Mucopolissacaridose tipo I: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Mucopolissacaridose tipo I (Sinônimos: deficiência de α-iduronidase lisossomal, síndromes de Hurler, Hurler-Scheie e Scheie).

A mucopolissacaridose tipo I é uma doença autossômica recessiva resultante da diminuição da atividade da aL-iduronidase lisossomal, envolvida no metabolismo dos glicosaminoglicanos. A doença é caracterizada por distúrbios progressivos dos órgãos internos, do sistema esquelético, além de distúrbios psiconeurológicos e cardiopulmonares.

Código CID-10

• E76 Distúrbios do metabolismo dos glicosaminoglicanos.
• E76.0 Mucopolissacaridose tipo I.

Epidemiologia

A mucopolissacaridose I é uma doença panétnica com incidência populacional média de 1 em 90.000 nascidos vivos. A incidência média da síndrome de Hurler no Canadá é de 1 em 100.000 nascidos vivos, a da síndrome de Hurler-Scheie é de 1 em 115.000 e a da síndrome de Scheie é de 1 em 500.000.

Classificação

Dependendo da gravidade dos sintomas clínicos da doença, distinguem-se três formas de mucopolissacaridose I: síndromes de Hurler, Hurler-Scheie e Scheie.

Causas da mucopolissacaridose tipo I

A mucopolissacaridose I é uma doença autossômica recessiva resultante de mutações no gene estrutural da alfa-L-iduronidase lisossomal.

O gene da alfa-L-iduronidase - IDUA - está localizado no braço curto do cromossomo 4, no locus 4p16.3. Mais de 100 mutações diferentes no gene IDUA são atualmente conhecidas . O número predominante de mutações conhecidas são mutações pontuais em diferentes éxons do gene IDUA . Duas mutações comuns são características de caucasianos: Q70X e W402X.

A mutação mais comum entre pacientes da população russa é a mutação Q70X. Sua frequência é de 57%, comparável à frequência de Q70X na população escandinava (62%). A frequência da mutação W402X, que ocorre em 48% dos casos de mucopolissacaridose I em diversas populações europeias, é de 5,3% na população russa.

Patogênese da mucopolissacaridose tipo I

A enzima aL-iduronidase está envolvida no metabolismo de dois glicosaminoglicanos – sulfato de dermatana e sulfato de heparana. Como o ácido idurônico faz parte do sulfato de dermatana e do sulfato de heparana, nessa doença a degradação intralisossomal desses glicosaminoglicanos é prejudicada, acumulando-se nos lisossomos em todos os lugares: na cartilagem, nos tendões, no periósteo, no endocárdio e na parede vascular, no fígado, no baço e no tecido nervoso. O edema da pia-máter causa oclusão parcial dos espaços subaracnóideos, o que leva à hidrocefalia interna e externa progressiva.

As células do córtex cerebral, tálamo, tronco e cornos anteriores são afetadas. A rigidez articular é resultado da deformação metafisária, e o espessamento da cápsula articular é secundário à deposição de glicosaminoglicanos e fibrose. A obstrução das vias aéreas é resultado do estreitamento da traqueia, espessamento das cordas vocais e excesso de tecido edematoso no trato respiratório superior.

Sintomas da mucopolissacaridose tipo I

Mucopolissacaridose tipo IH (síndrome de Hurler)

Em pacientes com síndrome de Hurler, os primeiros sinais clínicos da doença aparecem no primeiro ano de vida, com pico de manifestação entre 6 e 12 meses. Em alguns casos, observa-se um ligeiro aumento do fígado, hérnias umbilicais ou inguinoescrotais desde o nascimento. O diagnóstico geralmente é estabelecido entre 6 e 24 meses de idade. Alterações características nas características faciais de acordo com o tipo de gargoilismo tornam-se óbvias ao final do primeiro ano de vida: cabeça grande, tubérculos frontais proeminentes, ponte nasal larga, passagens nasais curtas com narinas voltadas para fora, boca entreaberta, língua grande, lábios grossos, hiperplasia gengival, dentes irregulares. Outros sintomas manifestos frequentes são rigidez de pequenas e grandes articulações, cifose da coluna lombar (giba lombar), otite crônica e doenças infecciosas frequentes do trato respiratório superior. Quase todos os pacientes com síndrome de Hurler, assim como com outros tipos de mucopolissacaridose, apresentam pele densa ao toque. A hipertricose é comum. Em pacientes isolados com menos de 1 ano de idade, a doença se manifesta inicialmente com o desenvolvimento de insuficiência cardíaca aguda causada por fibroelastose endocárdica. À medida que a doença progride, surgem sintomas que indicam o envolvimento de órgãos internos, os sistemas cardiopulmonar, nervoso central e periférico, no processo patológico. Os principais sintomas neurológicos são diminuição da inteligência, atraso no desenvolvimento da fala, alterações no tônus muscular, reflexos tendinosos, danos aos nervos cranianos e perda auditiva condutiva e neurossensorial combinada. A ventriculomegalia progressiva frequentemente leva ao desenvolvimento de hidrocefalia comunicante. Ao final do primeiro e início do segundo ano de vida, surgem sopros cardíacos e, posteriormente, formam-se defeitos cardíacos aórticos e mitrais adquiridos. Ao final do segundo ano de vida, detectam-se hepatoesplenomegalia e anormalidades esqueléticas características do tipo disostose múltipla: pescoço curto, retardo de crescimento, platispondilia total, giba lombar, rigidez de pequenas e grandes articulações, displasia coxofemoral, deformidade em valgo das articulações, alterações nas mãos, como "pata em garra", deformação do tórax em forma de barril ou sino. Opacidade progressiva da córnea, megalocórnea, glaucoma, discos ópticos congestivos e/ou sua atrofia parcial são frequentemente observados.

