Zoledronato

Zoledronato é um medicamento bifosfonato que afeta a mineralização e a estrutura óssea.

Indicações Zoledronata

É usado para hipercalcemia causada pela influência de um tumor de natureza maligna.

Também é prescrito para prevenir o desenvolvimento de sinais causados por danos ao tecido ósseo em pessoas com tumores malignos (fraturas patológicas, compressão da coluna, hipercalcemia em pessoas com tumores malignos e complicações decorrentes de procedimentos cirúrgicos) em estágios posteriores.

É usado para prevenir perda óssea e fraturas em mulheres com carcinoma de mama (fase inicial) durante a pós-menopausa, em combinação com inibidores da aromatase.

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Forma de liberação

O medicamento é liberado em solução para infusão, em frascos-ampola de 5 ml. A embalagem contém 1 frasco-ampola.

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Farmacodinâmica

O ácido zoledrônico é um bifosfonato que atua principalmente nos ossos. A substância retarda o processo de osteólise.

O efeito seletivo da substância nos ossos baseia-se em um alto grau de afinidade pelo tecido ósseo mineralizado, mas ainda não foi possível determinar com precisão o efeito molecular que causa a desaceleração dos processos osteoclásticos. Em testes de longo prazo em animais, observou-se que o componente retarda a osteólise, sem afetar negativamente os processos de mineralização e formação óssea ou seus parâmetros mecânicos.

Além de retardar a osteólise, o medicamento tem um efeito antitumoral direto em células cultivadas de carcinoma de mama e mieloma, retardando a proliferação celular e induzindo a apoptose. A partir disso, pode-se concluir que o componente ativo do medicamento pode ter propriedades antimetastáticas.

Testes pré-clínicos demonstraram a presença das seguintes características:

• in vivo: desaceleração dos processos de osteólise, devido aos quais os microambientes da medula óssea são alterados, enfraquecendo a suscetibilidade às células tumorais. Também se desenvolve um efeito analgésico e antiangiogênico;
• in vitro: inibição da proliferação de osteoblastos, bem como efeitos pró-apoptóticos e citostáticos diretos em células neoplásicas, efeito citostático sinérgico com outros agentes antitumorais e efeitos invasivos/antiadesivos.

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Farmacocinética

Após a utilização de procedimentos de infusão única e múltipla de 5 e 15 minutos com a introdução de 2, 4, 8 e 16 mg do fármaco em 64 pacientes com metástases ósseas, foi possível obter os parâmetros farmacocinéticos descritos a seguir (independente do tamanho da porção).

No início do procedimento, o nível do fármaco no plasma sanguíneo aumentou rapidamente, atingindo o máximo ao final da infusão. Em seguida, houve uma rápida queda dos indicadores para <10% da Cmáx (após 4 horas) e <1% (após 24 horas). Posteriormente, houve um longo período com indicadores extremamente baixos, que não ultrapassaram 0,1% da Cmáx, que perdurou até o uso da segunda infusão do fármaco no 28º dia.

Após a infusão intravenosa, a substância é excretada em 3 fases: primeiro, uma rápida excreção de 2 estágios da circulação sistêmica com uma meia-vida α de 0,24 horas e uma meia-vida β de 1,87 horas; então, ocorre uma fase de eliminação prolongada com uma meia-vida γ final de 146 horas.

O medicamento não se acumula no plasma sanguíneo quando usado várias vezes em intervalos de 28 dias.

O ácido zoledrônico não sofre processos metabólicos, sendo excretado inalterado pelos rins. Durante as primeiras 24 horas, aproximadamente 39 ± 16% da porção utilizada é excretada na urina, e a maior parte do restante da substância é sintetizada com tecido ósseo, de onde o fármaco é liberado novamente em uma taxa muito baixa para o sistema circulatório e excretado pelos rins.

Os valores gerais de depuração do fármaco são de 5,04 ± 2,5 l/hora, independentemente da dosagem. Este indicador também não é afetado por peso, sexo, raça ou idade. Prolongar o período de infusão de 5 para 15 minutos reduz o nível da substância em 30% ao final do procedimento, mas não afeta os valores de AUC.

A variabilidade das características farmacocinéticas do medicamento em diferentes pacientes foi bastante alta, o que é consistente com as propriedades de outros bifosfonatos.

A taxa de depuração renal correlaciona-se com os valores de CK. Nos rins, atinge 75 ± 33% do nível de CK, o que demonstra um valor médio de 84 ± 29 ml/min (na faixa de 22 a 143 ml/min) em 64 pessoas com carcinoma que participaram do teste.

