Vectibix

Vectibix é um medicamento antineoplásico, um anticorpo monoclonal.

Indicações Vectibix

É usado no tratamento do câncer colorretal que apresenta metástases (mCRC), mas não apresenta mutações (forma selvagem) do tipo RAS:

• frequentemente usado como terapia combinada no regime FOLFOX;
• menos comumente, é usado como um medicamento no regime combinado FOLFIRI - em indivíduos que receberam quimioterapia principalmente que incluía uma fluoropirimidina (exceto irinotecano);
• como monoterapia em caso de ausência de resultados do tratamento com esquemas quimioterápicos que utilizam oxaliplatina e fluoropirimidina com irinotecano.

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Forma de liberação

Disponível como concentrado, utilizado na fabricação de soluções para infusão, em frascos-ampola de 5 ml. Em embalagem separada - 1 frasco-ampola com concentrado.

Farmacodinâmica

Panitumumab é um anticorpo monoclonal IgG2 totalmente humano (natural) produzido em uma linhagem celular de mamíferos (CHO) usando tecnologia de DNA recombinante.

O panitumumabe liga-se com forte afinidade e especificidade ao receptor EGFR (fator de crescimento cutâneo) humano. O receptor EGFR é uma glicoproteína transmembrana que faz parte da subfamília do receptor terminal da tirosina quinase tipo 1, que inclui EGFR (fator HER1/c-ErbB-1) com HER2, e também HER3 com HER4. O receptor EGFR promove o crescimento celular em tecidos epiteliais saudáveis (incluindo folículos pilosos e pele) e também é expresso na área da maioria das neoplasias celulares.

O panitumumabe é sintetizado com a região de ligação ao ligante do receptor de EGFR, resultando em uma desaceleração no processo de autofosforilação do terminal, que é provocado por todos os ligantes existentes do receptor de EGFR. A síntese do componente ativo com o fator EGFR promove a internalização do terminal, retardando o crescimento celular, induzindo apoptose e também reduzindo a produção de IL-8, bem como do fator de crescimento endotelial dentro dos vasos.

Os genes KRAS e NRAS estão intimamente relacionados a partes das famílias de oncogenes RAS. Os genes acima codificam pequenos processos sintetizados com a proteína GTP (que participam de processos de transmissão de sinais). Diversos irritantes (incluindo o irritante do receptor EGFR) ajudam a ativar o KRAS com o NRAS, que, por sua vez, estimulam as funções de outras proteínas localizadas no interior das células, além de promover a proliferação celular, bem como seus processos de sobrevivência e angiogênese.

A ativação de processos mutacionais em genes do tipo RAS é comumente observada em uma variedade de tumores humanos e também participa da progressão tumoral e da oncogênese.

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Farmacocinética

Usado em monoterapia ou em combinação com quimioterapia, o Vectibix tem parâmetros farmacocinéticos não lineares.

Quando uma dose única de panitumumabe foi administrada durante uma infusão de 1 hora, a AUC do componente aumentou ainda mais do que o esperado, e sua taxa de depuração, ao contrário, diminuiu de 30,6 para 4,6 ml/dia/kg (no caso de aumento da dose de 0,75 para 9 mg/kg). No entanto, ao utilizar dosagens superiores a 2 mg/kg, a AUC do medicamento aumenta de acordo com a dose.

Quando o regime posológico necessário foi seguido (6 mg/kg administrados uma vez ao longo de um período de 2 semanas, em infusão de 1 hora), os valores de panitumumabe atingiram um valor de estado estacionário no momento da terceira infusão, com os seguintes valores (± DP) para os níveis máximo e mínimo: 213 ± 59 e 39 ± 14 μg/ml, respectivamente. Os valores (± DP) para AUC0-tau juntamente com CL foram iguais a 1306 ± 374 e 4,9 ± 1,4 ml/kg/dia, respectivamente.

A meia-vida é de cerca de 7,5 dias (no período de 3,6 a 10,9 dias).

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Dosagem e administração

A terapia com Vectibix deve ser administrada sob supervisão médica por um médico com experiência em terapia antitumoral. Antes de iniciar a terapia, é necessário determinar se o status RAS é do tipo selvagem (como KRAS ou NRAS). O status mutacional é determinado em um laboratório especializado. É utilizado um método validado para detectar o tipo de mutação de KRAS (Exon 2, 3 e 4) ou NRAS (Exon 2, 3 ou 4).

