Vacinação contra o papilomavírus humano (HPV)

Dos mais de 120 tipos de papilomavírus humano, mais de 30 infectam o trato genital. A infecção por HPV em mulheres é o fator mais importante no desenvolvimento do câncer cervical. O HPV foi detectado em 99,7% das biópsias de carcinomas de células escamosas e adenocarcinomas. A vacinação contra o papilomavírus humano (HPV) reduziu significativamente a incidência de câncer cervical.

O desenvolvimento do câncer cervical como resultado da infecção pelo HPV passa por uma série de precursores histológicos – neoplasia intraepitelial da mucosa graus 2 e 3 (NIC 2/3) e adenocarcinoma in situ (AIS). O HPV pode causar neoplasia intraepitelial da vulva (NIC 2/3) e vagina (NICVa 2/3), e 35-50% de todos os casos de câncer nessa localização. O HPV também causa câncer de pênis, ânus e cavidade oral.

A infecção por HPV ocorre com o início da atividade sexual e sua intensidade aumenta com o número de parceiros sexuais. Na Dinamarca, a infecção por HPV foi detectada em 60% dos examinados entre 15 e 17 anos, com a infecção por HPV diminuindo com a idade. A maioria dos casos de infecção é subclínica, mas frequentemente as alterações nas mucosas infectadas evoluem para o desenvolvimento de papilomas ou câncer.

Todos os HPV são divididos em dois grupos: alto e baixo risco oncogênico. O grupo de alto risco inclui os tipos de vírus 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 e 82. Na Europa, os tipos mais comuns de vírus oncogênicos são os tipos 16 e 18, detectados em 85% dos casos de câncer cervical. Menos comuns são os tipos oncogênicos 31, 33, 45 e 52.

O grupo de baixo risco oncogênico inclui os tipos 6 e 11 do HPV, responsáveis por 90% dos casos de condilomatose genital (cerca de 30 milhões de novos casos de condilomatose são registrados anualmente em todo o mundo); eles são capazes de causar apenas neoplasia intraepitelial de baixo grau do colo do útero (NIC 1). Esses mesmos tipos de HPV causam papilomatose respiratória recorrente (PRR) em crianças e adultos, bem como uma proporção significativa de verrugas cutâneas.

O câncer cervical é o segundo tumor maligno mais comum dos órgãos reprodutivos em mulheres, perdendo apenas para o câncer de mama. Cerca de 470.000 novos casos de câncer cervical são diagnosticados em todo o mundo a cada ano, representando 14,2% de todas as neoplasias malignas em mulheres.

O câncer cervical é um problema significativo para a assistência médica russa; em 2004, foi registrado em 12.700 mulheres - cerca de 5% de todos os tumores malignos e 31% das neoplasias malignas dos órgãos genitais femininos (12 por 100.000 mulheres) - 5º lugar na estrutura de doenças oncológicas.

Imunidade e eficácia da vacina contra o papilomavírus humano

Como o desenvolvimento do câncer cervical pode levar de 15 a 20 anos a partir do momento da infecção, a eficácia das vacinas é avaliada pela resposta imune e pela redução da frequência de alterações pré-cancerosas na mucosa (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Ambas as vacinas induzem a formação de anticorpos neutralizantes em títulos muito mais altos do que aqueles devidos à infecção natural. A vacina contra o HPV Gardasil leva à formação de anticorpos específicos para 4 tipos de HPV em um título protetor em mais de 99% das pessoas vacinadas (com sorologia e DNA negativos dos vírus da vacina no momento da vacinação) por um período de pelo menos 5 anos. Os títulos médios geométricos (em cLIA) em adolescentes de ambos os sexos foram 2 vezes maiores do que em mulheres de 15 a 26 anos.

A vacina Cervarix resulta na formação de anticorpos específicos contra os tipos 16 e 18 do HPV, com título protetor, em todas as mulheres vacinadas soronegativas com idade entre 15 e 25 anos. O título máximo foi detectado no 7º mês. Os anticorpos com título protetor persistem por pelo menos 6,4 anos (76 meses) após a vacinação. Em adolescentes de 10 a 14 anos, os títulos de anticorpos após a vacinação foram duas vezes maiores.

