Zidovudina

A zidovudina é uma droga antiviral de efeito direto. Está incluído no grupo de nucleotídeos, bem como inibidores nucleósidos da revertase.

Indicações Zidovudina

É mostrado em terapia combinada com outros medicamentos anti-retrovirais utilizados na terapia de HIV para adultos e crianças.

Também é usado no teste de gravidez HIV-positivo (com um período de 14 semanas) - a fim de prevenir a transmissão de patologia ao feto e para fornecer a prevenção primária da doença no recém-nascido.

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Forma de liberação

Produzido na forma de cápsulas com um volume de 100 ou 250 mg. No blister - 10 cápsulas. Na embalagem - 10 placas (o volume de cápsulas 100 mg) ou 4 placas (o volume de cápsulas 250 mg).

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Farmacodinâmica

A zidovudina é um inibidor seletivo da replicação do DNA do vírus.

Após a passagem para a célula (infectada ou intacta) com a participação de elementos tais como timidilato quinase e timidina quinase, bem como quinase inespecífica, ocorre um processo de fosforilação, como resultado do qual são formados compostos mono- e também di-trifosfatos.

A substância do zidovudina-trifosfato é um substrato da revertase viral. Isso afeta indiretamente a formação de vírus de DNA dentro da matriz do transportador de DNA de zidovudina. A substância tem semelhanças com o trifosfato de timidina na estrutura, é seu concorrente para a síntese com a enzima. O componente é incorporado na cadeia de provírus de DNA viral, bloqueando assim seu crescimento adicional. Também aumenta o número de células T4 e aumenta a resposta imune do corpo aos processos infecciosos.

As propriedades retardadas da zidovudina em relação à revertase de HIV são aproximadamente 100 a 300 vezes maiores que as suas propriedades inibitórias em relação à ADN-polimerase humana.

O teste in vitro demonstrou que o uso de uma combinação de 3 vezes de análogos de nucleósido LS ou 2 análogos de nucleósidos, juntamente com um inibidor de protease, inibe mais eficazmente propriedades citopáticas induzidas pelo HIV do que a monoterapia ou uma combinação de 2 medicamentos.

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Farmacocinética

O ingrediente ativo é bem absorvido do trato digestivo, o indicador de biodisponibilidade é de 60-70%. O pico de índices plasmáticos após o uso da cápsula na quantidade de 5 mg / kg a cada 4 horas é de 1,9 μg / l. Para atingir uma concentração sérica máxima, o fármaco leva 0,5-1,5 horas.

A substância passa pelo BBB, e seus valores médios dentro do CSF são aproximadamente 24% da concentração plasmática. Também passa através da placenta e é observada dentro do sangue do feto e líquido amniótico. A síntese com proteína é de 30-38%.

Dentro do fígado, o processo de conjugação é realizado com a participação do ácido glucurônico. O principal produto da desintegração é a 5-glucuronilidotimidina, que é excretada através dos rins e não tem propriedades antivirais. A excreção de zidovudina é realizada pelos rins - 30% da substância é removida inalterada e cerca de 50-80% - na forma de glucurônidos.

A meia-vida do ingrediente ativo do soro sob condição de função renal saudável é de aproximadamente 1 hora (para adultos), e na condição de um transtorno nos rins (com um valor QC menor que 30 ml / minuto) é 1,4-2,9 horas. Em crianças de 2 semanas / 13 anos, esse período é de cerca de 1-1,8 horas, e em adolescentes de 13-14 anos é cerca de 3 horas. Em recém-nascidos, cujas mães tomaram drogas, esse número é de aproximadamente 13 horas.

O medicamento não acumula dentro do corpo. Em pessoas que sofrem de insuficiência ou cirrose do fígado, a acumulação pode ser observada devido a uma diminuição da intensidade do processo de síntese com o ácido glucurônico. Em pacientes com insuficiência renal, os produtos de decaimento podem se acumular (conjugados com o ácido glucurônico), o que aumenta a probabilidade de desenvolver um efeito tóxico.