Uma análise populacional demonstrou que em pacientes com um nível de CC de 20 ml/minuto (insuficiência renal grave) ou 50 ml/minuto (doença moderada), a taxa de depuração do medicamento prevista foi de 37% ou 72%, respectivamente.

Para pessoas com insuficiência renal grave (nível de CrCl abaixo de 30 ml/min), há apenas informações limitadas.

O ácido zoledrônico não tem afinidade pelos elementos celulares do sangue, e sua afinidade pelas proteínas do plasma sanguíneo é bastante baixa (cerca de 56%) e não está relacionada ao desempenho do medicamento.

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Dosagem e administração

O medicamento é administrado por via intravenosa — como uma infusão única, para a qual é utilizado um sistema de infusão intravenosa separado.

Terapia para hipercalcemia causada por tumores malignos.

Adultos e idosos devem receber 4 mg do medicamento. O procedimento pode ser repetido mediante recomendação médica, mas somente se os níveis séricos de cálcio permanecerem inalterados ou não tiverem retornado ao normal após a terapia inicial. Antes de iniciar a infusão, é necessário avaliar o balanço hídrico do paciente, certificando-se de que ele não apresente sintomas de desidratação.

Prevenção do aparecimento de sinais causados por danos no tecido ósseo em pessoas com tumores malignos.

A dose prescrita é de 4 mg do medicamento, uma vez a cada 3-4 semanas.

Também é necessário tomar medicamentos de cálcio por via oral todos os dias na porção de 0,5 g e, além disso, multivitamínicos contendo calciferol (400 UI).

Prevenção de perda óssea e fraturas em mulheres com carcinoma de mama em fase inicial (pós-menopausa) usando inibidores de aromatase.

Pacientes idosos e adultos recebem 4 mg do medicamento uma vez a cada 0,5 anos.

Além disso, você precisa tomar medicamentos de cálcio (0,5 g) e multivitamínicos contendo calciferol (400 UI) por via oral todos os dias.

Modo de aplicação.

O concentrado da substância deve ser dissolvido em uma solução estéril de NaCl a 0,9% ou em uma solução de glicose a 5% (0,1 l). Em seguida, é administrado em infusão única com duração mínima de 15 minutos.

Pessoas com insuficiência renal.

Pessoas com essa condição correm alto risco de desenvolver sintomas tóxicos que afetam a função renal.

Pacientes com níveis de creatinina sérica < 4,5 mg/dL podem usar o medicamento para hipercalcemia induzida por câncer somente quando o benefício da terapia provavelmente superar o risco de toxicidade renal; nenhum ajuste de dosagem é necessário.

O uso de ácido zoledrônico é contraindicado em pacientes com mieloma múltiplo ou tumores sólidos metastáticos nos ossos (com níveis de creatinina sérica nesses tumores > 3 mg/dL ou CrCl < 30 mL/min).

Ao usar Zoledronato para o tratamento das doenças acima em pessoas com insuficiência renal moderada ou leve (nível de depuração de creatinina entre 30-60 ml/minuto), os seguintes ajustes de dose devem ser feitos:

• Valor inicial de CC > 60 ml/minuto – 4 mg de substância (5 ml). Neste caso, não há necessidade de ajuste de dose, bastando que o paciente receba hidratação ideal;
• Nível de CC dentro de 50-60 ml/minuto – 3,5 mg (4,4 ml);
• Valores de CC dentro de 40-49 ml/minuto – 3,3 mg (4,1 ml);
• Nível de CC dentro de 30-39 ml/minuto – 3 mg (3,8 ml);
• Índice CC <30 ml/minuto – o medicamento não é utilizado.

A quantidade necessária do medicamento é dissolvida em uma solução estéril de NaCl a 0,9% ou solução de glicose a 5% (0,1 l) e então administrada como uma única infusão durante um período de pelo menos 15 minutos.

A solução medicinal armazenada na geladeira deve ser aquecida à temperatura ambiente antes do procedimento de infusão.

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Uso Zoledronata durante a gravidez

O efeito do medicamento no corpo de mulheres grávidas não foi estudado anteriormente, por isso não pode ser usado durante esse período.

Não há informações sobre a capacidade da substância ativa de penetrar no leite materno. Portanto, se a paciente usar Zoledronato durante a lactação, ela deve interromper a amamentação durante o tratamento.

Contra-indicações

Principais contraindicações:

• a presença de intolerância ao ácido zoledrônico ou outros bifosfonatos, ou a componentes adicionais do medicamento;
• insuficiência renal grave;
• asma ou intolerância à aspirina;
• patologias cardíacas.