Os primeiros sinais radiográficos são deformação das costelas (do tipo "remo") e deformação ovoide dos corpos vertebrais, trabeculação excessiva das diáfises dos ossos tubulares longos, combinada com sua insuficiência na região das metáfises e epífises. À medida que a doença progride, desenvolve-se macrocefalia com espessamento dos ossos da abóbada craniana, fechamento prematuro das suturas lambdoide e sagital do crânio, redução das órbitas e expansão da parte posterior da sela túrcica. Os pacientes geralmente morrem antes dos 10 anos de idade devido à obstrução das vias aéreas, infecções respiratórias e insuficiência cardíaca.

Mucopolissacaridose, tipo IH/S (síndrome de Hurler-Scheie) O fenótipo clínico da síndrome de Hurler-Scheie é intermediário entre as síndromes de Hurler e Scheie, caracterizada por distúrbios lentamente progressivos dos órgãos internos, sistema esquelético, deficiência intelectual leve ou ausência dela. A doença geralmente se inicia entre 2 e 4 anos de idade. Os principais distúrbios clínicos são danos cardíacos e o desenvolvimento da síndrome obstrutiva do trato respiratório superior. Alguns pacientes apresentam espondilolistese total, que pode levar à compressão da medula espinhal. A maioria dos pacientes sobrevive até a terceira década de vida. A principal causa de morte é a insuficiência cardiovascular e pulmonar aguda.

Mucopolissacaridose tipo IS (síndrome de Scheie)

Na classificação inicial das mucopolissacaridoses, antes da descoberta do defeito bioquímico primário na síndrome de Scheie, ela era classificada como um tipo separado - mucopolissacaridose V. A síndrome de Scheie é a mais branda no curso da doença entre outras formas de mucopolissacaridose I, sendo caracterizada por rigidez articular, defeitos cardíacos aórticos, opacidade da córnea e sinais de disostose óssea múltipla. Os primeiros sintomas geralmente aparecem entre as idades de 5 e 15 anos. Os principais sintomas clínicos são distúrbios esqueléticos na forma de rigidez articular com o desenvolvimento da síndrome do túnel do carpo. Os distúrbios oftalmológicos incluem opacidade da córnea, glaucoma e degeneração pigmentar da retina. A perda auditiva neurossensorial é uma complicação tardia da doença. A síndrome obstrutiva do trato respiratório superior frequentemente leva ao desenvolvimento de apneia do sono, que em alguns casos requer a instalação de uma traqueostomia. A mielopatia cervical é menos comum do que na síndrome de Hurler-Scheie. Estenose aórtica com insuficiência circulatória e hepatoesplenomegalia são frequentemente observadas. A inteligência não é afetada nesta síndrome, nem se observa comprometimento cognitivo leve.

Diagnóstico de mucopolissacaridose tipo I

Pesquisa de laboratório

O diagnóstico bioquímico confirmatório da mucopolissacaridose I envolve a determinação do nível de excreção urinária de glicosaminoglicanos e a medição da atividade da aL-iduronidase lisossomal. A excreção total de glicosaminoglicanos na urina aumenta. Hiperexcreção de sulfato de dermatana e sulfato de heparana também é observada. A atividade da aL-iduronidase é medida em leucócitos ou em cultura de fibroblastos cutâneos utilizando substratos fluorogênicos ou cromogênicos artificiais.

O diagnóstico pré-natal é possível medindo a atividade da aL-iduronidase na biópsia de vilo corial entre 9 e 11 semanas de gestação e/ou determinando o espectro de GAG no líquido amniótico entre 20 e 22 semanas de gestação. Para famílias com genótipo conhecido, o diagnóstico por DNA é possível.

Estudos funcionais

O exame radiográfico de pacientes com síndrome de Hurler revela sinais típicos da chamada disostose óssea múltipla. A ressonância magnética cerebral revela múltiplos cistos nas áreas periventriculares da substância branca do cérebro, o corpo caloso e, menos frequentemente, os gânglios da base, sinais de hidrocefalia; em casos raros, defeitos cerebrais como lisencefalia e malformação de Dandy-Walker.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é realizado tanto dentro do grupo das mucopolissacaridoses quanto com outras doenças de depósito lisossomal: mucolipidoses, galactosialidose, sialidose, manosidose, fucosidose, gangliosidose GM1.

Tratamento da mucopolissacaridose tipo I

No caso da síndrome de Hurler, o transplante de medula óssea é indicado, o que pode mudar radicalmente o curso da doença e melhorar seu prognóstico; no entanto, esse procedimento apresenta muitas complicações e é realizado nos estágios iniciais da doença, principalmente até 1,5 ano de idade. Atualmente, foi criado um medicamento para terapia de reposição enzimática da mucopolissacaridose tipo I - a aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), registrada na Europa, EUA e Japão; é usada para tratar distúrbios extraneurais na mucopolissacaridose tipo I. O medicamento é indicado para a correção de formas leves de mucopolissacaridose tipo I (síndromes de Hurler-Scheie e Scheie). O medicamento é administrado semanalmente, por via intravenosa, gota a gota, lentamente, na dose de 100 UI/kg. Para o tratamento da síndrome de Hurler com complicações neurológicas graves, o medicamento é menos eficaz, uma vez que a enzima não penetra a barreira hematoencefálica.

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