o principal neurotransmissor inibitório no SNC, que contrabalança o efeito dos neurotransmissores ativadores. A descoberta do receptor de benzodiazepínicos na década de 1970 explicou em grande parte o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos no SNC. Um dos dois receptores GABA, o complexo pentamétrico do receptor GABA, é uma macromolécula grande e contém subdivisões proteicas (alfa, beta e gama) que incluem vários sítios de ligação de ligantes para GABA, benzodiazepínicos, barbitúricos e álcool. Várias subunidades diferentes do mesmo tipo foram descobertas (seis diferentes α, quatro beta e três gama) com diferentes capacidades de formar um canal de cloreto. A estrutura dos receptores em diferentes partes do SNC pode ser diferente (por exemplo, alfa1, beta e gama2 ou alfa3, beta1 e gama2), o que determina diferentes propriedades farmacológicas. Para afinidade com o BD, o receptor deve ter uma subunidade γ2. Existe uma certa correspondência estrutural entre o receptor GABAA e o receptor nicotínico de acetilcolina.

Ao se ligarem a sítios específicos do complexo receptor GABAA, localizados na membrana subsináptica do neurônio efetor, os benzodiazepínicos fortalecem a conexão do receptor com o GABA, o que aumenta a abertura de canais para íons cloreto. O aumento da penetração de íons cloreto na célula leva à hiperpolarização da membrana pós-sináptica e à resistência dos neurônios à excitação. Ao contrário dos barbitúricos, que aumentam a duração da abertura dos canais iônicos, os benzodiazepínicos aumentam a frequência de sua abertura.

O efeito dos benzodiazepínicos depende em grande parte da dose do medicamento utilizado. A ordem de aparecimento dos efeitos centrais é a seguinte: efeito anticonvulsivante, efeito ansiolítico, sedação leve, diminuição da concentração, inibição intelectual, amnésia, sedação profunda, relaxamento, sono. Supõe-se que a ligação de 20% do receptor de benzodiazepínicos produza ansiólise, a captura de 30-50% do receptor é acompanhada por sedação e a estimulação de mais de 60% do receptor é necessária para desligar a consciência. É possível que a diferença nos efeitos dos benzodiazepínicos no SNC esteja associada ao efeito em diferentes subtipos de receptores e/ou em diferentes números de receptores ocupados.

Também é possível que os efeitos ansiolíticos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares sejam realizados através do receptor GABAA, e o efeito hipnótico seja mediado pela alteração do fluxo de íons de cálcio através de canais dependentes de potencial. O sono é próximo do fisiológico, com suas fases características do EEG.

A maior densidade de receptores benzodiazepínicos é encontrada no córtex cerebral, hipotálamo, cerebelo, hipocampo, bulbo olfatório, substância negra e colículo inferior; menor densidade é encontrada no estriado, parte inferior do tronco encefálico e medula espinhal. O grau de modulação do receptor GABA é limitado (o chamado "efeito marginal" dos benzodiazepínicos em relação à depressão do SNC), o que determina a segurança relativamente alta do uso de benzodiazepínicos. A localização predominante dos receptores GABA no SNC determina os efeitos mínimos dos fármacos fora dele (efeitos circulatórios mínimos).

Existem três tipos de ligantes que atuam no receptor benzodiazepínico: agonistas, antagonistas e agonistas inversos. A ação dos agonistas (p. ex., diazepam) é descrita acima. Agonistas e antagonistas ligam-se aos mesmos sítios (ou sobrepõem-se) no receptor, formando várias ligações reversíveis com ele. Antagonistas (p. ex., flumazenil) ocupam o receptor, mas não têm atividade própria e, portanto, bloqueiam a ação tanto dos agonistas quanto dos agonistas inversos. Agonistas inversos (p. ex., betacarbolinas) reduzem o efeito inibitório do GABA, o que leva à ansiedade e convulsões. Existem também agonistas endógenos com propriedades semelhantes às dos benzodiazepínicos.

A potência dos benzodiazepínicos varia para cada ação farmacológica, dependendo da afinidade, estereoespecificidade e intensidade de ligação ao receptor. A potência do ligante é determinada por sua afinidade pelo receptor benzodiazepínico, e a duração do efeito é determinada pela taxa de remoção do fármaco do receptor. A ordem de potência da ação hipnótica dos benzodiazepínicos é lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

A maioria dos benzodiazepínicos, ao contrário de todos os outros agentes sedativos-hipnóticos, possui um antagonista de receptor específico: o flumazenil. Pertence ao grupo dos imidobenzodiazepínicos. Com semelhança estrutural com os principais benzodiazepínicos, o grupo fenil do flumazenil é substituído por um grupo carbonila.

