Benzodiazepínicos

O termo "benzodiazepinas" reflete a afiliação química a fármacos com a estrutura de 5-aril-1,4-benzodiazepina, que apareceu como resultado da combinação do anel de benzeno no anel de diazepina de sete membros. Em medicina, vários benzodiazepínicos encontraram ampla aplicação. Bem estudados e mais utilizados para as necessidades de anestesiologia em todos os países são três medicamentos: midazolam, diazepam e lorazepam.

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Benzodiazepínicos: um lugar em terapia

Na anestesiologia clínica e cuidados intensivos, os benzodiazepínicos são utilizados para premedicação, indução de anestesia, manutenção, com vistas à sedação ao realizar intervenções em condições de anestesia regional e local, durante várias manipulações diagnósticas (por exemplo, endoscopia, cirurgiões endovasculares), sedação na UTI.

Como componente da pré-medicação benzodiazepina, os barbitúricos e os antipsicóticos foram praticamente eliminados devido aos menores efeitos indesejáveis. Para este fim, a medicação é administrada por via oral. Midazolam distingue a possibilidade de seu propósito ou compromisso por via oral (vantagem em crianças); Além disso, não só a sua forma de comprimido, mas também a solução de injeção, podem ser administradas internamente. Os efeitos ansiolíticos e sedativos são mais pronunciados e ocorrem mais rapidamente com o uso de midazolam. Em lorazepam, o desenvolvimento dos efeitos ocorre mais devagar. Deve-se ter em mente que 10 mg de diazepam são equivalentes a 1 a 2 mg de lorazepam ou 3-5 mg de midazolam.

Um grande uso de benzodiazepinas foi encontrado para proporcionar sedação com preservação da consciência durante a anestesia regional e local. Ao mesmo tempo, suas propriedades desejáveis são ansiólise, amnésia e aumento do limiar convulsivo para anestésicos locais. Os benzodiazepínicos devem ser administrados por titulação até obter sedação ou disartria adequadas. Isto é conseguido através da introdução de uma dose de carga seguida de injeções repetidas de bolus ou infusão contínua. Não há sempre uma correspondência entre o nível de sedação e amnésia (visibilidade da vigília e falta de memórias dela), causada por todos os benzodiazepínicos. Mas a duração da amnésia com o uso de lorazepam é especialmente imprevisível.

Em geral, entre outros medicamentos sedativos hipnóticos, os benzodiazepínicos proporcionam o melhor grau de sedação e amnésia.

Na UTI, as benzodiazepinas são usadas para obter sedação com consciência preservada, bem como para sedação profunda, para sincronizar a respiração do paciente com o respirador em UTI. Além disso, os benzodiazepínicos são usados para prevenir e prender estados convulsivos e delirantes.

O desenvolvimento rápido do efeito, a ausência de complicações venosas torna o midazolam preferível a outros benzodiazepínicos para indução de anestesia geral. No entanto, de acordo com a velocidade do início do sono, o midazolam é inferior aos hipnóticos de outros grupos, por exemplo, tiopental de sódio e propofol. A velocidade de ação dos benzodiazepínicos é afetada pela dose utilizada, a taxa de administração, a qualidade da pré-medicação, a idade eo estado físico geral e a combinação com outras drogas. Normalmente, a dose de indução é reduzida em 20% ou mais em pacientes com mais de 55 anos de idade e em pacientes com alto risco de complicações (grau III ASA (American Association of Anesthesiologists) e acima). Uma combinação racional de dois ou mais anestésicos (co-indução) atinge uma redução na quantidade de cada droga administrada. No caso de intervenções de curto prazo, a administração de doses de indução de benzodiazepinas não é totalmente justificada. Isso prolonga o tempo de despertar.

Os benzodiazepínicos são capazes, em vários casos, de proteger o cérebro da hipoxia e são utilizados em condições críticas. A maior eficácia neste caso demonstra midazolam, embora seja inferior à dos barbitúricos.

O antagonista dos receptores de benzodiazenina flumazenil é utilizado na prática de anestesiologia para fins terapêuticos - para eliminar os efeitos dos agonistas dos receptores de benzodiazepina após intervenções cirúrgicas e procedimentos de diagnóstico. Ao mesmo tempo, ele remove ativamente o sono, sedação e depressão respiratória, em vez de amnésia. A medicação deve ser administrada iv no método de titulação até obter o efeito desejado. É importante notar que são necessárias doses mais elevadas para benzodiazepinas mais fortes. Além disso, devido à probabilidade de recorrência para benzodiazepínicos de ação prolongada, podem ser necessárias doses repetidas ou administração de infusão de flumazenil. O uso de flumazenil para neutralizar os efeitos da DB não proporciona motivos para permitir que os pacientes conduzam o veículo.

Outra aplicação de flumazenil é diagnóstica. É introduzido para o diagnóstico diferencial de possível envenenamento por benzodiazepina. Neste caso, se a redução do grau de sedação não ocorrer, as mais prováveis outras causas de depressão do SNC.