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Dosagem e administração

O curso terapêutico deve ser supervisionado por um médico com experiência no campo do tratamento do HIV.

Crianças com peso de mais de 30 kg, bem como adultos, devem levar 500-600 mg por dia (por 2 bebidas) por dia. O medicamento deve ser combinado com outros medicamentos anti-retrovirais.

Para garantir o uso de uma dose única de drogas, você precisa engolir a cápsula inteira, não mastigar e não abri-la. Se o paciente não conseguir engolir toda a cápsula, é permitido abri-lo, e depois misture o conteúdo com alimentos ou líquidos (coma / beba esta porção imediatamente após a abertura da cápsula).

Para crianças que pesam 21-30 kg, a dosagem é 200 mg duas vezes ao dia (também em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais).

Para crianças pesando 14-21 kg, a dose é de 100 mg de manhã, seguido de 200 mg à hora de dormir.

Para crianças de 8 a 14 kg, prescreve-se 100 mg de medicamento duas vezes ao dia.

Crianças com peso inferior a 8 kg, incapazes de engolir toda a cápsula, recebem uma medicação sob a forma de uma solução oral.

Ao prevenir o movimento do vírus da mãe para o feto - para mulheres grávidas (com um período de mais de 14 semanas), a dosagem diária é de 500 mg (100 mg 5 vezes por dia) do medicamento por via oral (o tratamento neste modo dura até o parto). No nascimento, a Zidovudina na forma de uma solução de infusão é administrada na quantidade de 2 mg / kg durante 1 hora, e depois a uma taxa de 1 mg / kg / hora todo o tempo até o momento de cortar o cordão umbilical.

Para os recém-nascidos, o medicamento é administrado como uma solução oral na quantidade de 2 mg / kg a cada 6 horas (começando 12 horas após o nascimento e continuando até a criança chegar a 6 semanas de idade). Se o uso de drogas por via oral não for possível, a criança é injetada com uma solução de infusão no meio do caminho durante 1,5 horas / todas as 6 horas após a meia hora.

Se uma cesárea for planejada, a infusão deve começar 4 horas antes da operação. Se o falso nascimento começou, você precisa cancelar a infusão de medicamentos.

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Uso Zidovudina durante a gravidez

Está estabelecido que a droga é capaz de penetrar na placenta humana. Uma vez que há apenas informações limitadas sobre o uso de zidovudina em mulheres grávidas, é possível levá-lo por até 14 semanas apenas nos casos em que os possíveis benefícios para as mulheres excedam a probabilidade de sinais negativos no feto.

Há evidências de um aumento transitório moderado nos níveis de lactato no soro. A causa disso pode ser a disfunção mitocondrial que ocorre em lactentes e recém-nascidos expostos a inibidores nucleósidos de transcriptase reversa durante o desenvolvimento intra-uterino ou durante o parto. Mas não há dados sobre o significado clínico desse fato.

Há também dados únicos sobre o atraso no desenvolvimento e várias patologias neurológicas. Mas a relação entre esses distúrbios e o efeito dos inibidores nucleósidos da transcriptase reversa durante o desenvolvimento intra-uterino ou durante o trabalho de parto não foi estabelecida. Esta informação não influencia as recomendações atuais sobre o uso de medicamentos anti-retrovirais em mulheres grávidas (para prevenir a transmissão vertical da infecção por HIV).

Contra-indicações

Entre as contra-indicações de drogas:

• a presença de hipersensibilidade à zidovudina ou a outros elementos da droga;
• muito baixo número de neutrófilos (menos de 0,75 × 10 9 / L) ou hemoglobina anormalmente baixa no sangue (menos de 7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l);
• a presença no recém-nascido de hiperbilirrubinemia, que requerem métodos de tratamento adicionais, além do método de fototerapia, ou com um aumento no índice de transaminases é 5 vezes superior ao normal.