Como antagonista competitivo, o flumazenil não desloca o agonista do receptor, mas ocupa o receptor no momento da separação do agonista. Como o período de ligação ligante-receptor dura até vários segundos, ocorre uma renovação dinâmica da ligação do receptor com o agonista ou antagonista. O receptor é ocupado pelo ligante que possui maior afinidade pelo receptor e cuja concentração é maior. A afinidade do flumazenil pelo receptor de benzodiazepínicos é extremamente alta e excede a dos agonistas, especialmente o diazepam. A concentração do fármaco na zona receptora é determinada pela dose utilizada e pela taxa de sua eliminação.

Efeito no fluxo sanguíneo cerebral

O grau de redução da CM, da PMOa metabólica e da pressão intracraniana depende da dose de benzodiazepínicos e é inferior ao dos barbitúricos. Apesar de um ligeiro aumento da PaCO2, os benzodiazepínicos em doses de indução causam uma diminuição da CM, mas a relação entre CM e PMO2 não se altera.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Imagem eletroencefalográfica

O padrão eletroencefalográfico durante a anestesia com benzodiazepínicos é caracterizado pelo aparecimento de atividade beta rítmica. Não se observa tolerância aos efeitos dos benzodiazepínicos no EEG. Ao contrário dos barbitúricos e do propofol, o midazolam não causa um EEG isoelétrico.

Quando o BD é administrado, a amplitude dos PESS corticais diminui, a latência do potencial inicial é encurtada e a latência do pico é prolongada. O midazolam também diminui a amplitude dos picos dos PESS de latência média do cérebro. Outros critérios para a profundidade da anestesia com benzodiazepínicos podem ser o registro do BIS e o índice AAI™ ARX (uma versão aprimorada do processamento do PESS).

Os benzodiazepínicos raramente causam náuseas e vômitos. O efeito antiemético atribuído a eles por alguns autores é pequeno e provavelmente se deve ao efeito sedativo.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Efeito no sistema cardiovascular

Quando usados isoladamente, os benzodiazepínicos têm um efeito moderado no sistema cardiovascular. Tanto em indivíduos saudáveis quanto em pacientes com doença cardíaca, a alteração hemodinâmica predominante é uma leve diminuição da pressão arterial devido à redução da resistência vascular periférica total. A frequência cardíaca, o débito cardíaco e a pressão de enchimento ventricular são alterados em menor grau.

Além disso, uma vez que o fármaco atinge o equilíbrio plasmático, não há redução adicional na pressão arterial. Supõe-se que esse efeito relativamente leve na hemodinâmica esteja associado à preservação dos mecanismos reflexos de proteção, embora o barorreflexo se altere. O efeito na pressão arterial depende da dose do fármaco e é mais pronunciado com o midazolam. No entanto, mesmo em altas doses e em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, a hipotensão não é excessiva. Ao reduzir a pré e a pós-carga em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, os benzodiazepínicos podem até aumentar o débito cardíaco.

A situação muda quando os benzodiazepínicos são combinados com opioides. Nesse caso, a redução da pressão arterial é mais significativa do que para cada fármaco, devido ao efeito aditivo pronunciado. É possível que essa sinergia se deva a uma diminuição do tônus do sistema nervoso simpático. Depressão hemodinâmica mais significativa é observada em pacientes com hipovolemia.

Os benzodiazepínicos têm propriedades analgésicas leves e não previnem a reação a manipulações traumáticas, em particular à intubação traqueal. O uso adicional de opioides é mais justificado nessas fases.