Com sedação prolongada com benzodiazepínicos, o flumazenil pode ser usado para criar uma "janela de diagnóstico".

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Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

Os benzodiazepínicos têm muitas propriedades que são desejáveis para os anestesistas. Ao nível do sistema nervoso central, eles têm vários efeitos farmacológicos, dos quais a sedação, ansiolítica (redução da ansiedade), hipnótica, anticonvulsivante, miorelaxante e amnésica (amnésia anterógrada) são fundamentalmente importantes.

Todos os seus efeitos farmacológicos de benzodiazepinas são manifestados facilitando a ação do GABA, o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central, que equilibra o efeito da ativação de neurotransmissores. A descoberta na década de 1970 do receptor de benzodiazepina explicou em grande parte o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos no sistema nervoso central. Um dos dois receptores GABA, o complexo pentamétrico do receptor GABA, é uma macromolécula grande e contém unidades de proteína (alfa, beta e gama), que incluem vários locais de ligação do ligando para GABA, benzodiazepinas, barbitúricos e álcool. Foram encontradas várias subunidades diferentes do mesmo tipo (seis diferentes a, quatro beta e três gamma) com diferentes habilidades para formar um canal de cloreto. A estrutura dos receptores em diferentes partes do SNC pode ser diferente (por exemplo, alfa1, beta e gama2 ou alfa3, beta1 e gama2), o que também determina as diferentes propriedades farmacológicas. Para afinidade com o DB, o receptor deve ter uma subunidade y2. Existe uma correspondência estrutural definida entre o receptor GABAA e o receptor nicotínico de acetilcolina.

Ao se ligar a locais específicos do complexo GABA-receptor localizado na membrana subsináptica do neurônio efector, os benzodiazepínicos fortalecem a ligação do receptor ao GABA, o que aumenta a abertura de canais para iões de cloreto. O aumento da penetração de íons de cloreto na célula leva à hiperpolarização da membrana pós-sináptica e à estabilidade dos neurônios à excitação. Ao contrário dos barbitúricos, que aumentam a duração da abertura dos canais iónicos, os benzodiazepinas aumentam a freqüência de abertura.

O efeito dos benzodiazepínicos depende em grande parte da dose utilizada do medicamento. A ordem de aparência dos efeitos centrais é a seguinte: efeito anticonvulsivante, ansiolítico, sedação leve, diminuição da concentração de atenção, inibição intelectual, amnésia, sedação profunda, relaxamento, sono. Supõe-se que a ligação do receptor de benzodiazepina em 20% proporciona ansiólise, a apreensão de 30-50% do receptor é acompanhada por sedação e para a deenergia da consciência, é necessária uma estimulação de> 60% do receptor. Talvez a diferença nos efeitos dos benzodiazepínicos no SNC esteja relacionada ao efeito em diferentes subtipos de receptores e / ou quantidades diferentes de receptores ocupados.

Também não está excluído que os efeitos ansiolíticos, anticonvulsivos e miorelaxantes sejam realizados através do receptor GABAA, e a ação hipnótica é mediada pela mudança do fluxo de íons de cálcio através de canais dependentes do potencial. O sono é próximo ao fisiológico com as fases características do EEG.

A maior densidade de receptores de benzodiazepina está presente no córtex cerebral, hipotálamo, cerebelo, hipocampo, bulbo olfativo, substância negra e tubérculo inferior; uma menor densidade foi encontrada no estriado, na parte inferior do tronco encefálico e na medula espinhal. O grau de modulação do receptor GABA é limitado (o chamado "efeito limitante" de benzodiazepinas para depressão do SNC), o que determina a segurança bastante alta da aplicação DB. A localização predominante dos receptores GABA no sistema nervoso central determina os efeitos mínimos das drogas além dos limites (efeitos circulatórios mínimos).

Existem 3 tipos de ligandos que atuam sobre o receptor de benzodiazepina: agonistas, antagonistas e agonistas inversos. A ação dos agonistas (por exemplo, diazepam) é descrita acima. Agonistas e antagonistas ligam as mesmas regiões (ou sobrepostas) do receptor, formando vários links reversíveis com ele. Antagonistas (por exemplo, flumazenil) ocupam o receptor, mas não têm atividade intrínseca e, portanto, bloqueiam a ação tanto dos agonistas como dos agonistas inversos. Os agonistas inversos (por exemplo, beta-carbolinas) reduzem o efeito inibitório do GABA, o que leva a ansiedade e convulsões. Existem também agonistas endógenos com propriedades similares a benzodiazepínicos.

Os benzodiazepidos diferem em eficácia para cada efeito farmacológico, dependendo da afinidade, estereoespecificidade e intensidade de ligação ao receptor. A força do ligando é determinada pela sua afinidade com o receptor de benzodiazepina e a duração do efeito é a taxa de remoção do fármaco do receptor. A força de sua ação hipnótica de benzodiazepínicos é na seguinte ordem, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

A maioria dos benzodiazepínicos, ao contrário de todos os outros medicamentos sedativos-hipnóticos, possui um antagonista específico do receptor, o flumazenil. Pertence ao grupo de imidobenzodiazepínicos. Com uma semelhança estrutural com os benzodiazepínicos básicos, o grupo fenilo do flumazenil é substituído por um grupo carbonilo.

