Síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos (pele hiperelástica): causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos (sin. pele hiperelástica) é um grupo heterogêneo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo, caracterizadas por uma série de sinais clínicos comuns e alterações morfológicas semelhantes. As principais manifestações clínicas são plasticidade excessiva da pele, aumento da mobilidade articular, subluxações frequentes, aumento da vulnerabilidade da pele, fragilidade vascular com desenvolvimento de hemorragias e hematomas ao menor trauma.

Esta síndrome inclui 10 tipos da doença, diferindo em herança, defeito genético e quadro clínico: I - clássico grave; II - leve; III - hipermóvel benigno; IV - equimótico (locus gênico 2q31); V - recessivo ligado ao X; VI ocular (locus gênico 1p36.3-p36.2); VII - artrocalasia múltipla congênita - locus gênico 7q22.10; VIII - com periodontite; IX - excluído da classificação da síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos, designado como variante ligada ao X da pele flácida; X - disfibronectinêmico; XI - instabilidade articular familiar. Em algumas formas da doença, um defeito bioquímico primário é suspeito ou identificado: no tipo I - diminuição da atividade dos fibroblastos, aumento da síntese de proteoglicanos por eles, possível ausência de enzimas que controlam a síntese normal de colágeno; no tipo IV - produção insuficiente de colágeno tipo III; no tipo VI - deficiência de lisil hidroxilase; No tipo VII, há uma alteração patológica na conversão do procolágeno tipo I em colágeno; no tipo IX, há uma deficiência de lisil hidroxilase devido ao comprometimento do metabolismo do cobre; no tipo X, há uma função patológica da fibronectina plasmática. Possível distúrbio da relação ácido hialurônico/proteoglicano com aumento significativo do conteúdo de ácido hialurônico. O aumento do sangramento é explicado por alterações no colágeno do sistema vascular e pelo comprometimento do estado funcional das plaquetas.

Patomorfologia. O quadro histológico de todos os tipos de síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos é semelhante. O principal sinal histológico é o afinamento da derme. Ao mesmo tempo, as fibras de colágeno parecem normais e não perdem suas propriedades tintoriais. O número de fibras elásticas está relativamente aumentado. O número de vasos às vezes aumenta e seus lúmens são alargados, com aglomerados de fibroblastos e histiócitos ao redor.

A síndrome tipo I - clássica grave - é a mais comum, representando até 43% de todos os casos. Todos os sinais da doença acima mencionados são bem expressos, mas especialmente a hiperelasticidade da pele. A extensibilidade da pele é aumentada em 100-150% em comparação com o normal. O tipo de herança é autossômico dominante, embora casos de herança recessiva também tenham sido descritos. O aumento da mobilidade articular é generalizado, deformidades musculoesqueléticas frequentemente se desenvolvem, cicatrizes são características no local da lesão, especialmente visíveis na testa, cotovelos, joelhos e tornozelos. Observa-se grave vulnerabilidade da pele com tendência a sangramento e cicatrização deficiente de feridas. Elementos tumorais subcutâneos semelhantes a moluscos são encontrados, principalmente na região da canela, pseudotumores semelhantes a moluscos e varizes. Em gestantes com esta doença, o parto prematuro é comum como resultado da ruptura das membranas.

Patomorfologia. O afinamento da derme é pronunciado (aproximadamente pela metade). Os tamanhos dos feixes de fibras colágenas são irregulares, sua orientação é interrompida devido ao arranjo frouxo das fibras nos feixes, sua refração na luz transmitida é reduzida. A microscopia eletrônica de varredura revelou uma interrupção em sua orientação, entrelaçamento semelhante a feltro, perda de compactação da estrutura e espessamento. A microscopia de transmissão revelou um aumento no diâmetro médio das fibras colágenas, irregularidade no tamanho e formato das fibrilas em secções transversais, a presença de fibrilas gigantes individuais, por vezes divididas em microfibrilas individuais. As fibras são frequentemente torcidas ao longo do eixo, mas a periodicidade normal é preservada. Alterações distróficas nos fibroblastos são observadas na forma de uma diminuição em seu tamanho, no número de excrescências citoplasmáticas, no desenvolvimento deficiente do retículo endoplasmático e na vacuolização do citoplasma. Tais alterações nas fibras colágenas causam extensibilidade excessiva da pele. Acredita-se que a ruptura da estrutura das fibrilas ocorre na fase de sua agregação e formação de ligações cruzadas, o que pode ser devido tanto à interrupção da regulação enzimática da síntese de fibrina quanto a alterações na composição dos componentes da substância principal da derme que modulam a síntese.