Efeito no sistema respiratório

Os benzodiazepínicos têm um efeito central na respiração e, como a maioria dos anestésicos intravenosos, aumentam o nível limite de dióxido de carbono para estimulação do centro respiratório. O resultado é uma diminuição do volume corrente (VC) e do volume respiratório minuto (VM). A taxa de desenvolvimento de depressão respiratória e o grau de sua gravidade são maiores com midazolam. Além disso, uma administração mais rápida do medicamento leva a um desenvolvimento mais rápido de depressão respiratória. A depressão respiratória é mais pronunciada e dura mais tempo em pacientes com DPOC. O lorazepam deprime a respiração em menor grau do que o midazolam e o diazepam, mas em combinação com opioides, todos os benzodiazepínicos têm um efeito depressivo sinérgico no sistema respiratório. Os benzodiazepínicos suprimem o reflexo de deglutição e a atividade reflexa do trato respiratório superior. Como outros hipnóticos, os benzodiazepínicos podem causar parada respiratória. A probabilidade de apneia depende da dose de benzodiazepínico utilizada e da combinação com outros medicamentos (opioides). Além disso, a frequência e a gravidade da depressão respiratória aumentam em doenças debilitantes e em pacientes idosos. Há evidências de um leve efeito sinérgico na respiração do midazolam e de anestésicos locais administrados por via subaracnóidea.

Efeito no trato gastrointestinal

Os benzodiazepínicos não apresentam efeitos adversos no trato gastrointestinal, inclusive quando tomados por via oral e quando administrados por via retal (midazolam). Não causam indução de enzimas hepáticas.

Há evidências de diminuição da secreção gástrica noturna e motilidade intestinal mais lenta com o uso de diazepam e midazolam, mas essas manifestações são prováveis com o uso prolongado do medicamento. Em casos raros, náuseas, vômitos, soluços e boca seca podem ocorrer com o uso de benzodiazepínicos por via oral.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Efeito na resposta endócrina

Há evidências de que os benzodiazepínicos reduzem os níveis de catecolaminas (cortisol). Essa propriedade não é a mesma para todos os benzodiazepínicos. Acredita-se que a maior capacidade do alprazolam de suprimir a secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e do cortisol contribui para sua pronunciada eficácia no tratamento de síndromes depressivas.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Efeito na transmissão neuromuscular

Os benzodiazepínicos não têm efeito direto na transmissão neuromuscular. Seu efeito relaxante muscular ocorre ao nível dos interneurônios da medula espinhal, não na periferia. No entanto, a intensidade do relaxamento muscular causado pelos benzodiazepínicos é insuficiente para a realização de intervenções cirúrgicas. Os benzodiazepínicos não determinam o modo de administração dos relaxantes, embora possam potencializar seu efeito em certa medida. Em experimentos com animais, altas doses de benzodiazepínicos suprimiram a condução de impulsos ao longo da junção neuromuscular.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Outros efeitos

Os benzodiazepínicos aumentam o limiar convulsivo primário (importante ao usar anestésicos locais) e são capazes, até certo ponto, de proteger o cérebro da hipóxia.

Tolerância

A administração prolongada de benzodiazepínicos causa diminuição de sua eficácia. O mecanismo de desenvolvimento de tolerância não é totalmente compreendido, mas sugere-se que a exposição prolongada aos benzodiazepínicos causa diminuição da ligação ao receptor GABAA. Isso explica a necessidade de usar doses mais altas de benzodiazepínicos para anestesia em pacientes que os utilizam há muito tempo.

A tolerância acentuada aos benzodiazepínicos é típica de dependentes químicos. Pode ser esperada em pacientes queimados que passam por trocas frequentes de curativos sob anestesia. Em geral, a tolerância aos benzodiazepínicos é menor do que aos barbitúricos.

Farmacocinética

De acordo com a duração da eliminação do organismo, os benzodiazepínicos são divididos em 3 grupos. Medicamentos com T1/2 longo (> 24 h) incluem clordiazepóxido, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam e alprazolam. Oxazepam, lorazepam e flunitrazepam apresentam duração média de eliminação (T1/2 [3] de 5 a 24 h). Midazolam, triazolam e temazepam apresentam o T1/2 mais curto (< 5 h).

Os benzodiazepínicos podem ser administrados por via oral, retal, intramuscular ou intravenosa.

Todos os benzodiazepínicos são compostos lipossolúveis. Quando administrados por via oral em comprimidos, são bem e completamente absorvidos, principalmente no duodeno. Sua biodisponibilidade é de 70 a 90%. O midazolam na forma de solução injetável é bem absorvido pelo trato gastrointestinal quando administrado por via oral, o que é importante na prática pediátrica. O midazolam é rapidamente absorvido quando administrado por via retal e atinge a concentração plasmática máxima em 30 minutos. Sua biodisponibilidade com essa via de administração se aproxima de 50%.