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Efeitos colaterais Zidovudina

Devido ao uso de drogas, é possível desenvolver tais reações adversas:

• órgãos do sistema cardiovascular: dor no esterno, batimentos cardíacos fortes e desenvolvimento de cardiomiopatia;
• órgãos dos sistemas linfáticos e hematopoiéticos: desenvolvimento de trombocitopo, leuco, neutropa ou pancitopenia (com hipoplasia da medula óssea);
• órgãos da Assembléia Nacional: tonturas com dores de cabeça, sensação de sonolência ou insônia vice-versa, comprometimento da atividade mental, desenvolvimento de convulsões, parestesia ou tremor. Além disso, o aparecimento de alucinações, confusão, agitação psicomotora e problemas de dicção, desenvolvimento de encefalopatia ou ataxia, bem como coma;
• transtornos mentais: desenvolvimento de depressão ou ansiedade;
• órgãos do esterno com mediastino e sistema respiratório: aparecimento de tosse ou dispnéia;
• Órgãos gastrointestinais: dor abdominal, náuseas, diarréia, vômitos e inchaço. Além disso, a dispepsia, a pigmentação da mucosa oral, os problemas de deglutição, a desordem das papilas gustativas e o desenvolvimento de gastrite ou pancreatite;
• órgãos do sistema digestivo: um aumento transitório na atividade das enzimas hepáticas, o desenvolvimento de icterícia, hiperbilirrubinemia, hepatite e, além disso, uma desordem da função hepática (por exemplo, forma grave de hepatomegalia juntamente com esteatose);
• órgãos do sistema urinário: aumento da concentração sanguínea de creatinina, bem como uréia e, além disso, micção freqüente;
• órgãos de AOD e tecido conjuntivo: desenvolvimento de miopatia ou mialgia;
• processos metabólicos: o desenvolvimento de anorexia, acidose lática ou hiperlactatemia, além de acumulação / redistribuição no corpo de lojas de gordura;
• glândulas mamárias e órgãos do sistema reprodutivo: desenvolvimento de ginecomastia;
• órgãos do sistema imunitário, tecido subcutâneo e pele: as manifestações de intolerância - prurido, erupção cutânea, angioedema, alopecia, fotossensibilidade e vermelhidão, urticária e, além disso, sudorese pesado e pigmentação das unhas e da pele;
• Outros: aumento da fadiga, sensação de mal-estar, desenvolvimento de febre, arrepios, astenia e, além disso, síndrome gripal e emergência de dor comum.

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Overdose

Não há manifestações específicas de sobredosagem de drogas - geralmente manifesta como sintomas de reação adversa (dores de cabeça, fadiga severa, vômitos e, às vezes, mudanças hematológicas). Há informações sobre o uso de drogas em quantidade desconhecida, na qual a substância ativa no sangue excedeu as concentrações terapêuticas requeridas em 16 vezes, mas isso não causou complicações bioquímicas, medicinais ou hematológicas.

Quando uma sobredosagem da droga requer um exame minucioso do paciente para identificar possíveis sintomas de envenenamento e, em seguida, atribuir o tratamento de suporte necessário.

Os procedimentos para a diálise peritoneal, bem como a hemodiálise, têm pouco efeito sobre a excreção de zidovudina, mas ao mesmo tempo aumentam a excreção do seu produto de degradação de glucurônido.

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Interações com outras drogas

A excreção de zidovudina ocorre principalmente através do processo de conjugação dentro do fígado, transformando-a em um produto inativo de degradação de glucurônido. Os componentes ativos, eliminados com a ajuda de processos metabólicos no fígado, podem inibir o metabolismo da zidovudina.

Não existem dados sobre o efeito do AZT nas propriedades farmacocinéticas de atovaquona, mas deve-se ter em mente que esta última é capaz de reduzir o metabolismo zidovidina taxa em relação ao seu produto glucuronido decaimento (o componente de aumento da AUC é de 33%, mas as concentrações máximas glucuronido plasma diminuiu 19%). Atovaquona desde dosagem diária de 500 mg ou 600 recebido no período de 3 semanas para o tratamento de formas agudas de pneumonia por Pneumocystis carinii desencadeada, isoladamente aumento da incidência de eventos adversos. Isto está associado com o aumento das taxas de zidovudina no plasma sanguíneo. Nos cursos de tratamento de longo prazo com atovaquona é necessário monitorar cuidadosamente a condição do paciente.

