Síndrome miasténica de Lambert-Eaton: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A síndrome miastênica de Lambert-Eaton é caracterizada por fraqueza muscular e fadiga aos esforços, mais pronunciadas nas extremidades inferiores proximais e no tronco, às vezes acompanhadas de mialgia. O envolvimento das extremidades superiores e dos músculos extraoculares na síndrome miastênica de Lambert-Eaton é menos comum do que na miastenia gravis.

Pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton podem apresentar dificuldade específica para se levantar da posição sentada ou deitada. No entanto, uma breve tensão muscular voluntária máxima melhora temporariamente a função muscular. Embora a fraqueza grave dos músculos respiratórios seja rara na síndrome miastênica de Lambert-Eaton, o reconhecimento dessa complicação, que às vezes é a principal manifestação da síndrome, pode salvar vidas. A maioria dos pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton desenvolve disfunção autonômica, que se manifesta por diminuição da salivação, sudorese, perda das reações pupilares à luz, hipotensão ortostática e impotência. A maioria dos pacientes apresenta reflexos tendinosos profundos enfraquecidos ou ausentes, mas eles podem retornar ao normal brevemente após uma breve tensão muscular máxima, cujo tendão é atingido ao desencadear o reflexo.

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O que causa a síndrome miastênica de Lambert-Eaton?

A síndrome miastênica de Lambert-Eaton ocorre com mais frequência em homens do que em mulheres. Em cerca de dois terços dos pacientes, especialmente em homens com mais de 40 anos, a síndrome miastênica de Lambert-Eaton ocorre em associação com uma neoplasia maligna. Cerca de 80% deles apresentam câncer de pulmão de pequenas células, cujas manifestações podem ser óbvias no momento do diagnóstico da síndrome miastênica de Lambert-Eaton, mas às vezes só se tornam perceptíveis após vários anos. Menos frequentemente, a síndrome miastênica de Lambert-Eaton ocorre sem associação com neoplasias malignas.

Patogênese da síndrome miastênica de Lambert-Eaton

Dados experimentais indicam que a interrupção da transmissão neuromuscular e a fraqueza muscular na síndrome miastênica de Lambert-Eaton estão associadas a uma diminuição na liberação de acetilcolina pelas terminações das fibras motoras. Supõe-se que o processo patológico seja desencadeado por mecanismos autoimunes, principalmente anticorpos contra canais de cálcio dependentes de potencial ou proteínas associadas que alteram a morfologia da membrana, o número de canais de cálcio ou a corrente de cálcio através desses canais.

O papel dos mecanismos imunológicos na patogênese da síndrome miastênica de Lambert-Eaton foi inicialmente sugerido por observações clínicas. Isso foi indicado pela combinação frequente da síndrome miastênica de Lambert-Eaton com doenças autoimunes (em pacientes sem neoplasias malignas) ou pela importância dos mecanismos imunológicos na patogênese das síndromes paraneoplásicas (em pacientes com neoplasias malignas). A primeira evidência direta da importância dos mecanismos imunológicos foi obtida pela transferência passiva do déficit fisiológico característico da síndrome miastênica de Lambert-Eaton usando IgG. Após a injeção de IgG de um paciente com síndrome miastênica de Lambert-Eaton em camundongos, foi observada uma diminuição na liberação de acetilcolina das terminações nervosas, semelhante ao que foi revelado no estudo da biópsia do músculo intercostal em pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton. O efeito fisiopatológico da transferência passiva também foi observado quando a liberação de acetilcolina foi induzida por estimulação elétrica e despolarização induzida por potássio. Como nenhuma alteração pós-sináptica foi observada, o efeito foi atribuído a uma perturbação no funcionamento dos terminais motores pré-sinápticos.

Após a transferência passiva de LEMS com IgG, alterações na concentração extracelular de cálcio podem aumentar a liberação de acetilcolina dos terminais das fibras motoras para níveis normais. Isso sugere que a IgG interfere no fluxo de cálcio através de canais de cálcio dependentes de voltagem específicos na membrana pré-sináptica. Como esses canais fazem parte das partículas da zona ativa, não é surpreendente que a microscopia eletrônica de criofratura revele alterações na morfologia das partículas da zona ativa nos terminais das fibras nervosas de pacientes com LEMS e de camundongos transferidos passivamente com IgG. Isso pode fornecer evidências de que os canais de cálcio dependentes de voltagem são o alvo do ataque imunológico na LEMS. Estudos adicionais confirmaram que a IgG da LEMS regula negativamente o número de partículas da zona ativa por modulação antigênica. A IgG específica da síndrome miastênica de Lambert-Eaton também pode interferir na liberação de mediadores simpáticos ou parassimpáticos, afetando o funcionamento de um ou mais subtipos de canais de cálcio dependentes de voltagem.