Como antagonista competitivo, o flumazenil não desloca o agonista do receptor, mas ocupa o receptor quando o agonista está separado dele. Uma vez que a ligação do ligando ao receptor dura por alguns segundos, o receptor se liga dinamicamente a um agonista ou antagonista. O receptor ocupa esse ligando, que tem maior afinidade pelo receptor e cuja concentração é maior. A afinidade do flumazenil com o receptor de benzodiazepina é extremamente alta e excede a dos agonistas, especialmente o diazepam. A concentração do fármaco na zona receptora é determinada pela dose utilizada e a taxa em que é eliminada.

Efeitos no fluxo sanguíneo cerebral

O grau de diminuição do MC, PMOa metabólica e a diminuição da pressão intracraniana dependem da dose de benzodiazepina e inferior à dos barbitúricos. Apesar do ligeiro aumento na PaCO2, as benzodiazepinas nas doses de indução causam uma diminuição no MC, mas a proporção de MC e PMO2 não muda.

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Imagem eletroencefalográfica

Uma imagem eletroencefalográfica da anestesia com benzodiazepina é caracterizada pelo aparecimento da atividade beta rítmica. Não se observa tolerância aos efeitos dos benzodiazepínicos no EEG. Ao contrário dos barbitúricos e do propofol, o midazolam não causa um EEG isoelétrico.

Quando o DB é introduzido, a amplitude do SSVP cortical diminui, a latência do potencial inicial é encurtada e a latência de pico é alongada. Midazolam também reduz a amplitude de pico de SVPs de médio latente no cérebro. Outros critérios para a profundidade da anestesia com benzodiazepina incluem o registro do BIS e do índice AAI ™ ARX (uma versão melhorada do tratamento SVP).

Em casos raros, os benzodiazepínicos provocam náuseas e vômitos. Atribuído a eles por alguns autores, o efeito antiemético é pequeno e é mais provável devido ao efeito de sedação.

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Influência no sistema cardiovascular

Com o uso isolado de benzodiazepinas têm um efeito moderado no sistema cardiovascular. E em indivíduos saudáveis, e em pacientes com doenças cardíacas, as alterações predominantes na hemodinâmica são uma ligeira diminuição da PA devido a uma diminuição no OPSS. A frequência cardíaca, a frequência cardíaca e a pressão de enchimento ventricular variam em menor grau.

Além disso, depois de atingir a concentração de equilíbrio do fármaco no plasma, a diminuição adicional da pressão arterial não ocorre. Supõe-se que um efeito relativamente leve sobre a hemodinâmica está associado à preservação de mecanismos reflexos de proteção, embora o barorreflex se altere. O efeito sobre a pressão arterial depende da dose do medicamento e é mais pronunciado no midazolam. Mas mesmo em altas doses e em pacientes com cardioscúrbio, a hipotensão não é excessiva. Reduzindo o pré e pós-carregamento em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, a benzodiazepina pode até aumentar o CB.

A situação muda com a combinação de benzodiazepinas com opióides. Neste caso, a diminuição da pressão arterial é mais significativa do que para cada fármaco, devido ao efeito aditivo pronunciado. Não se exclui que tal sinergia seja causada por uma diminuição do tom do sistema nervoso simpático. A opressão mais significativa da hemodinâmica é observada em pacientes com hipovolemia.

As benzodiazepinas têm propriedades analgésicas menores e não impedem reações a manipulações traumáticas, em particular, intubação da traqueia. O mais adequado nestes estágios é o uso adicional de opióides.

Influência no sistema respiratório

Os benzodiazepínicos têm um efeito central na respiração e, como a maioria dos anestésicos intravenosos, aumentam o nível limiar de dióxido de carbono para estimular o centro respiratório. O resultado é uma diminuição no volume respiratório (DO) e no menor volume de respiração (MOD). A taxa de desenvolvimento da depressão respiratória e o grau de sua expressão são maiores no midazolam. Além disso, uma administração mais rápida da droga leva a um desenvolvimento mais rápido da depressão respiratória. A depressão da respiração é mais pronunciada e dura mais nos pacientes com DPOC. O Lorazepam, em menor grau do que o midazolam e o diazepam, deprime a respiração, mas em combinação com opióides, todos os benzodiazepínicos exercem um efeito inibitório sinérgico no sistema respiratório. Os benzodiazepinas reprimem o reflexo de deglutição e a atividade reflexa do trato respiratório superior. Como outros hipnóticos, os benzodiazepínicos podem causar parada respiratória. A probabilidade de apnéia depende da dose de benzodiazepina utilizada e da combinação com outras drogas (opióides). Além disso, a freqüência e gravidade da depressão respiratória aumenta com doenças debilitantes e em pacientes senis. Há evidências de um leve efeito sinérgico na respiração de midazolam e anestésicos locais administrados por via subaracnóquica.