A síndrome do tipo II, chamada de leve, é caracterizada pelos mesmos sinais da forma grave, porém significativamente menos pronunciada. A extensibilidade da pele aumenta apenas 30% em comparação com o normal. O aumento da mobilidade pode ser observado apenas nas articulações das mãos e dos pés, com formação de cicatrizes e tendência a sangramentos pouco pronunciados.

Patomorfologia. A espessura da derme é próxima do normal. A microscopia eletrônica de varredura revelou uma diminuição na espessura das fibras de colágeno, e a microscopia de transmissão revelou a presença de um número significativo de fibras de colágeno com extremidades rompidas. Embora sua estrutura pareça normal, fibrilas isoladas de grande diâmetro são detectadas.

Síndrome do tipo III - hipermobilidade benigna, também herdada de forma autossômica dominante. A principal característica clínica é o aumento da mobilidade articular, que é generalizada ("homem-cobra"), o que causa complicações ortopédicas e deformidades esqueléticas frequentes. A hiperelasticidade da pele é fraca, a formação de cicatrizes e o aumento da fragilidade vascular são mínimos.

Patomorfologia. O quadro histológico da pele é próximo do normal; a microscopia eletrônica revelou alterações semelhantes às dos tipos I e II da síndrome, mas em menor grau – fibras colágenas gigantes estão ausentes e alterações fibrilas são raramente encontradas.

Os dados apresentados indicam a semelhança dos parâmetros clínicos e morfológicos dos três primeiros tipos da síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos, o que nos permite concordar com a opinião sobre sua natureza comum.

A síndrome do tipo IV é equimótica, a mais rara e grave. Foi estabelecido que este tipo é geneticamente heterogêneo, variantes de herança dominante e recessiva foram descritas. As manifestações cutâneas são semelhantes em todas as variantes. A hiperelasticidade da pele pode ser mínima. A aparência do paciente é característica: traços faciais finos, olhos grandes, nariz fino, formação precoce de rugas na face e nos membros (acrogeria). A pele é fina e pálida, com vasos subcutâneos translúcidos, macia e aveludada ao toque, visivelmente atrófica nas mãos. Cicatrizes finas e pigmentadas são visíveis na área das protrusões ósseas, distinguindo este tipo de síndrome dos outros. A mobilidade articular excessiva é limitada aos dedos. O principal sinal clínico deste tipo é a tendência a sangrar. Os pacientes desenvolvem facilmente equimoses, frequentemente extensas à menor lesão, e hematomas se formam espontaneamente, especialmente nos membros e nos órgãos internos. Em alguns casos, são observadas rupturas de grandes vasos, incluindo a aorta. Às vezes, os pacientes apresentam hérnias do trato digestivo, prolapso do reto e rupturas espontâneas de órgãos ocos.

A variante recessiva da síndrome apresenta um curso mais complexo, enquanto a dominante é menos grave. Devido à possibilidade de complicações como rupturas da aorta e de órgãos ocos, que geralmente ocorrem na terceira década de vida e levam à morte, são necessários aconselhamento genético oportuno e diagnóstico pré-natal desta doença.

Patomorfologia. A espessura da pele no tipo IV desta síndrome é reduzida em 2/3. O exame de microscopia eletrônica revelou que os feixes de fibras de colágeno são menores que o normal e fragmentados. A espessura das fibrilas de colágeno é irregular, frequentemente menor que o normal, com um grande número de fibrilas com diâmetro de 60 nm. Na substância principal da derme, existem aglomerados de substâncias fibrosas e de granulação fina, proteoglicanos. O retículo endoplasmático acentuadamente expandido dos fibroblastos contém substâncias de granulação fina. Ao estudar por métodos de análise eletroforética e de peptídeos usando clivagem de colágeno com cianeto de bromo, verificou-se que a pele de pacientes com colágeno tipo III contém quantidades significativamente menores em comparação com o normal. Os danos à pele e às articulações estão associados principalmente à diminuição do conteúdo de colágeno tipo I, que normalmente é predominante nelas. A peculiaridade da síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos tipo IV está associada a um defeito no colágeno tipo III, cujo conteúdo, em relação ao colágeno tipo I, nos vasos e órgãos do trato digestivo é significativamente maior do que na pele.

Síndrome do tipo V - recessiva ligada ao cromossomo X, caracterizada por hiperelasticidade cutânea mais pronunciada em comparação com outros tipos, enquanto a hipermobilidade articular é leve. A tendência à formação de equimoses e a fragilidade cutânea são moderadamente expressas.