In vitro, anticorpos específicos para a síndrome miastênica de Lambert-Eaton demonstraram prejudicar a função dos canais de cálcio em células de câncer de pulmão de pequenas células, confirmando uma ligação entre a presença de anticorpos contra os canais de cálcio e a síndrome miastênica de Lambert-Eaton induzida por câncer de pulmão de pequenas células. Os canais de cálcio dependentes de voltagem que influenciam a liberação de acetilcolina pelos terminais pré-sinápticos de mamíferos são predominantemente dos tipos P e Q. Assim, embora as IgGs da síndrome miastênica de Lambert-Eaton sejam capazes de reagir com vários tipos de canais de cálcio em células de câncer de pulmão de pequenas células, o comprometimento da liberação de cálcio pelos terminais motores pré-sinápticos na síndrome miastênica de Lambert-Eaton é provavelmente explicado por sua interação com canais do tipo P.

Utilizando o método de imunoprecipitação com extrato cerebelar humano e um ligante de canais do tipo P e Q marcados com o isótopo 1125 (ômega-conotoxina MVIIC), anticorpos para canais de cálcio dependentes de voltagem foram detectados em 66 de 72 amostras de soro obtidas de pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton, enquanto anticorpos para canais do tipo N foram detectados em apenas 24 de 72 casos (33%). Assim, anticorpos para canais de cálcio dependentes de voltagem dos tipos P e Q são detectados na maioria significativa dos pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton e, aparentemente, medeiam a perturbação da transmissão neuromuscular. No entanto, os resultados obtidos pela imunoprecipitação com extratos marcados também podem ser interpretados de tal forma que o alvo da reação autoimune na síndrome miastênica de Lambert-Eaton são as proteínas fortemente ligadas, em vez dos próprios canais de cálcio. Para rejeitar essa suposição, seria necessário demonstrar a capacidade dos anticorpos de reagir com componentes proteicos específicos dos canais de cálcio, o que foi feito. Anticorpos contra um ou ambos os peptídeos sintéticos da subunidade alfa2 dos canais de cálcio do tipo P e Q foram detectados em 13 de 30 pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton. Em um estudo com 30 amostras de soro, 9 reagiram com um epítopo, 6 com o outro e 2 com ambos os epítopos. Assim, acumulam-se evidências de que os canais de cálcio do tipo P e Q dependentes de voltagem são o principal alvo do ataque imunológico. No entanto, mais estudos são necessários para identificar os anticorpos e epítopos associados às alterações fisiopatológicas na LEMS.

Como em outras doenças autoimunes, os anticorpos na síndrome miastênica de Lambert-Eaton podem ser direcionados contra diversas proteínas. Assim, em pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton, também foram identificados anticorpos contra a sinaptotagmina, cuja imunização pode induzir um modelo de síndrome miastênica de Lambert-Eaton em ratos. Anticorpos contra a sinaptotagmina foram identificados, no entanto, apenas em uma pequena proporção de pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton. Estudos adicionais são necessários para determinar se os anticorpos contra a sinaptotagmina desempenham algum papel na patogênese da síndrome miastênica de Lambert-Eaton, pelo menos nessa pequena proporção de pacientes, ou se isso é uma manifestação de "sobreposição de antígenos" com a produção de anticorpos contra proteínas intimamente associadas aos canais de cálcio dependentes de voltagem, que não têm significado patogênico.

Sintomas da síndrome miastênica de Lambert-Eaton

A variante idiopática da síndrome miastênica de Lambert-Eaton pode ocorrer em qualquer idade, mais frequentemente em mulheres, e estar associada a outras doenças autoimunes, incluindo patologia da tireoide, diabetes mellitus juvenil e miastenia. A síndrome miastênica de Lambert-Eaton geralmente é facilmente diferenciada da miastenia pela distribuição da fraqueza muscular. Ao mesmo tempo, os sintomas da síndrome miastênica de Lambert-Eaton podem mimetizar polineuropatia motora e até mesmo doença do neurônio motor. Métodos de pesquisa adicionais são frequentemente necessários para confirmar o diagnóstico e excluir outras doenças neuromusculares.

Diagnóstico da síndrome miastênica de Lambert-Eaton

A EMG é particularmente útil no diagnóstico da síndrome miastênica de Lambert-Eaton. Um aumento de curto prazo na força muscular após carga máxima na EMG corresponde a um aumento na resposta M durante o esforço voluntário máximo. A amplitude da resposta M durante a estimulação nervosa com estímulos supramáximos únicos é geralmente reduzida, o que corresponde a uma liberação reduzida de acetilcolina, insuficiente para gerar potenciais de ação em muitas sinapses neuromusculares. No entanto, após a tensão muscular voluntária máxima, a amplitude da resposta M aumenta por um período de 10 a 20 s, o que reflete um aumento na liberação de acetilcolina. Com estimulação a uma frequência superior a 10 Hz por 5 a 10 s, ocorre um aumento temporário na amplitude da resposta M. A estimulação a uma frequência de 2-3 Hz pode causar um decréscimo com diminuição da amplitude da resposta M, enquanto após a carga, ocorre recuperação e aumento da amplitude da resposta M em 10-300%. A EMG de agulha registra potenciais de unidades motoras de curto prazo de baixa amplitude e potenciais polifásicos com aumento variável. Na EMG de fibras individuais, o intervalo interpotencial médio pode estar aumentado mesmo em músculos clinicamente intactos, refletindo comprometimento da transmissão neuromuscular. Alterações na EMG após carga e estimulação máximas ajudam a diferenciar a síndrome miastênica de Lambert-Eaton da polineuropatia motora, doença do neurônio motor e miastenia.