Efeito no trato gastrointestinal

Os benzodiazepínicos não afetam negativamente o trato gastrointestinal, incl. Quando administrado por via oral e com administração retal (midazolam). Não induzem a indução de enzimas hepáticas.

Há evidências de uma diminuição na secreção noturna de suco gástrico e uma diminuição da motilidade intestinal no contexto do diazepam e midazolam, mas essas manifestações são prováveis com medicação prolongada. Em casos raros, quando se toma benzodiazepina no interior, pode-se observar náuseas, vômitos, soluços e boca seca.

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Efeito sobre a resposta endócrina

Há evidências de que os benzodiazepínicos reduzem o nível de catecolaminas (cortisol). Esta propriedade não é a mesma para todos os benzodiazepínicos. Acredita-se que a capacidade aumentada de alprazolam para inibir a secreção de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e cortisol contribui para sua efetividade pronunciada no tratamento de síndromes depressivas.

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Efeito na transmissão neuromuscular

Os benzodiazepínicos não têm efeito direto sobre a transmissão neuromuscular. Seu efeito miorelaxante é realizado no nível dos neurônios intercalares da medula espinhal e não na periferia. No entanto, a gravidade da miorelaxação induzida por benzodiazepina não é suficiente para realizar intervenções cirúrgicas. Os benzodiazepínicos não determinam o modo de administração de relaxantes, embora possam, até certo ponto, potenciar sua ação. Em experiências com animais, altas doses de impulsos suprimidos de benzodiazepina na junção neuromuscular.

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Outros efeitos

Os benzodiazepinas aumentam o limiar convulsivo primário (importante quando se utilizam anestésicos locais) e são capazes de proteger o cérebro da hipoxia até certo ponto.

Tolerância

A administração a longo prazo de benzodiazepinas provoca uma diminuição da sua eficácia. O mecanismo para o desenvolvimento da tolerância não é totalmente compreendido, mas assume-se que a exposição prolongada a benzodiazepinas é a causa de uma diminuição da ligação ao receptor GABAA. Isso explica a necessidade de doses maiores de benzodiazepínicos para pacientes anestesiados que os levaram por um longo período de tempo.

A tolerância expressa aos benzodiazepínicos é típica para toxicodependentes. Pode-se esperar que apareça em pacientes com queimaduras, que muitas vezes sofrem anestesia. Em geral, a tolerância aos benzodiazepínicos é menos provável que os barbitúricos.

Farmacocinética

De acordo com a duração da eliminação do corpo, os benzodiazepínicos são divididos em 3 grupos. Para medicamentos com T1 / 2 prolongado (> 24 h) incluem clordiazepóxido, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam, alprazolam. A duração média da eliminação (T1 / 2 (3 de 5 a 24 horas) é oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. O T1 / 2 mais curto (<5 h) tem midazolam, triazolam e temazepam.

Os benzodiazepínicos podem ser administrados por via oral, rectal, IM ou IV.

Todos os benzodiazepínicos são compostos solúveis em gordura. Quando administrados comprimidos são bem e completamente absorvidos, principalmente no duodeno. Sua biodisponibilidade é de 70-90%. O midazolam na forma de uma injeção é bem absorvido no trato digestivo quando ingerido, o que é importante na prática infantil. O midazolam é rapidamente absorvido e administrado por via oral e atinge uma concentração plasmática máxima dentro de 30 minutos. Sua biodisponibilidade nesta via de administração se aproxima de 50%.

Com exceção de lorazepam e midazolam, a absorção de benzodiazepinas do tecido muscular é incompleta e desigual, e devido à necessidade de usar um solvente, está associada ao desenvolvimento de reações locais com injeção intravenosa.

Na prática de anestesiologia e cuidados intensivos, a administração intravenosa de benzodiazepina é preferida. O diazepam e o lorazepam na água são insolúveis. O propileno glicol é usado como solvente, que é responsável por reações locais quando o medicamento é administrado. O anel de imidazol de midazolam dá-lhe estabilidade em solução, metabolismo rápido, maior solubilidade em gordura e solubilidade em água a baixo pH. Midazolam é especialmente preparado em tampão ácido com um pH de 3,5, a abertura do anel de imidazol depende do pH: a pH <4 o anel está aberto e o LS é solúvel em água, a pH> 4 (valores fisiológicos), o anel é fechado e o fármaco torna-se solúvel em gordura. A solubilidade em água do midazolam não requer o uso de um solvente orgânico, o que causa dor quando o IV é injetado e evita a absorção na injeção IM. Na circulação sistêmica, os benzodiazepínicos, com exceção do flumazenil, estão fortemente associados às proteínas plasmáticas (80-99%). As moléculas de benzodiazepina são relativamente pequenas e apresentam alta solubilidade em gordura ao pH fisiológico. Isso explica o volume bastante alto de distribuição e seu rápido efeito no sistema nervoso central. As concentrações máximas de fármaco (Stach) na circulação sistêmica são atingidas em 1-2 horas. Devido à maior solubilidade em gorduras com administração IV, midazolam e diazepam têm um início de ação mais rápido que o lorazepam. Mas a taxa de estabelecimento da concentração de equilíbrio do midazolam na região efetora do cérebro é significativamente inferior à do tiopental de sódio e propofol. O início e a duração de uma única dose em bolus de benzodiazepina dependem da sua solubilidade em gorduras.