Em indivíduos não infectados com as cepas vacinais, ambas as vacinas são 96-100% eficazes na prevenção da infecção pelos tipos de HPV vacinais e sua persistência, e 100% eficazes contra as alterações da mucosa induzidas por eles. Nos grupos vacinados, praticamente não foram registrados casos de alterações pré-cancerosas do colo do útero ou condilomatose genital. Isso enfatiza mais uma vez a importância de iniciar a vacinação antes da relação sexual.

E em um estudo de eficácia em grandes grupos (mais de 18.000) de mulheres com uma média de 2 parceiros sexuais, Gardasil demonstrou eficácia (em mulheres previamente não infectadas) contra CIN1 de 100% para HPV 16 e 95% para HPV 18, e contra CIN 2/3 - 95% para ambos os sorotipos. Para a vacina Cervarix, esses números foram 94 e 100% para CIN1 e 100% para CIN 2/3. No grupo de mulheres soropositivas (mas DNA-negativas) para HPV 16 e 18 que receberam placebo, o desenvolvimento de condiloma e alterações pré-cancerosas na mucosa cervical (evidência de reinfecção) foi observado, enquanto entre as vacinadas (Gardasil e Cervarix) nenhum caso de CIN 2 foi detectado. Isso indica que a resposta imune natural nem sempre é suficiente para prevenir alterações patológicas e que a vacinação pode aumentá-la para um nível protetor.

A eficácia das vacinas também é aumentada pela influência cruzada sobre o HPV não vacinado. Gardasil é eficaz (até 75%) contra alterações de NIC 2/3 e AIS causadas pelo HPV oncogênico tipo 31 e moderada (30-40%) contra os tipos de HPV 33, 39, 58 e 59.

O uso do adjuvante AS04 na vacina Cervarix aumentou o título de anticorpos em pelo menos duas vezes ao longo do estudo e garantiu alta eficácia também contra patologias causadas por vírus não vacinais. A vacina garantiu uma redução de 42% na frequência de infecção persistente (ao longo de 6 meses) com HPV 31 em indivíduos previamente não infectados, de 83% com HPV 45 e de 41% com HPV 31/33/45/52/58. A proteção cruzada em todo o grupo de indivíduos vacinados (cujo status de HPV não foi determinado antes da vacinação) contra a infecção por HPV 31 foi de 54% e contra HPV 45 - 86%.

As altas taxas de eficácia relatadas na literatura aplicam-se a indivíduos livres de infecção por HPV do tipo vacinal no momento da vacinação e que receberam 3 doses da vacina. Na situação de uso prático da vacina em um grupo de mulheres com status de HPV desconhecido, algumas das quais poderiam ter sido infectadas com HPV ou apresentaram alterações na mucosa no início da vacinação, a eficácia dependerá da idade das vacinadas, de sua experiência sexual, bem como do número de doses da vacina administradas e do tempo decorrido desde a vacinação. Levando em consideração mulheres de 16 a 26 anos que receberam pelo menos 1 dose da vacina e compareceram pelo menos uma vez para exame (ITT - intenção de tratar), a taxa de eficácia para NIC 2/3 e AIS causadas por HPV 16 e 18 foi de 44% para ambas as vacinas e de 17% para alterações causadas por qualquer tipo de vírus.

Um resultado tão moderado da vacinação de mulheres em idade reprodutiva é explicado pela presença de infecção por HPV anterior à vacinação, bem como pelo curto período de observação (apenas 15 meses após a 1ª dose), o que mais uma vez reforça a necessidade de vacinar adolescentes que não tenham experiência sexual.

Vacina contra o papilomavírus humano

A associação do câncer cervical com a infecção por HPV o colocou entre as doenças controladas por métodos de imunoprofilaxia. As proteínas virais mais imunogênicas (proteínas de fusão L1 e L2) obtidas por engenharia genética são utilizadas para criar vacinas; elas são convertidas por automontagem em partículas semelhantes a vírus (VLP) que não contêm DNA, ou seja, não induzem infecção. As vacinas não são terapêuticas e não afetam a infecção atual.