O exame de biópsia muscular na síndrome miastênica de Lambert-Eaton geralmente é normal, mas alterações inespecíficas, como atrofia das fibras do tipo 2, são ocasionalmente encontradas. Embora os dados disponíveis apontem para um papel importante dos distúrbios na transmissão neuromuscular, especialmente no nível pré-sináptico, a microscopia eletrônica convencional geralmente não revela alterações. Somente uma técnica avançada de microscopia eletrônica de congelamento-fratura revela alterações específicas, mas essa técnica não é usada rotineiramente em laboratórios clínicos.

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Tratamento da síndrome miastênica de Lambert-Eaton

Na síndrome miastênica de Lambert-Eaton, que ocorre em um contexto de neoplasia maligna, o tratamento deve ser direcionado principalmente ao combate ao tumor. O sucesso da terapia tumoral pode levar à regressão dos sintomas e do infarto do miocárdio. Na síndrome miastênica de Lambert-Eaton não associada a neoplasias malignas, o tratamento deve ser direcionado aos processos imunológicos e ao aumento da ingestão de cálcio. Este último pode ser alcançado bloqueando a liberação de potássio da célula no terminal pré-sináptico. A 3,4-diaminopiridina pode ser usada para atingir esse efeito fisiológico. Este composto demonstrou ser capaz de reduzir a gravidade das manifestações motoras e vegetativas da síndrome miastênica de Lambert-Eaton. A dose efetiva de 3,4-diaminopiridina varia de 15 a 45 mg/dia. Tomar o medicamento em uma dose superior a 60 mg/dia está associado ao risco de desenvolver crises epilépticas. Ao tomar doses mais baixas, efeitos colaterais como parestesia, aumento da secreção brônquica, diarreia e palpitações são possíveis. Atualmente, o medicamento não é usado na prática clínica generalizada.

A melhora sintomática na síndrome miastênica de Lambert-Eaton também pode ser alcançada com guanidina, mas este medicamento é muito tóxico. Ao mesmo tempo, foi relatado que a combinação de baixas doses de guanidina (abaixo de 1000 mg/dia) com piridostigmina é segura e pode proporcionar um efeito sintomático de longo prazo na síndrome miastênica de Lambert-Eaton.

A longo prazo, o tratamento da síndrome miastênica de Lambert-Eaton deve ter como objetivo eliminar a causa subjacente da restrição da entrada de cálcio na célula, ou seja, os processos imunológicos e a produção de anticorpos contra os canais de cálcio dependentes de voltagem dos terminais pré-sinápticos. Na síndrome miastênica de Lambert-Eaton, corticosteroides, plasmaférese e imunoglobulina intravenosa demonstraram ser eficazes. No entanto, a experiência com esses agentes é limitada e não há dados científicos relevantes para orientar uma escolha racional do tratamento para um determinado paciente. Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado de 8 semanas em 9 pacientes, a imunoglobulina intravenosa (2 g/kg por 2 dias) resultou em melhora em 2 a 4 semanas, mas ao final de 8 semanas, o efeito terapêutico desapareceu gradualmente. Curiosamente, a melhora a curto prazo ocorreu em um contexto de diminuição do título de anticorpos para os canais de cálcio. No entanto, a diminuição foi observada por um período de tempo tão curto que provavelmente se deveu à neutralização direta ou indireta de anticorpos contra canais de cálcio pela imunoglobulina, o que pode ter sido a causa da melhora clínica. No entanto, uma ação tardia de anticorpos anti-idiotípicos ou algum outro mecanismo não pode ser excluída. Em um relato, a administração mensal de imunoglobulina intravenosa (2 g/kg por 5 dias) resultou em melhora sustentada em um paciente com síndrome miastênica de Lambert-Eaton que se desenvolveu na ausência de um processo oncológico evidente. Como já mencionado, os efeitos colaterais da imunoglobulina intravenosa são relativamente poucos. O uso de imunoglobulina e plasmaférese é limitado principalmente pelo alto custo e pela duração relativamente curta do efeito, exigindo procedimentos de repetição regulares. É possível, no entanto, que a adição de corticosteroides administrados por via oral à imunoglobulina intravenosa potencialize sua ação e permita que o efeito clínico seja mantido sem recorrer a administrações repetidas frequentes.