Semelhante ao início da ação, a duração do efeito também está relacionada à solubilidade da gordura e à concentração do fármaco no plasma. A ligação de benzodiazepina a proteínas plasmáticas em paralelo à sua solubilidade em gorduras, isto é, A solubilidade em alto teor de gordura aumenta a ligação às proteínas. Um alto grau de ligação às proteínas limita a eficácia da hemodiálise em overdose de diazepam.

O T1 / 2 a longo prazo na fase de eliminação do diazepam é devido ao seu grande volume de distribuição e extração lenta no fígado. Um menor em comparação com diazepam T1 / 2 beta lorazepam devido à sua menor solubilidade em gordura e menor volume de distribuição. Apesar da alta solubilidade em gordura e grande volume de distribuição, o midazolam tem o T1 / 2 beta mais curto desde é extraído com um fígado mais do que outros benzodiazepínicos.

T1 / 2 benzodiazepina em crianças (exceto para lactentes) é um pouco mais curto. Em pacientes idosos e pacientes com insuficiência hepática (incluindo congestionamento), T1 / 2 pode aumentar significativamente. Aumento especialmente significativo de T1 / 2 (até 6 vezes mesmo para midazolam) em altas concentrações de equilíbrio de benzodiazepina, criado com infusão contínua de sedação. O volume de distribuição é aumentado em pacientes com obesidade.

No início do IR, a concentração de benzodiazepina no plasma diminui e, após o final, aumenta. Tais mudanças estão relacionadas à redistribuição da composição do líquido do aparelho ao tecido, a mudança na fração da fração não ligada à proteína do fármaco. Como resultado, a benzodiazepina T1 / 2 após o procedimento, o IR é prolongado.

A eliminação de benzodiazepínicos depende em grande parte da velocidade da biotransformação, que ocorre no fígado. Os benzodiazepínicos são metabolizados por duas rotas principais: oxidação microsomática (N-desalquilação ou hidroxilação alifática) ou ligação (conjugação) para formar mais glucurônidos solúveis em água. A predominância de uma das formas de biotransformação é clinicamente importante, uma vez que os processos oxidativos podem mudar sob a influência de fatores externos (por exemplo, idade, doenças hepáticas, ação de outras drogas) ea conjugação desses fatores é menos dependente.

Devido à presença de um anel de imidazol, o midazolam oxida mais rápido que outros e tem uma folga hepática mais significativa em comparação com o diazepam. A idade reduz e o tabagismo aumenta a depuração hepática do diazepam. Para midazolam, esses fatores não são significativos, mas sua depuração aumenta com o abuso de álcool. A opressão da função das enzimas oxidativas (por exemplo, cimetidina) diminui a depuração do diazepam, mas não afeta a conversão do lorazepam. A depuração hepatica do midazolam é 5 vezes maior que a do lorazepam e 10 vezes maior do que o diazepam. A depuração hepatica do midazolam é inibida pelo fentanil; seu metabolismo também está associado à participação de isoenzimas do citocromo P450. Deve-se ter em mente que muitos fatores influenciam a atividade das enzimas, incluindo. Hipoxia, mediadores da inflamação, de modo que a eliminação de midazolam em pacientes na UTI torna-se pouco previsível. Existem também dados sobre características raciais genéticas do metabolismo da benzodiazepina, em particular, uma diminuição da depuração hepatica do diazepam em asiáticos.

Os metabólitos das benzodiazepinas têm diferentes atividades farmacológicas e podem causar um efeito prolongado com o uso prolongado. O Lorazepam forma cinco metabolitos, dos quais apenas o principal se liga ao glucuronido, não é metabolicamente ativo e é rapidamente excretado na urina. Diazepam tem três metabolitos ativos: desmetildiazepam, oxazepam e temazepam. Desmethyldiazepam é metabolizado significativamente mais do que oxazepam e temazepam e apenas ligeiramente inferior ao poder do diazepam. Seu T1 / 2 é de 80 a 100 horas, portanto determina a duração total do diazepam. Quando ingerir até 90% de diazepam é excretado pelos rins na forma de glucurônidos, até 10% - com fezes e apenas cerca de 2% é excretado na urina inalterada. O flunitrazepam é oxidado para três metabolitos ativos, sendo o principal o desmetilflunitrazepam. O principal metabolito de midazolam alfa-hidroximetil-imidazolam (alfa-hidroximidazolam) tem uma actividade de 20 a 30% do precursor. É rapidamente conjugado e 60-80% é excretado na urina dentro de 24 horas. Dois outros metabolitos são encontrados em pequenas quantidades. Em pacientes com função renal e hepática normal, a importância dos metabolitos do midazolam é pequena.