Patomorfologia. O exame microscópico eletrônico da pele revelou alterações semelhantes às da síndrome tipo I. Bioquimicamente, em um caso, foi detectado um defeito na lisina oxidase – uma enzima envolvida na agregação de microfibrilas de colágeno e na formação de ligações cruzadas que unem microfibrilas e fibrilas de colágeno fora da célula. Em outros casos, esse defeito não foi detectado.

A síndrome do tipo VI é ocular e herdada de forma autossômica recessiva. Este tipo é caracterizado por hiperelasticidade da pele, tendência a sangramento, mobilidade articular e baixa estatura dos pacientes. Deformidades esqueléticas como pé torto, cifoescoliose grave e fraqueza muscular geralmente estão presentes. Um defeito na estrutura do tecido conjuntivo dos olhos leva à miopia, ceratocone, microcórnea, glaucoma, descolamento de retina, fragilidade da esclera e da córnea com possibilidade de ruptura. Foi detectada produção insuficiente de hidroxilisina e presume-se um defeito ou mutação da lisina hidroxilase, uma enzima que hidroxila a lisina na fase intracelular da biossíntese do colágeno durante a formação de uma tripla hélice a partir de cadeias polipeptídicas pró-a. Foi descrita uma diminuição simultânea na proporção de colágenos tipos III e I, o que sugere heterogeneidade da síndrome do tipo VI.

Síndrome do tipo VII - artrocalase múltipla congênita, herdada de forma autossômica recessiva e autossômica dominante. A principal manifestação clínica é a hipermobilidade articular com luxações habituais frequentes, o que a aproxima da síndrome do tipo III. O acúmulo de procolágeno é expresso na derme. Foi encontrado um defeito na procolágeno peptidase, uma enzima que cliva os peptídeos terminais das protofibrilas secretadas pelos fibroblastos durante a formação das microfibrilas.

Síndrome do Tipo VIII - com periodontite grave, de herança autossômica dominante, embora também haja indícios de herança autossômica recessiva. A pele é frágil, com hipermobilidade articular moderada, hiperextensibilidade leve e aumento do sangramento cutâneo, alterações cutâneas do tipo necrobiose lipoide, periodontite grave com perda precoce de dentes.

A síndrome do tipo X é herdada de forma autossômica recessiva. Clinicamente, há hiperelasticidade moderada e aumento da mobilidade articular, além de atrofia da pele em faixas (estrias). Foi revelada uma violação da agregação plaquetária associada a um defeito quantitativo ou qualitativo na fibronectina, possivelmente em seus grânulos α contidos nas plaquetas.

A síndrome do tipo XI é herdada de forma autossômica dominante, clinicamente caracterizada por luxações articulares recorrentes, principalmente luxações do ombro. As luxações da patela são comuns e a luxação congênita do quadril é observada com menos frequência. Os sintomas cutâneos são pouco expressos. O defeito bioquímico consiste em uma violação da função da fibronectina plasmática.

Histogênese. As manifestações clínicas da síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos baseiam-se em um distúrbio na estrutura das fibrilas de colágeno. A capacidade das fibras de se esticarem está associada à formação de ligações cruzadas covalentes entre as microfibrilas e também depende do tamanho e da integridade dos feixes de fibras. Distúrbios morfológicos manifestam-se pela divisão de fibrilas individuais, irregularidade de seu diâmetro e alterações na densidade das fibrilas nas fibras. Um defeito na formação de ligações cruzadas está aparentemente presente em todos os tipos da síndrome. Sua formação é o estágio final da biossíntese do colágeno, e um defeito em qualquer ligação na biossíntese pode levar à formação de fibras defeituosas. Alguns defeitos já são conhecidos - deficiência de lisina oxidase no tipo V, lisina hidroxilase - no tipo VI, procolágeno peptidase - no tipo VII. Distúrbios metabólicos nem sempre estão associados a defeitos nas enzimas da biossíntese do colágeno; elas podem ser causadas por fatores do microambiente, uma determinada composição que garante a biossíntese normal.

As manifestações da síndrome são muito diversas e nem sempre é possível determinar clinicamente o tipo de síndrome. A variabilidade clínica está aparentemente associada à heterogeneidade do colágeno. Assim, na síndrome tipo IV, foi detectada produção insuficiente de colágeno tipo III e, nos tipos IV, alterações morfológicas no colágeno tipo I. A determinação bioquímica e morfológica de outros tipos de colágeno (atualmente, distinguem-se 7 tipos diferentes) na síndrome de Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos não foi realizada.