Com exceção do lorazepam e do midazolam, a absorção dos benzodiazepínicos pelo tecido muscular é incompleta e irregular e, devido à necessidade de utilização de solvente, está associada ao desenvolvimento de reações locais quando administrados por via intramuscular.

Na prática de anestesiologia e terapia intensiva, a via intravenosa de administração de benzodiazepínicos é preferível. Diazepam e lorazepam são insolúveis em água. O propilenoglicol é usado como solvente, responsável pelas reações locais durante a administração do medicamento. O anel imidazol do midazolam confere-lhe estabilidade em solução, metabolismo rápido, a mais alta lipossolubilidade e solubilidade em água a pH baixo. O midazolam é especialmente preparado em tampão ácido com pH 3,5, uma vez que a abertura do anel imidazol depende do pH: em pH < 4, o anel está aberto e o fármaco é hidrossolúvel; em pH > 4 (valores fisiológicos), o anel fecha e o fármaco torna-se lipossolúvel. A hidrossolubilidade do midazolam não requer o uso de solvente orgânico, o que causa dor quando administrado por via intravenosa e impede a absorção quando administrado por via intramuscular. Na circulação sistêmica, os benzodiazepínicos, com exceção do flumazenil, ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas (80-99%). As moléculas de benzodiazepínicos são relativamente pequenas e altamente lipossolúveis em pH fisiológico. Isso explica seu volume de distribuição relativamente alto e seu rápido efeito no sistema nervoso central. As concentrações máximas do fármaco (Cmax) na circulação sistêmica são atingidas após 1-2 horas. Devido à sua maior solubilidade em gorduras, o midazolam e o diazepam apresentam início de ação mais rápido do que o lorazepam quando administrados por via intravenosa. No entanto, a taxa de estabelecimento da concentração de equilíbrio do midazolam na zona efetora do cérebro é significativamente inferior à do tiopental sódico e do propofol. O início e a duração da ação de uma dose única em bolus de benzodiazepínico dependem de sua solubilidade em gorduras.

Assim como o início da ação, a duração do efeito também está relacionada à lipossolubilidade e à concentração plasmática do fármaco. A ligação dos benzodiazepínicos às proteínas plasmáticas é paralela à sua lipossolubilidade, ou seja, a alta lipossolubilidade aumenta a ligação às proteínas. A alta ligação às proteínas limita a eficácia da hemodiálise em casos de overdose de diazepam.

O longo T1/2 na fase de eliminação do diazepam é explicado por seu grande volume de distribuição e extração lenta no fígado. O T1/2 beta mais curto do lorazepam em comparação ao diazepam é explicado por sua menor lipossolubilidade e menor volume de distribuição. Apesar de sua alta lipossolubilidade e grande volume de distribuição, o midazolam apresenta o T1/2 beta mais curto, pois é extraído pelo fígado a uma taxa mais alta do que outros benzodiazepínicos.

O T1/2 dos benzodiazepínicos em crianças (exceto lactentes) é um pouco menor. Em pacientes idosos e com função hepática comprometida (incluindo congestiva), o T1/2 pode aumentar significativamente. O aumento do T1/2 é especialmente significativo (até 6 vezes, mesmo para midazolam) em altas concentrações de equilíbrio de benzodiazepínicos criadas durante a infusão contínua para sedação. O volume de distribuição é aumentado em pacientes obesos.

No início da IR, a concentração plasmática de benzodiazepínicos diminui e, após sua conclusão, aumenta. Tais alterações estão associadas à redistribuição da composição do fluido do aparelho para os tecidos, uma alteração na proporção da fração do fármaco não ligada à proteína. Como resultado, o T1/2 dos benzodiazepínicos após o procedimento de IR é prolongado.

A eliminação dos benzodiazepínicos depende em grande parte da taxa de biotransformação que ocorre no fígado. Os benzodiazepínicos são metabolizados por duas vias principais: oxidação microssomal (N-desalquilação ou hidroxilação alifática) ou conjugação para formar glicuronídeos mais hidrossolúveis. A predominância de uma das vias de biotransformação é clinicamente importante, uma vez que os processos oxidativos podem ser alterados por fatores externos (p. ex., idade, doença hepática, ação de outros fármacos), enquanto a conjugação é menos dependente desses fatores.

