Perturbação do metabolismo da frutose (fructosúria) em crianças: sintomas, diagnóstico, tratamento

Código CID-10

• E74.1 Distúrbios do metabolismo da frutose.
• E74.4 Distúrbios do metabolismo do piruvato e da gliconeogênese.

Epidemiologia

Fructosúria: a frequência homozigótica é de 1 em 130.000.

Intolerância hereditária à frutose: a incidência da doença é de 1 em 18.000 nascidos vivos na Inglaterra e de 1 em 29.600 nascidos vivos na Alemanha.

Deficiência de frutose 1,6-bifosfatase: um distúrbio metabólico hereditário raro.

Classificação

Existem três distúrbios hereditários conhecidos do metabolismo da frutose em humanos. Fructosúria (deficiência de frutoquinase) é uma condição assintomática associada a níveis elevados de frutose na urina; intolerância hereditária à frutose (deficiência de aldolase B); e deficiência de frutose-1,6-bifosfatase, que também é classificada como um defeito da gliconeogênese.

Causas da frutosúria

A frutosúria é herdada de forma autossômica recessiva. O gene da cetohexoquinase (KHK) está mapeado no cromossomo 2p23.3-23.2.

Intolerância hereditária à frutose

Doença autossômica recessiva causada por mutações no gene da aldolase B. O gene da aldolase B (ALDOB) está mapeado no cromossomo 9q22.3. Cerca de 30 mutações diferentes foram descritas, sendo as mais comuns as mutações sem sentido A150P, A175D e N335K, que juntas representam cerca de 80% dos alelos mutantes; entre pacientes russos, mais de 90%.

Deficiência de frutose-1,6-bifosfatase

Doença autossômica recessiva causada por mutações no gene da frutose-1,6-bisfosfatase. O gene da frutose-1,6-bisfosfatase (FBP1) está mapeado no cromossomo 9q22.2-q22.3. Mais de 20 mutações diferentes foram descritas. A mutação c.961insG ocorre com alta frequência no Japão (46% dos alelos mutantes).

Patogênese da frutosúria

Fructosúria

De 10 a 20% da frutose não decomposta é excretada inalterada na urina, sendo a maior parte convertida em frutose-6-fosfato por uma via metabólica alternativa. Essa reação é catalisada pela cetohexoquinase (frutoquinase).

Intolerância hereditária à frutose

A doença está associada à deficiência da segunda enzima envolvida no metabolismo da frutose, a aldolase B. Seu defeito leva ao acúmulo de frutose-1-fosfato, que inibe a produção de glicose (gliconeogênese e glicogenólise) e causa hipoglicemia. A ingestão de frutose leva ao aumento da concentração de lactato, que inibe a secreção tubular renal de uratos, levando à hiperuricemia, agravada pela depleção de fosfato intra-hepático e degradação acelerada de nucleotídeos de adenina.

Deficiência de frutose-1,6-bifosfatase

A deficiência da enzima-chave da gliconeogênese interrompe a formação de glicose a partir de precursores, incluindo a frutose, de modo que o nível normal de glicose no plasma sanguíneo nessa patologia depende da ingestão direta de glicose, galactose e da degradação do glicogênio hepático. A hipoglicemia no período neonatal está associada a uma alta necessidade de gliconeogênese, visto que o nível de glicogênio em recém-nascidos é baixo. Alterações bioquímicas secundárias: aumento da concentração sanguínea de lactato, piruvato, alanina e glicerol.

Sintomas de frutosúria

A frutosúria não apresenta manifestações clínicas.

Intolerância hereditária à frutose

Os primeiros sintomas da doença estão associados à ingestão de grandes quantidades de frutose, sacarose ou sorbitol. Quanto mais jovem a criança e quanto mais frutose tiver ingerido, mais graves serão as manifestações clínicas. A doença pode começar com descompensação metabólica aguda e levar à morte por insuficiência hepática e renal aguda. Em um curso mais benigno, os primeiros sinais da doença são apatia, letargia, sonolência, náuseas, vômitos, aumento da sudorese e, às vezes, coma hipoglicêmico. Durante esse período, os exames laboratoriais indicam insuficiência hepática aguda e disfunção generalizada do sistema tubular renal. Se o diagnóstico não for estabelecido e uma dieta não for prescrita, desenvolvem-se insuficiência hepática crônica, hepatomegalia, icterícia, distúrbios da coagulação sanguínea e edema. A hipoglicemia é inconstante e é observada apenas imediatamente após a ingestão de frutose. São descritas formas leves da doença, que se manifestam por aumento do tamanho do fígado e retardo do crescimento na idade escolar e em adultos. Devido ao fato de os pacientes não tolerarem bem alimentos doces, eles próprios limitam o seu consumo, de modo que pacientes com frutosemia quase nunca desenvolvem cáries.