Na Rússia, existem duas vacinas contra o HPV registradas, diferindo em sua composição típica e adjuvantes. Ambas as vacinas previnem o desenvolvimento de alterações associadas ao impacto dos tipos 16 e 18 do HPV – para a população europeia, isso representa a prevenção de mais de 80% dos casos de câncer cervical; a isso se somam os casos de câncer causados por outros sorotipos oncogênicos de reação cruzada. A vacina Gardasil previne pelo menos 90% dos casos de condilomatose.

Vacinas contra o papilomavírus

Vacina	Composto	Dosagem
Gardasil -quadrivalente, Merck, Sharp and Dome, EUA	1 dose (0,5 ml) contém proteína L1 tipos 6 e 18 (20 mcg cada), 11 e 16 (40 mcg cada), sorvente - sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo	É administrado em adolescentes de 9 a 17 anos e mulheres de 18 a 45 anos por via intramuscular a 0,5 ml de acordo com o esquema 0-2-6 meses, inclusive simultaneamente com a vacina contra hepatite B.
Cervarix - bivalente, GlaxoSmith Kpain. Bélgica	1 dose (0,5 ml) contém proteína L1 tipos 16 e 18 (20 mcg cada), bem como adjuvante AS04 (50 mcg de 3-0-desacil14-monofosforil lipídio A, 0,5 mg de alumínio, 0,624 mg de di-hidrogenofosfato di-hidratado)	É administrado a meninas a partir de 10 anos de idade e a mulheres por via intramuscular a 0,5 ml de acordo com o esquema 0-1-6 meses.

As vacinas contra o HPV estão disponíveis em frascos e seringas descartáveis de 0,5 ml (1 dose), armazenadas em temperatura de 2-8° em local protegido da luz; não congelar.

As vacinas contra o HPV estão incluídas nos calendários de imunoprofilaxia dos principais países economicamente desenvolvidos. Como o efeito máximo de qualquer vacinação é alcançado antes do contato com a infecção, a recomendação da vacinação antes do início da atividade sexual é indiscutível, especialmente porque a resposta sorológica em adolescentes é maior do que em mulheres. No Canadá, Áustria e Bélgica, as vacinas são administradas a partir dos 9-10 anos de idade, nos EUA, Austrália e 11 países europeus - a partir dos 11-12 anos. Além disso, 5 países recomendam a vacinação de mulheres até a idade de 18-20 anos, e em 3 - até 25 anos. Dados sobre a manutenção de um nível bastante alto de transmissão do HPV na idade de 25-45 anos indicam a justificativa para a vacinação de mulheres nessa idade.

Dado que a infecção masculina desempenha um papel na disseminação do HPV, a proposta de vacinar adolescentes do sexo masculino também está sendo considerada, embora a modelagem matemática mostre um pequeno aumento na eficácia se altos níveis de cobertura de vacinação feminina forem alcançados.

Antes da inclusão no Calendário, a vacinação deverá ser realizada de forma voluntária por meio dos Centros de Imunoprofilaxia e Centros de Medicina do Adolescente, bem como regionalmente, principalmente nas regiões com altos índices de câncer de colo de útero.

Contraindicações à vacinação contra o papilomavírus humano

Hipersensibilidade aos componentes da vacina contra o HPV, reações de hipersensibilidade a uma dose anterior da vacina.

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Efeitos colaterais da vacina contra o papilomavírus humano

Os casos mais frequentemente registrados são dor no local da injeção e dor de cabeça, febre de curto prazo, náuseas, vômitos, mialgia e artralgia. Em alguns casos, podem ocorrer tonturas, erupções cutâneas, coceira e inflamação dos órgãos pélvicos, cuja frequência não excede 0,1%. Nos grupos vacinados e controle, o número de concepções, abortos espontâneos, nascidos vivos, recém-nascidos saudáveis e anomalias congênitas não diferiu. O número de casos de doenças autoimunes, neuropatias periféricas, incluindo síndrome de Guillain-Barré, e processos desmielinizantes em pessoas vacinadas não diferiu do total da população.

Foi comprovada a possibilidade de administração da vacina contra o HPV juntamente com a vacina contra a hepatite B; ela está sendo estudada em relação à Menactra, Boostrix e outras vacinas.