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Efeitos colaterais Zoledronata

O uso de infusões pode provocar o desenvolvimento de alguns efeitos colaterais:

• Problemas que afetam a circulação sanguínea: anemia frequentemente se desenvolve. Às vezes, aparecem leucopenia ou trombocitopenia. Raramente, pancitopenia;
• Distúrbios no sistema nervoso: dores de cabeça são frequentemente observadas. Às vezes, desenvolvem-se distúrbios do paladar, tremores, hiperestesia ou hipoestesia, bem como parestesia, tremores e tonturas;
• Transtornos mentais: às vezes, insônia ou sensação de excitação. Convulsões ocorrem ocasionalmente;
• disfunção dos órgãos visuais: conjuntivite aparece com frequência. Às vezes, observa-se turvação visual. Episclerite ou uveíte se desenvolvem esporadicamente;
• Problemas que afetam a atividade digestiva: náuseas, anorexia ou vômitos ocorrem com frequência. Às vezes, observam-se constipação, estomatite, dor abdominal, diarreia, boca seca e sintomas dispépticos;
• sinais do sistema respiratório: às vezes ocorre tosse ou dispneia;
• lesões da epiderme: às vezes aparecem coceira, erupções cutâneas e hiperidrose;
• Disfunção dos tecidos conjuntivos e da estrutura musculoesquelética: dor na região dos músculos, ossos e articulações, osteonecrose e dor generalizada são frequentemente observadas. Às vezes, surgem cãibras na região muscular;
• Distúrbios no funcionamento do sistema cardiovascular: às vezes, observa-se aumento ou diminuição da pressão arterial. Raramente, ocorre bradicardia;
• Problemas que afetam a função urinária e renal: disfunção renal ocorre com frequência. Às vezes, desenvolvem-se hematúria, insuficiência renal aguda e proteinúria;
• distúrbios imunológicos: às vezes ocorrem sintomas de intolerância; raramente – edema de Quincke;
• Sinais e manifestações sistêmicas no local da injeção: frequentemente se desenvolve um estado gripal (incluindo dispneia, calafrios, mal-estar e fadiga) ou febril. Ocasionalmente, podem ocorrer edema periférico, astenia e sinais no local da injeção (incluindo irritação, dor e inchaço), bem como ganho de peso e dor no peito.
• Dados de exames laboratoriais: hipofosfatemia é relatada com muita frequência. Hipocalcemia e aumento dos níveis de ureia e creatinina no sangue também são bastante comuns. Às vezes, ocorre hipocalemia ou -magnesemia. Raramente, desenvolve-se hipernatremia ou -calemia;
• outros sintomas: progressão do câncer, alopecia e aumento de neoplasias malignas.

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Overdose

Não houve casos de intoxicação por drogas registrados até o momento.

Pessoas que receberam uma dose maior que o padrão devem ser monitoradas de perto e receber gluconato de cálcio por infusão se os sintomas de hipocalcemia forem graves.

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Interações com outras drogas

O zoledronato tem sido usado em combinação com medicamentos antineoplásicos e diuréticos, bem como com analgésicos e antibióticos. Não foram relatadas interações ou reações terapêuticas.

Como o ácido zoledrônico não possui forte capacidade de síntese de proteínas plasmáticas e não suprime o sistema hemoproteico P450, é necessária extrema cautela ao usar o medicamento concomitantemente com aminoglicosídeos. Isso se deve ao risco de desenvolver um efeito aditivo nos níveis séricos de cálcio, o que pode fazer com que eles permaneçam baixos por mais tempo do que o necessário.

Além disso, é necessário cuidado ao combinar o medicamento com substâncias que podem potencialmente provocar um efeito nefrotóxico.

Em pessoas com mieloma, o risco de problemas renais pode ser aumentado pelo uso combinado de bifosfonatos intravenosos e talidomida.

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Condições de armazenamento

O zoledronato deve ser mantido em local fora do alcance de crianças. Valores de temperatura não superiores a 30°C.

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Validade

O zoledronato pode ser utilizado dentro de 24 meses a partir da data de fabricação do medicamento. A infusão diluída pode ser armazenada a uma temperatura de 2-8 °C (na geladeira) por no máximo 24 horas. Após a diluição asséptica, o produto final deve ser administrado imediatamente.

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Aplicação para crianças

Não há dados sobre a segurança e eficácia medicinal do medicamento em crianças, por isso ele não é usado em pediatria.

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Análogos

Análogos do medicamento são os medicamentos Aclasta, Resorba e Rezoklastin com Zometa.

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