Devido à presença do anel imidazol, o midazolam oxida mais rapidamente do que os outros e apresenta uma depuração hepática maior em comparação ao diazepam. A idade diminui e o tabagismo aumenta a depuração hepática do diazepam. Para o midazolam, esses fatores não são significativos, mas sua depuração aumenta com o abuso de álcool. A inibição da função de enzimas oxidativas (por exemplo, cimetidina) reduz a depuração do diazepam, mas não afeta a conversão do lorazepam. A depuração hepática do midazolam é 5 vezes maior do que a do lorazepam e 10 vezes maior do que a do diazepam. A depuração hepática do midazolam é inibida pelo fentanil, uma vez que seu metabolismo também está associado à participação das isoenzimas do citocromo P450. Deve-se ter em mente que muitos fatores afetam a atividade das enzimas, incluindo hipóxia e mediadores inflamatórios, de modo que a eliminação do midazolam em pacientes na unidade de terapia intensiva torna-se pouco previsível. Há também evidências de características raciais genéticas do metabolismo dos benzodiazepínicos, em particular, uma diminuição na depuração hepática do diazepam em asiáticos.

Os metabólitos dos benzodiazepínicos apresentam diferentes atividades farmacológicas e podem causar um efeito prolongado com o uso prolongado. O lorazepam forma cinco metabólitos, dos quais apenas o principal se liga ao glicuronídeo, é metabolicamente inativo e é rapidamente excretado na urina. O diazepam possui três metabólitos ativos: desmetildiazepam, oxazepam e temazepam. O desmetildiazepam é metabolizado por um tempo significativamente maior que o oxazepam e o temazepam e é apenas ligeiramente inferior em potência ao diazepam. Seu T1/2 é de 80 a 100 horas, o que determina a duração total da ação do diazepam. Quando administrado por via oral, até 90% do diazepam é excretado pelos rins como glicuronídeos, até 10% - com as fezes e apenas cerca de 2% é excretado na urina inalterado. O flunitrazepam é oxidado em três metabólitos ativos, sendo o principal o desmetilflunitrazepam. O principal metabólito do midazolam, o alfa-hidroximetilmidazolam (alfa-hidroximidazolam), apresenta 20-30% da atividade do seu precursor. É rapidamente conjugado e 60-80% é excretado na urina em 24 horas. Os outros dois metabólitos são encontrados em pequenas quantidades. Em pacientes com função renal e hepática normais, a significância dos metabólitos do midazolam é baixa.

Como a alteração na concentração sanguínea de benzodiazepínicos não corresponde à cinética de primeira ordem, o T1/2 sensível ao contexto deve ser usado como guia ao administrá-los por infusão. A figura mostra claramente que o acúmulo de diazepam é tal que, após uma curta infusão, o T1/2 aumenta várias vezes. O tempo de término do efeito pode ser previsto aproximadamente apenas com a infusão de midazolam.

Recentemente, foram estudadas as possibilidades de aplicação clínica de dois agonistas dos receptores benzodiazepínicos – RO 48-6791 e RO 48-8684, que apresentam maior volume de distribuição e depuração em comparação ao midazolam. Portanto, a recuperação da anestesia ocorre mais rapidamente (aproximadamente 2 vezes). O surgimento desses medicamentos aproximará os benzodiazepínicos do propofol em termos de velocidade de desenvolvimento e fim de ação. Em um futuro mais distante, a criação de benzodiazepínicos que sejam rapidamente metabolizados pelas esterases sanguíneas.

O antagonista específico do receptor benzodiazepínico flumazenil é solúvel tanto em gorduras quanto em água, permitindo sua liberação como solução aquosa. Possivelmente, a ligação relativamente baixa às proteínas plasmáticas contribui para o rápido início de ação do flumazenil. O flumazenil apresenta o T1/2 mais curto e a depuração mais alta. Essa característica farmacocinética explica a possibilidade de ressedação com uma dose relativamente alta do agonista administrado com um T1/2 longo. O T1/2 é mais variável em crianças com mais de 1 ano de idade (de 20 a 75 minutos), mas geralmente é mais curto do que em adultos.

O flumazenil é quase totalmente metabolizado no fígado. Os detalhes do metabolismo ainda não são totalmente compreendidos. Acredita-se que os metabólitos do flumazenil (N-desmetilflumazenil, ácido N-desmetilflumazenílico e ácido flumazenílico) formam os glicuronídeos correspondentes, que são excretados na urina. Há também evidências do metabolismo final do flumazenil em ácido carbônico farmacologicamente neutro. A depuração total do flumazenil se aproxima da taxa de fluxo sanguíneo hepático. Seu metabolismo e eliminação são mais lentos em pacientes com função hepática comprometida. Agonistas e antagonistas dos receptores benzodiazepínicos não afetam a farmacocinética um do outro.