A claritromicina é capaz de reduzir a absorção de zidovudina, o que requer um intervalo de 2 horas entre tomar esses medicamentos.

Quando combinado com lamivudina, há um aumento moderado no nível máximo de zidovudina (em 28%), mas não se observam mudanças visíveis na AUC. A zidovudina não afeta as propriedades farmacocinéticas da lamivudina.

Há evidências de um nível reduzido no sangue de pacientes com fenitoína individuais (quando combinados com zidovudina), embora também existam informações que um paciente estava, ao contrário, regulado para cima. Portanto, no caso de administração simultânea desses medicamentos, é necessário acompanhar de perto os índices de fenitoína.

Quando combinado com metadona, ácido valproico ou fluconazol, a AUC da zidovudina aumenta, com uma diminuição correspondente na taxa de sua taxa de depuração. Uma vez que a informação é limitada, o significado clínico deste fato não é conhecido. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado para detectar prontamente a presença de sintomas dos efeitos tóxicos da zidovudina.

Quando a zidovudina foi utilizada como parte do tratamento combinado com o HIV, houve uma exacerbação dos sintomas da anemia, que está associada ao uso de ribavirina (mas o mecanismo exato desse fato ainda não está claro). Portanto, não é recomendado combinar esses medicamentos. O médico precisará prescrever um análogo diferente para tratamento anti-retroviral combinado em vez de zidovudina (se isso já tiver começado). Em particular, esta medida é importante para pessoas com antecedentes de anemia, provocadas pela zidovudina.

Evidências limitadas mostram que o probenecid é capaz de prolongar a meia-vida, bem como o índice de AUC de zidovudina, além de enfraquecer a glucuronização. A excreção de glucuronido através dos rins (também possivelmente a zidovudina) é reduzida pelo probenecid.

De acordo com informações limitadas, a combinação com rifampicina reduz a AUC de zidovudina em aproximadamente 48% ± 34%, mas o significado clínico deste fato não foi estabelecido.

Quando combinado com estavudina, é possível a opressão da fosforilação desta substância dentro das células. Por isso, não é recomendável usar esses medicamentos em combinação.

Outras interacções: muitos ingredientes activos (os quais incluem morfina, codeína e metadona, cetoprofeno, aspirina e naproxeno, indometacina, e além lorazepam, dapsona, oxazepam, clofibrato e cimetidina com izoprinozin (e outras drogas)) são capazes de influenciar o processo de zidovudina metabolismo competitivo usando processo de inibição glucuronidação qualquer inibição directa do metabolismo microssomal do fígado. Devido a isso, deve tomar em consideração o possível efeito do uso combinado de dados de drogas, especialmente no tratamento contínuo.

A utilização combinada (principalmente em casos agudos) com mielossupressora ou fármacos nefrotóxicos (por exemplo, dapsona, Biseptolum e pentamidina sistémica, e além flucitosina, interferão e anfotericina com vincristina e ganciclovir e doxorrubicina com vinblastina) pode causar amplificação de propriedades negativas zidovudina. Se você usar esses medicamentos devem precisar simultaneamente monitorização cuidada da função renal e dos parâmetros hematológicos. Se não deve ser necessário diminuir a dosagem de ambas as drogas, quer um deles.

Uma vez que os pacientes que tomam zidovudina podem desenvolver infecções oportunistas, às vezes são prescritos medicamentos antimicrobianos para fins de profilaxia. Esta lista inclui pirimetamina, co-trimoxazol e aciclovir com pentamidina (na forma de um aerossol). A informação limitada obtida no decurso de ensaios clínicos mostra que, quando estes medicamentos são combinados, não há aumento na incidência de reações adversas à zidovudina.

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Condições de armazenamento

O medicamento deve ser armazenado em condições adequadas para medicamentos, inacessíveis para crianças. A temperatura não pode exceder 25 ^em S.

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Validade

A Zidovudina pode ser utilizada dentro de 2 anos a partir da data de liberação do medicamento.

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