Uma vez que a alteração na concentração de benzodiazepina no sangue não corresponde à cinética da primeira ordem, o método de infusão de sua administração deve ser orientado por T1 / 2 sensível ao contexto. A partir da figura é claro que a acumulação de diazepam é tal que após uma pequena infusão de T1 / 2 multiplicar aumenta. O tempo de cessação do efeito pode ser aproximadamente previsto apenas com a infusão de midazolam.

Recentemente, as possibilidades de uso clínico de dois agonistas do receptor de benzodiazepina - RO 48-6791 e RO 48-8684, que têm um grande volume de distribuição e depuração em comparação com o midazolam, foram recentemente estudadas. Portanto, a recuperação após a anestesia ocorre mais rapidamente (aproximadamente 2 vezes). A aparência de tais drogas trará os benzodiazepínicos mais perto do propofol pela taxa de desenvolvimento e término da ação. No futuro mais distante - a criação de benzodiazepinas, rapidamente metabolizada por esterases de sangue.

O antagonista específico dos receptores de benzodiazepina flumazenil é capaz de dissolver tanto em gorduras quanto em água, o que permite que ele seja liberado como uma solução aquosa. Talvez uma associação relativamente baixa com proteínas plasmáticas promova o início rápido do flumazenil. Flumazenil tem o T1 / 2 mais curto e a folga mais alta. Esta característica da farmacocinética explica a possibilidade de recaída a uma dose relativamente alta do agonista injetado com uma grande variável T1 / 2-T1 / 2 em crianças com mais de 1 ano (20 a 75 min), mas geralmente menor que em adultos.

Flumazenil é quase completamente metabolizado no fígado. Os detalhes do metabolismo não foram suficientemente estudados. Acredita-se que os metabolitos de flumazenil (N-desmetilflumazenil, ácido N-desmethoflumazenilic e ácido flumazenilic) formam os glucurônidos correspondentes que são excretados na urina. Existem também dados sobre o metabolismo final do flumazenil em ácido carbônico farmacologicamente neutro. A depuração total do flumazenil se aproxima da taxa de fluxo sanguíneo hepático. O seu metabolismo e eliminação são mais lentos em pacientes com insuficiência hepática. Os agonistas e antagonistas dos receptores de benzodiazepinas não afetam a farmacocinética entre si.

Dependência de benzodiazepínicos e síndrome de abstinência

Os benzodiazepínicos, mesmo em doses terapêuticas, podem causar dependência, como evidenciado pelo aparecimento de sintomas físicos e psicológicos após uma redução da dose ou retirada do fármaco. Os sintomas de dependência podem ser formados após 6 meses ou mais dos benzodiazepínicos fracos geralmente prescritos. A gravidade da dependência e os sintomas de abstinência são significativamente inferiores aos de outros psicotrópicos (por exemplo, opióides e barbitúricos).

Os sintomas de abstinência geralmente são manifestados por irritabilidade, insônia, tremor, perda de apetite, transpiração, confusão. A duração da síndrome de abstinência corresponde à duração de T1 / 2 da droga. Normalmente, os sintomas de abstinência aparecem dentro de 1-2 dias para ação curta e por 2-5 dias (às vezes até várias semanas) para medicamentos de ação prolongada. Em pacientes com epilepsia, a retirada abrupta da benzodiazepina pode levar a convulsões.

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Efeitos farmacológicos do flumazenil

Flumazenil tem efeitos farmacológicos fracos no sistema nervoso central. Não afeta EEG e metabolismo no cérebro. O procedimento para eliminar os efeitos da benzodiazepina inverte a ordem do seu aparecimento. O efeito hipnótico e sedativo da benzodiazepina após administração intravenosa é rapidamente eliminado (dentro de 1-2 minutos).

Flumazenil não causa depressão respiratória, não afeta a circulação sanguínea, mesmo em altas doses e em pacientes com doença cardíaca isquêmica. É extremamente importante que não cause hiperdinâmica (como a naloxona) e não aumenta o nível de catecolaminas. Seu efeito nos receptores de benzodiazepina é seletivo, portanto não elimina analgesia e depressão respiratória causada por opióides, não altera o MAC de anestésicos voláteis, não afeta os efeitos dos barbitúricos e do etanol.

Contra-indicações para o uso de benzodiazepínicos

As contra-indicações para o uso de benzodiazepinas são intolerância individual ou hipersensibilidade aos componentes da forma de dosagem, em particular, ao propileno glicol. Na anestesiologia, a maioria das contra-indicações são relativas. São miastenia gravis, insuficiência hepática-renal grave, trimestral de gravidez, aleitamento materno, glaucoma de ângulo fechado.