Dependência de benzodiazepínicos e síndrome de abstinência

Os benzodiazepínicos, mesmo em doses terapêuticas, podem causar dependência, como evidenciado pelo aparecimento de sintomas físicos e psicológicos após a redução da dose ou a suspensão do medicamento. Os sintomas de dependência podem se desenvolver após 6 meses ou mais de uso de benzodiazepínicos fracos comumente prescritos. A gravidade das manifestações de dependência e síndrome de abstinência é significativamente inferior à de outras drogas psicotrópicas (por exemplo, opioides e barbitúricos).

Os sintomas de abstinência geralmente incluem irritabilidade, insônia, tremores, perda de apetite, sudorese e confusão. O momento do desenvolvimento da síndrome de abstinência corresponde à duração do T1/2 do medicamento. Os sintomas de abstinência geralmente aparecem em 1 a 2 dias para medicamentos de ação curta e em 2 a 5 dias (às vezes até várias semanas) para medicamentos de ação prolongada. Em pacientes com epilepsia, a suspensão abrupta de benzodiazepínicos pode levar a convulsões.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Efeitos farmacológicos do flumazenil

O flumazenil tem efeitos farmacológicos fracos no sistema nervoso central. Não afeta o EEG nem o metabolismo cerebral. A ordem de eliminação dos efeitos dos benzodiazepínicos é inversa à ordem de início. O efeito hipnótico e sedativo dos benzodiazepínicos após administração intravenosa é eliminado rapidamente (em 1 a 2 minutos).

O flumazenil não causa depressão respiratória, não afeta a circulação sanguínea mesmo em altas doses e em pacientes com doença coronariana. É extremamente importante que não cause hiperdinâmica (como a naloxona) e não aumente os níveis de catecolaminas. Seu efeito sobre os receptores benzodiazepínicos é seletivo, portanto, não elimina a analgesia e a depressão respiratória causadas por opioides, não altera a CAM dos anestésicos voláteis e não afeta os efeitos dos barbitúricos e do etanol.

Contraindicações ao uso de benzodiazepínicos

As contraindicações ao uso de benzodiazepínicos são intolerância ou hipersensibilidade individual aos componentes da forma farmacêutica, em particular ao propilenoglicol. Em anestesiologia, a maioria das contraindicações é relativa. São elas: miastenia gravis, insuficiência hepática e renal grave, primeiro trimestre de gravidez, amamentação e glaucoma de ângulo fechado.

A hipersensibilidade ao flumazenil é uma contraindicação ao uso de antagonistas dos receptores de benzodiazepínicos. Embora não haja evidências convincentes de reações de abstinência quando administrado, o flumazenil não é recomendado em situações em que os benzodiazepínicos são usados em condições potencialmente fatais (por exemplo, epilepsia, hipertensão intracraniana, traumatismo cranioencefálico). Deve ser usado com cautela em casos de overdose de medicamentos mistos, quando os benzodiazepínicos "encobrem" os efeitos tóxicos de outros medicamentos (por exemplo, antidepressivos cíclicos).

Um fator que limita significativamente o uso do flumazenil é seu alto custo. A disponibilidade do medicamento pode aumentar a frequência do uso de benzodiazepínicos, embora isso não afete sua segurança.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Tolerabilidade e efeitos colaterais

Em geral, os benzodiazepínicos são medicamentos relativamente seguros, por exemplo, em comparação com os barbitúricos. O midazolam é o mais bem tolerado.

O espectro e a gravidade dos efeitos colaterais dos benzodiazepínicos dependem da finalidade, da duração do uso e da via de administração. Com o uso contínuo, sonolência e fadiga são típicas. Quando os benzodiazepínicos são usados para sedação, indução ou manutenção da anestesia, podem causar depressão respiratória, amnésia pós-operatória grave e prolongada e sedação. Esses efeitos residuais podem ser eliminados com flumazenil. A depressão respiratória é eliminada com suporte respiratório e/ou administração de flumazenil. A depressão circulatória raramente requer medidas específicas.