Deficiência de frutose-1,6-bifosfatase

Em aproximadamente metade dos pacientes, a doença se manifesta nos primeiros 5 dias de vida com síndrome de hiperventilação e acidose metabólica grave devido ao aumento dos níveis de lactato e hipoglicemia. A morte pode ocorrer nos primeiros dias de vida por apneia em um contexto de acidose metabólica grave. Os ataques de cetoacidose metabólica podem ocorrer como uma síndrome de Reye-like, são provocados por inanição, infecções intercorrentes ou disfunção gastrointestinal. São acompanhados por recusa alimentar, vômitos, diarreia, episódios de sonolência, distúrbios do ritmo respiratório, taquicardia e hipotensão muscular, e ocorre um aumento no tamanho do fígado. Durante os ataques de descompensação metabólica, a concentração de lactato aumenta (às vezes até 15-25 mM), o nível de pH diminui e a relação lactato/piruato e o conteúdo de alanina aumentam; hipoglicemia e, às vezes, hipercetonemia são observadas. Assim como na intolerância hereditária à frutose, a administração de soluções de frutose é contraindicada e pode ser fatal. Durante o período interictal, os pacientes não apresentam queixas, embora a acidose metabólica possa persistir. A tolerância ao jejum aumenta com a idade. Com diagnóstico correto e tratamento oportuno, o prognóstico é favorável.

Diagnóstico

Fructosúria

Via de regra, o distúrbio é detectado por acaso durante a triagem padrão de urina para a presença de açúcares e cromatografia em camada fina de monossacarídeos.

Intolerância hereditária à frutose

Exames bioquímicos padrão revelam níveis elevados de transaminases hepáticas e bilirrubina no sangue, aminoacidúria generalizada e acidose metabólica. Testes de carga de frutose não são recomendados, pois podem levar a complicações graves. O principal método de confirmação do diagnóstico é o diagnóstico de DNA.

Deficiência de frutose-1,6-bifosfatase

O principal método de confirmação do diagnóstico é o diagnóstico de DNA. Também é possível determinar a atividade enzimática em uma biópsia hepática.

Diagnóstico diferencial

Fructosúria: com intolerância hereditária à frutose.

Intolerância hereditária à frutose: o diagnóstico diferencial deve ser realizado com doenças metabólicas hereditárias acompanhadas de danos precoces ao trato gastrointestinal e/ou fígado: deficiência de frutose-1,6-bifosfatase, tirosinemia tipo I, glicogenoses tipo Ia, Ib, deficiência de ctl-antitripsina; com acidúrias orgânicas acompanhadas de acidose láctica, bem como estenose pilórica, refluxo gastroesofágico, em idade avançada - com doença de Wilson-Konovalov.

Deficiência de frutose-1,6-bifosfatase: o diagnóstico diferencial deve ser feito com distúrbios do metabolismo do piruvato, defeitos da cadeia respiratória mitocondrial, formas hepáticas de glicogenose e defeitos da beta-oxidação de ácidos graxos que ocorrem como síndrome de Reye.

Tratamento da frutosúria e prognóstico

Fructosúria

O prognóstico é favorável e nenhum tratamento é necessário.

Intolerância hereditária à frutose

Em caso de suspeita desta doença, todos os produtos que contenham frutose, sacarose e sorbitol devem ser imediatamente descartados. É importante lembrar que o sorbitol e a frutose podem estar presentes em alguns medicamentos (xaropes antipiréticos, soluções de imunoglobulina, etc.). A sacarose deve ser substituída por glicose, maltose ou amido de milho. Após a introdução da dieta na criança, todas as manifestações da doença desaparecem rapidamente, com exceção da hepatomelia, que pode persistir por vários meses ou anos após o início do tratamento. Se a dieta for seguida, o prognóstico é favorável.

Deficiência de frutose-1,6-bifosfatase

Durante a descompensação metabólica aguda, a administração intravenosa de glicose a 20% e bicarbonato de sódio é necessária para controlar a acidose metabólica e a hipoglicemia. Fora das crises, recomenda-se evitar o jejum e aderir a uma dieta com restrição de frutose/sacarose, substituir parte das gorduras da dieta por carboidratos e limitar o consumo de proteínas. Durante infecções intercorrentes, recomenda-se a alimentação frequente com carboidratos de absorção lenta (amido cru). Na ausência de fatores de estresse que levem à descompensação metabólica, os pacientes não apresentam distúrbios clínicos significativos.

A tolerância ao jejum aumenta com a idade. Muitos pacientes idosos apresentam sobrepeso porque foram acostumados a uma dieta específica desde a infância. O prognóstico é favorável.

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