Contraindicação à nomeação de um antagonista de receptores de benzodiazenina é maior sensibilidade ao flumazenil. Embora não haja evidência conclusiva de reações de abstinência quando administradas, o flumazenil não é recomendado em situações em que os benzodiazepínicos são usados em condições potencialmente fatais (por exemplo, epilepsia, hipertensão intracraniana, lesão cerebral traumática). Cuidadosamente, deve ser usado em casos de overdose mista, quando os benzodiazepínicos "cobrem" o efeito tóxico de outros agentes (por exemplo, antidepressivos cíclicos).

O fator que limita significativamente o uso de flumazenil é seu alto custo. A disponibilidade de um medicamento pode aumentar a freqüência de uso de benzodiazepínicos, embora não afecte a sua segurança.

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Tolerância e efeitos colaterais

Em geral, os benzodiazepínicos são medicamentos relativamente seguros, por exemplo, em comparação com os barbitúricos. Midazolam é o melhor tolerado.

O espectro ea gravidade dos efeitos colaterais dos benzodiazepínicos dependem da finalidade, duração do uso e modos de administração. Com uma recepção constante, a sonolência e a fadiga são típicas. Ao usar benzodiazepinas para sedação, indução ou manutenção da anestesia, podem causar depressão respiratória, amnésia pós-operatória marcada e prolongada, sedação. Estes efeitos residuais podem ser eliminados pelo flumazenil. A depressão da respiração é eliminada por suporte respiratório e / ou administração de flumazenil. A depressão da circulação raramente requer medidas específicas.

Efeitos secundários significativos do diazepam e do lorazepam são irritação venosa e tromboflebite retardada, que está associada à fraca solubilidade da droga e ao uso de solventes. Pelo mesmo motivo, as benzodiazepinas insolúveis em água não devem ser introduzidas na artéria. A gravidade do efeito irritante local dos benzodiazepínicos é organizada na seguinte ordem:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Para reduzir a gravidade deste efeito colateral pode ser por diluição suficiente do fármaco, a introdução do medicamento em veias grandes ou uma diminuição na taxa de administração do fármaco. A introdução de diazepam como emulsão de gordura na formulação também reduz seu efeito irritante. A administração intra-arterial acidental (em particular, o flunitrazepam) pode levar à necrose.

Uma vantagem importante do uso de benzodiazepinas (especialmente midazolam) é uma baixa probabilidade de reações alérgicas.

Em casos raros, com o uso de benzodiazepínicos, são possíveis reações paradoxais (excitação, atividade excessiva, agressividade, vigilância convulsiva, alucinações, insônia).

Os benzodiazepínicos não exercem efeitos embriotóxicos, teratogênicos ou mutagênicos. Todos os outros efeitos tóxicos estão associados à sobredosagem.

A segurança do flumazenil excede a dos agonistas de drogas. É bem tolerado por todas as faixas etárias de pacientes, não tem efeito local irritante. Em doses 10 vezes superiores às recomendadas para uso clínico, isso não causa efeito agonístico. Flumazenil não causa reações tóxicas em animais, embora o efeito sobre o feto humano não esteja estabelecido.

Interação

Os benzodiazepinos interagem com diferentes grupos de drogas, que são utilizados tanto para a operação quanto para o tratamento de doenças subjacentes e associadas.

Combinações favoráveis

O uso conjunto de benzodiazepínicos e outras drogas para anestesia é benéfico em muitos aspectos, sua sinergia permite que você reduza a quantidade de cada droga individualmente e, portanto, reduza seus efeitos colaterais. Além disso, economias significativas de drogas caras são possíveis sem deteriorar a qualidade da anestesia.

Muitas vezes, o uso de diazepam para premedicação não fornece o efeito desejado. Portanto, é aconselhável combiná-lo com outros medicamentos. A qualidade da pré-medicação de muitas maneiras determina o número de agentes de indução injetados e, portanto, a probabilidade de desenvolver efeitos colaterais.

Os benzodiazepínicos reduzem a necessidade de opióides, barbitúricos, propofol. Eles neutralizam os efeitos adversos da cetamina (psicomimetica), do ácido gama-hidroxibutírico (GHB) e do etomidato (mioclonia). Tudo isso serve como base para o uso de combinações racionais desses medicamentos para a condução. Na fase de manutenção da anestesia, essas combinações proporcionam maior estabilidade da anestesia e também reduzem os tempos de despertar. Midazolam reduz os anestésicos voláteis MAK (em particular, o halotano em 30%).

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Combinações que requerem atenção especial

O efeito sedativo-hipnótico dos benzodiazepínicos é reforçado pelo uso combinado de drogas que causam depressão do SNC (outros hipnóticos, sedativos, anticonvulsivantes, antipsicóticos, antidepressivos). Analgésicos narcóticos e álcool, além disso, aumentam a depressão respiratória e circulação sanguínea (diminuição mais acentuada no OPSS e pressão arterial).