Efeitos colaterais significativos do diazepam e do lorazepam incluem irritação venosa e tromboflebite tardia, devido à baixa solubilidade do medicamento em água e ao uso de solventes. Pelo mesmo motivo, benzodiazepínicos insolúveis em água não devem ser injetados em uma artéria. De acordo com a gravidade do efeito irritante local, os benzodiazepínicos são organizados na seguinte ordem:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Este efeito colateral pode ser reduzido diluindo-se o medicamento suficientemente, administrando-o em veias de calibre grande ou reduzindo-se a velocidade de administração. A incorporação de diazepam à forma farmacêutica como solvente para a emulsão lipídica também reduz seu efeito irritante. A injeção intra-arterial acidental (em particular, flunitrazepam) pode levar à necrose.

Uma vantagem importante do uso de benzodiazepínicos (especialmente midazolam) é o baixo risco de reações alérgicas.

Em casos raros, reações paradoxais (excitação, atividade excessiva, agressividade, prontidão convulsiva, alucinações, insônia) são possíveis ao usar benzodiazepínicos.

Os benzodiazepínicos não apresentam efeitos embriotóxicos, teratogênicos ou mutagênicos. Todos os outros efeitos tóxicos estão associados à overdose.

A segurança do flumazenil excede a dos agonistas dos receptores LS. É bem tolerado por pacientes de todas as faixas etárias e não apresenta efeito irritante local. Em doses 10 vezes maiores que as recomendadas para uso clínico, não causa efeito agonista. O flumazenil não causa reações tóxicas em animais, embora o efeito em fetos humanos não tenha sido estabelecido.

Interação

Os benzodiazepínicos interagem com vários grupos de medicamentos usados tanto para realizar cirurgias quanto para tratar doenças subjacentes e concomitantes.

Combinações favoráveis

O uso combinado de benzodiazepínicos e outros anestésicos é amplamente benéfico, pois sua sinergia permite a redução da quantidade de cada medicamento separadamente e, portanto, a redução de seus efeitos colaterais. Além disso, é possível economizar significativamente em medicamentos caros sem comprometer a qualidade da anestesia.

Frequentemente, o uso de diazepam como pré-medicação não produz o efeito desejado. Portanto, é aconselhável combiná-lo com outros medicamentos. A qualidade da pré-medicação determina em grande parte o número de agentes indutores administrados e, portanto, a probabilidade de efeitos colaterais.

Os benzodiazepínicos reduzem a necessidade de opioides, barbitúricos e propofol. Eles neutralizam os efeitos adversos da cetamina (psicomimético), ácido gama-hidroxibutírico (GHB) e etomidato (mioclonia). Tudo isso serve de base para o uso de combinações racionais desses fármacos para conduzir a condução. Na fase de manutenção da anestesia, essas combinações proporcionam maior estabilidade da anestesia e também reduzem o tempo de despertar. O midazolam reduz a CAM dos anestésicos voláteis (em particular, o halotano) em 30%.

[ 60 ], [ 61 ]

Combinações que requerem atenção especial

O efeito sedativo-hipnótico dos benzodiazepínicos é potencializado pelo uso combinado de medicamentos que causam depressão do SNC (outros soníferos, sedativos, anticonvulsivantes, neurolépticos, antidepressivos). Analgésicos narcóticos e álcool, além disso, aumentam a depressão respiratória e circulatória (diminuição mais pronunciada da pressão arterial e da pressão arterial).

A eliminação da maioria dos benzodiazepínicos e seus metabólitos ativos é prolongada por alguns inibidores de enzimas hepáticas (eritromicina, cimetidina, omeprazol, verapamil, diltiazem, itraconazol, cetoconazol, fluconazol). A cimetidina não altera o metabolismo do midazolam, e outros fármacos dos grupos indicados (p. ex., ranitidina, nitrendipina) ou ciclosporina não inibem a atividade das isoenzimas do citocromo P450. O valproato de sódio desloca o midazolam de sua ligação às proteínas plasmáticas e pode, assim, potencializar seus efeitos. Analépticos, psicoestimulantes e rifampicina podem reduzir a atividade do diazepam, acelerando seu metabolismo. A escopolamina aumenta a sedação e provoca alucinações quando combinada com lorazepam.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Combinações indesejáveis

O diazepam não deve ser misturado na seringa com outros medicamentos (forma um precipitado). Pelo mesmo motivo, o midazolam é incompatível com soluções alcalinas.