A solução é administrada por infusão intravenosa. Utiliza-se uma bomba de infusão equipada com um filtro especial que passa por um cateter permanente ou por um sistema periférico de 0,2 ou 0,22 μm, com baixa síntese proteica. Recomenda-se realizar o procedimento de infusão por aproximadamente 1 hora. Se o paciente tolerar bem o primeiro procedimento, infusões subsequentes são permitidas com duração de 0,5 a 1 hora. Nesse caso, doses superiores a 1000 mg devem ser administradas com duração de aproximadamente 1,5 hora.

Antes e depois do procedimento de administração, é necessário enxaguar o dispositivo de infusão com solução de cloreto de sódio para evitar mistura com outras soluções intravenosas ou outros medicamentos.

Caso ocorram efeitos adversos devido à infusão, pode ser necessário reduzir a velocidade de administração. É proibida a administração intravenosa em bolus ou jato. Mesmo que seja detectada progressão da patologia, recomenda-se a continuação da terapia.

Regimes posológicos: o padrão é uma administração única de 6 mg/kg por um período de 2 semanas. O concentrado é diluído em uma solução de cloreto de sódio (0,9%) – são necessários 9 mg/ml da substância. Neste caso, é necessário obter uma concentração final que não exceda 10 mg/ml.

Em caso de manifestações dermatológicas graves (grau 3 ou superior), pode ser necessária uma alteração da dosagem.

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Uso Vectibix durante a gravidez

Não há informações suficientes sobre o uso de Vectibix em gestantes. Testes em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, mas não há informações sobre risco semelhante em humanos. Considerando que os receptores EGFR estão envolvidos no controle pré-natal e são uma parte importante da organogênese e diferenciação saudáveis com proliferação do feto em desenvolvimento, acredita-se que o medicamento possa ser perigoso para a criança se usado durante a gravidez.

Há evidências de que o elemento IgG humano é capaz de atravessar a placenta, permitindo que a substância ativa do medicamento se mova para o feto em desenvolvimento. Mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos durante o período de terapia com Vectibix e por pelo menos 2 meses após o término. Se ocorrer gravidez durante o período de terapia ou ao usar o medicamento durante a gestação, é necessário alertar a mulher sobre o risco de aborto espontâneo ou a alta probabilidade de risco para a criança.

Não há dados sobre a passagem do componente ativo para o leite materno. Como o elemento IgG humano consegue penetrar nesse leite, é provável que o panitumumabe também consiga. O grau de absorção, bem como os danos ao bebê, são desconhecidos. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com o medicamento e por 2 meses após o seu término.

Vectibix pode ter efeitos negativos na fertilidade feminina.

Contra-indicações

Principais contraindicações:

• histórico de hipersensibilidade (às vezes até com risco de vida) ao componente ativo ou a outros elementos adicionais do medicamento;
• pneumonia intersticial ou pneumofibrose;
• uso em regimes de quimioterapia que contenham a substância oxaleptina (para indivíduos com um tipo mutado de RAS mCRC ou um estado desconhecido do tipo RAS mCRC);
• recepção na infância.

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Efeitos colaterais Vectibix

O uso da solução pode causar os seguintes efeitos colaterais:

• Doenças invasivas ou infecciosas: paroníquia ocorre com frequência. Frequentemente, também se desenvolvem processos inflamatórios na área do trato urinário, no tecido subcutâneo, bem como nos folículos pilosos, além de erupções pustulosas e infecções locais. Ocasionalmente, infecções são observadas nas pálpebras e nos olhos;
• reações do fluxo linfático e sanguíneo: anemia freqüentemente aparece, leucopenia se desenvolve mais raramente;
• manifestações imunológicas: freqüentemente se desenvolve hipersensibilidade, em casos raros são observados sinais de anafilaxia;
• Distúrbios metabólicos: anorexia, hipocalemia ou hipomagnesemia frequentemente se desenvolvem. Desidratação também ocorre com bastante frequência, assim como hipocalcemia com hipofosfatemia e hiperglicemia;
• transtornos mentais: a insônia freqüentemente aparece, menos frequentemente é observada uma sensação de ansiedade;
• distúrbios no sistema nervoso: tonturas ou dores de cabeça frequentemente aparecem;
• Problemas com os órgãos visuais: conjuntivite ocorre com frequência. Menos frequentemente, há aumento do crescimento dos cílios, bem como hiperemia ocular, irritação ou coceira na área dos olhos ou ressecamento das membranas mucosas, além de aumento do lacrimejamento e blefarite. Raramente, ocorre irritação das pálpebras, bem como ceratite. A ceratite ulcerativa se desenvolve muito raramente;
• disfunção cardíaca: taquicardia frequentemente aparece, cianose é ocasionalmente observada;
• distúrbios no sistema vascular: frequentemente ocorre TVP, aparecem ondas de calor e é observado aumento ou diminuição da pressão arterial;
• Manifestações do mediastino e do esterno: tosse ou dispneia ocorrem frequentemente. Sangramentos nasais e embolia pulmonar também ocorrem com frequência. Ocasionalmente, desenvolvem-se ressecamento da mucosa nasal e espasmos brônquicos. Patologia intersticial pode ocorrer;
• Disfunção gastrointestinal: náuseas, constipação, vômitos, diarreia, bem como estomatite e dor abdominal são frequentemente observados. Sintomas dispépticos, DRGE, boca seca, sangramento anal e queilose são bastante comuns. Raramente se observam lábios rachados ou ressecados;
• Reações da camada subcutânea e da pele: erupções cutâneas, alopecia, eritema, dermatite acneica, pele seca, coceira, acne e rachaduras na pele são frequentes. Úlceras cutâneas, dermatite, hipertricose com onicoclase são frequentes, assim como crostas, aumento da sudorese, problemas nas unhas e síndrome palmo-plantar. Edema de Quincke, unhas encravadas, onicólise e hirsutismo são raramente observados. A síndrome de Lyell ou Stevens-Johnson se desenvolve isoladamente, assim como necrose da pele.
• distúrbios do sistema músculo-esquelético e dos tecidos conjuntivos: muitas vezes há dor nas costas, menos frequentemente – dor nos membros;
• Distúrbios sistêmicos e problemas no local da injeção: astenia ou hipertermia, aumento da fadiga, edema periférico e inflamação na região da mucosa são frequentes. Dor (inclusive no esterno) e calafrios ocorrem com bastante frequência. Reações sistêmicas à infusão são raramente observadas;
• Resultados dos testes: perda de peso ocorre com frequência. Menos comumente, os níveis de magnésio diminuem.

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Overdose

Durante os testes clínicos, foram testadas doses máximas de 9 mg/kg do medicamento (inclusive). Casos de superdosagem foram identificados quando a dose necessária (6 mg/kg) foi excedida em 2 vezes – até 12 mg/kg. Os efeitos adversos correspondem ao perfil de segurança existente na dosagem padrão e são observados na forma de sintomas cutâneos, bem como exoesqueleto, diarreia e sensação de fraqueza.

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Interações com outras drogas

Testes de interação do Vectibix com irinotecano em pessoas com câncer colorretal metastático (CCRm) mostraram que as propriedades farmacocinéticas do irinotecano com seu produto de degradação ativo SN-38 não foram alteradas. Um teste comparativo cruzado mostrou que o irinotecano (assim como o IFL ou o FOLFIRI) não afetou as propriedades do panitumumabe.

A combinação do medicamento IFL ou bevacizumabe com quimioterapia não é recomendada. Foi observado um aumento de desfechos fatais com tais combinações.

Vectibix não deve ser usado concomitantemente com quimioterapia que inclua oxaliplatina em pacientes com câncer colorretal metastático cujo tumor apresente um gene RAS mCRC com elementos de mutação ou com um status desconhecido do gene RAS mCRC. Estudos de sobrevida livre de progressão e sobrevida global foram conduzidos em pacientes com um tipo RAS mutado que receberam Vectibix ou utilizaram um regime de quimioterapia do tipo FOLFOX.

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Condições de armazenamento

Vectibix deve ser mantido fora do alcance de crianças pequenas, a uma temperatura de 2 a 8 °C, sem necessidade de congelamento. A solução preparada pode ser armazenada por no máximo 24 horas a uma temperatura de 2 a 8 °C.

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Validade

O Vectibix é aprovado para uso por um período de 3 anos a partir da data de fabricação do medicamento.

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