A eliminação da maioria das benzodiazepinas e os seus metabolitos activos estender alguns inibidores das enzimas hepáticas (eritromicina, cimetidina, omeprazol, verapamil, diltiazem, itraconazol, cetoconazol, fluconazol). Assim cimetidina não altera o metabolismo de midazolam e outras preparações dos grupos acima (por exemplo, ranitidina, nitrendipina) uma ciclosporina ou não inibem a actividade das isoenzimas do citocromo P450. O valproato de sódio desloca o midazolam da conexão com proteínas plasmáticas e, assim, pode aumentar seus efeitos. Analeptics, psicostimulantes e rifampicina podem reduzir a atividade do diazepam, acelerando seu metabolismo. A escopolamina aumenta a sedação e provoca alucinações quando combinadas com lorazepam.

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Combinações indesejadas

O diazepam não deve ser misturado em uma seringa com outros medicamentos (forma um precipitado). Pela mesma razão, o midazolam é incompatível com soluções alcalinas.

Advertências

Apesar da ampla margem de segurança das benzodiazepinas, devem ser tomadas certas precauções em relação aos seguintes fatores:

• idade. A sensibilidade dos pacientes idosos aos benzodiazepínicos, bem como à maioria das outras drogas, é maior que a dos pacientes jovens. Isto é explicado pela maior sensibilidade dos receptores do SNC, as alterações relacionadas à idade na farmacocinética dos benzodiazepínicos (alteração na ligação às proteínas, diminuição do fluxo sanguíneo hepático, metabolismo e excreção). As doses de benzodiazepinas para premedicação e anestesia devem, portanto, ser significativamente reduzidas. As alterações da idade têm menor efeito na glucuronização do que na via oxidativa do metabolismo das benzodiazepinas. Portanto, no idoso, é preferível usar midazolam e lorazepam expostos no fígado à glucuronização, em vez de diazepam, metabolizados por oxidação. Ao nomear a pré-medicação, é importante considerar que o midazolam nos idosos pode rapidamente causar depressão respiratória;
• duração da intervenção. Variando a duração da ação dos benzodiazepínicos envolve abordagem diferenciada para a sua escolha em intervenções curtas (optar por midazolam, especialmente quando os procedimentos de diagnóstico), e certamente operações longas (qualquer benzodiazepínicos), incluindo: com a ventilação artificial alargada proposta (IVL);
• Doenças concomitantes do sistema respiratório. A depressão respiratória na prescrição de benzodiazepínicos a pacientes com DPOC é mais pronunciada em grau e duração, especialmente quando combinada com opióides. Atenção é dada à nomeação de benzodiazepinas como parte da pré-medicação em pacientes com síndrome da apnéia noturna;
• doença hepática concomitante. Devido ao facto de que as benzodiazepinas praticamente totalmente biotransformado no fígado, expresso sistemas enzimáticos microssomais disfunção e redução do fluxo sanguíneo hepático (por exemplo, cirrose) retarda o metabolismo do fármaco (oxidação, mas não glucoronidação). Além disso, a proporção da fração livre de benzodiazepinas no plasma aumenta o volume de distribuição de drogas. T1 / 2 diazepam pode aumentar 5 vezes. O efeito sedativo das benzodiazepinas é aumentado e prolongado. Deve também notar-se que, se uma única administração de bolus de benzodiazepinas não é acompanhada por alterações significativas na farmacocinética, quando as administrações repetidas ou farmacocinético infusão contínua estas alterações podem manifestar-se clinicamente. Os pacientes que abusam de álcool e drogas, podem desenvolver tolerância às benzodiazepinas eo aparecimento de reações paradoxais de excitação. Pelo contrário, em pessoas que estão intoxicadas, o efeito da droga provavelmente aumentará;
• As doenças renais acompanhadas de hiperproteinuria aumentam a fração livre de benzodiazepinas e, portanto, podem aumentar seu efeito. Esta é a base para a titulação da dose do medicamento para o efeito desejado. Na insuficiência renal, o uso prolongado de benzodiazepínicos geralmente leva à acumulação do fármaco e seus metabolitos ativos. Portanto, com um aumento na duração da sedação, a dose total administrada deve ser reduzida e o regime de dosagem deve ser alterado. Na T1 / 2, o volume de distribuição e a depuração renal do midazolam, a insuficiência renal não é afetada;
• anestesia no parto, influência no feto. Midazolam e flunitrazepam penetram na placenta, e em pequenas quantidades são encontradas no leite materno. Portanto, não é recomendado o uso deles no primeiro trimestre de gravidez e uso em altas doses durante o parto e durante a amamentação;
• patologia intracraniana. A inibição da respiração sob a ação de benzodiazepínicos com o desenvolvimento de hipercapnia leva a uma expansão dos vasos cerebrais e a um aumento do ICP, o que não é recomendado em pacientes com formações volumétricas intracranianas;
• anestesia em regime ambulatorial.

Ao usar benzodiazepinas para anestesia em uma clínica, os critérios para uma descarga segura devem ser cuidadosamente avaliados e os pacientes devem ser avisados para não conduzir o veículo.

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