Cuidados

Apesar das amplas margens de segurança dos benzodiazepínicos, certas precauções devem ser tomadas em relação aos seguintes fatores:

• Idade. A sensibilidade de pacientes idosos aos benzodiazepínicos, assim como à maioria dos outros medicamentos, é maior do que a de pacientes jovens. Isso se explica pela maior sensibilidade dos receptores do SNC e pelas alterações relacionadas à idade na farmacocinética dos benzodiazepínicos (alterações na ligação às proteínas, diminuição do fluxo sanguíneo hepático, metabolismo e excreção). Portanto, as doses de benzodiazepínicos para pré-medicação e anestesia devem ser significativamente reduzidas. As alterações relacionadas à idade têm menos efeito na glicuronidação do que na via oxidativa do metabolismo dos benzodiazepínicos. Portanto, em idosos, é preferível usar midazolam e lorazepam, que sofrem glicuronidação no fígado, em vez de diazepam, que é metabolizado por oxidação. Ao prescrever pré-medicação, é importante levar em consideração que o midazolam em idosos pode causar depressão respiratória rapidamente;
• Duração da intervenção. A duração diferente da ação dos benzodiazepínicos sugere uma abordagem diferenciada para sua escolha em intervenções de curto prazo (opção pelo midazolam, especialmente para procedimentos diagnósticos) e cirurgias obviamente longas (com quaisquer benzodiazepínicos), incluindo aquelas com ventilação pulmonar artificial prolongada (VPA) prevista;
• doenças respiratórias concomitantes. A depressão respiratória ao prescrever benzodiazepínicos para pacientes com DPOC é mais pronunciada em grau e duração, especialmente quando usados em combinação com opioides. É necessária cautela ao prescrever benzodiazepínicos como parte da pré-medicação em pacientes com síndrome da apneia do sono;
• Doenças hepáticas concomitantes. Devido ao fato de os benzodiazepínicos serem quase completamente biotransformados no fígado, o comprometimento grave dos sistemas enzimáticos microssomais e a diminuição do fluxo sanguíneo hepático (por exemplo, na cirrose) retardam o metabolismo do fármaco (oxidação, mas não glicuronidação). Além disso, a proporção da fração livre de benzodiazepínicos no plasma e o volume de distribuição do fármaco aumentam. O T1/2 do diazepam pode aumentar 5 vezes. O efeito sedativo dos benzodiazepínicos é principalmente potencializado e prolongado. Também deve-se levar em consideração que, se uma única administração em bolus de benzodiazepínicos não for acompanhada por alterações significativas na farmacocinética, então, com administrações repetidas ou infusão prolongada, essas alterações farmacocinéticas podem se manifestar clinicamente. Em pacientes que abusam de álcool e drogas, pode ocorrer tolerância aos benzodiazepínicos e reações de excitação paradoxal. Por outro lado, em pessoas intoxicadas, o efeito do fármaco tem maior probabilidade de ser potencializado;
• Doenças renais acompanhadas de hiperproteinúria aumentam a fração livre dos benzodiazepínicos e, portanto, podem potencializar seu efeito. Esta é a base para a titulação da dose do medicamento até o efeito desejado. Na insuficiência renal, o uso prolongado de benzodiazepínicos geralmente leva ao acúmulo do medicamento e de seus metabólitos ativos. Portanto, com o aumento da duração da sedação, a dose total administrada deve ser reduzida e o regime posológico alterado. A insuficiência renal não afeta o T1/2, o volume de distribuição e a depuração renal do midazolam.
• Alívio da dor durante o parto, efeitos no feto. Midazolam e flunitrazepam atravessam a placenta e também são encontrados em pequenas quantidades no leite materno. Portanto, seu uso no primeiro trimestre da gravidez e em altas doses durante o parto e a amamentação não são recomendados;
• patologia intracraniana. A depressão respiratória sob a influência de benzodiazepínicos com o desenvolvimento de hipercapnia leva à dilatação dos vasos cerebrais e ao aumento da PIC, o que não é recomendado para pacientes com lesões ocupando espaço intracraniano;
• anestesia ambulatorial.

Ao usar benzodiazepínicos para anestesia em ambiente ambulatorial, os critérios de alta segura devem ser cuidadosamente avaliados e os pacientes devem ser orientados a não dirigir.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]