Sífilis terciária: sintomas e complicações

A sífilis terciária é a fase tardia e sintomática da infecção pelo Treponema pallidum, que se desenvolve anos ou décadas após a infecção inicial se o tratamento não for realizado ou for inadequado. Nesta fase, vários órgãos e sistemas são afetados: a pele e os tecidos moles (forma gomosa), o sistema cardiovascular (forma cardiovascular, mais frequentemente aortite sifilítica e suas sequelas) e o sistema nervoso (neurossífilis tardia). As diretrizes atuais enfatizam: mesmo se houver suspeita de sífilis terciária, os testes diagnósticos e o tratamento devem ser iniciados sem demora. [1]

Epidemiologicamente, o estágio terciário é agora menos comum do que na era pré-antibiótica; no entanto, no contexto de um aumento na incidência geral de sífilis na Europa e no mundo, os médicos estão novamente observando complicações tardias com mais frequência. Em 2023, 41.051 casos confirmados de sífilis foram registrados nos países da União Europeia e do Espaço Econômico Europeu (9,9 por 100.000 habitantes), o que é 13% maior do que em 2022; essa tendência aumenta o número de pacientes que potencialmente atingem estágios avançados sem tratamento. [2]

É importante distinguir a sífilis "latente tardia" (um estágio sorologicamente ativo, mas assintomático) da sífilis "terciária" (com lesão orgânica). Isso determina tanto o regime de tratamento quanto a necessidade de exames do líquido cefalorraquidiano e métodos instrumentais adicionais. De acordo com as diretrizes dos EUA, recomenda-se que todos os pacientes com sífilis terciária sejam submetidos a uma punção lombar antes de iniciar o tratamento, pois a estratégia de tratamento muda quando a neurossífilis é detectada. [3]

Complicações potencialmente fatais incluem aortopatia sifilítica com aneurisma da aorta ascendente e regurgitação valvar, formas graves de neurossífilis tardia e gomas destrutivas de órgãos internos. Mesmo nesta fase, a terapia antibacteriana inibe a atividade do patógeno e previne a destruição adicional do tecido, mas nem sempre é capaz de reverter os danos já causados. Isso ressalta a importância do diagnóstico precoce e do acompanhamento a longo prazo após o tratamento. [4]

O que acontece na sífilis terciária: patogênese e alvos

A patogênese da sífilis terciária envolve a persistência prolongada do Treponema pallidum com inflamação granulomatosa crônica. A goma é uma lesão focal característica com um centro necrótico e uma crista de tecido de granulação; pode ocorrer na pele, ossos, fígado, trato respiratório superior e praticamente qualquer órgão, destruindo e deformando gradualmente o tecido. As gomas são frequentemente unifocais, crescem lentamente e podem mimetizar um tumor em exames de imagem. [5]

A forma cardiovascular afeta predominantemente a aorta ascendente: a mesoaortite sifilítica causa dilatação, formação de aneurisma, bem como estenose dos orifícios das artérias coronárias e regurgitação aórtica. Embora essa complicação tenha se tornado rara, a prática clínica moderna descreve casos com risco de ruptura aórtica e uma combinação com neurossífilis – um lembrete de que a condição "clássica" permanece relevante se a infecção não for tratada por um longo período. [6]

Neurossífilis tardia é um termo amplo, abrangendo desde formas parenquimatosas (paralisia progressiva, tabes dorsalis) até lesões meningovasculares, acidentes vasculares cerebrais em pacientes relativamente jovens e declínio cognitivo crônico. A neurossífilis pode ocorrer em qualquer estágio, mas com a progressão prolongada sem tratamento, a probabilidade e a gravidade dos danos aumentam. O espectro clínico varia de cefaleias e distúrbios visuais a ataxia e demência. [7]

O contexto imunopatológico do estágio terciário explica dois fatos clínicos importantes: em primeiro lugar, os sintomas frequentemente progridem ao longo dos anos e são disfarçados como outras doenças (vasculite, tumores, doenças degenerativas); em segundo lugar, a terapia antibacteriana interrompe a atividade dos treponemas, mas nem sempre reverte os danos estruturais existentes (por exemplo, alterações pós-estenóticas na aorta ou perda neuronal). Isso requer tratamento multidisciplinar: especialista em doenças infecciosas, cardiologista, cirurgião vascular, neurologista. [8]

Formas clínicas e sinais principais

Três "linhagens" de sífilis terciária são a gomatosa, a cardiovascular e a neurossífilis tardia. A forma gomatosa se manifesta como nódulos e infiltrados indolores ou moderadamente dolorosos, propensos à desintegração e à formação de úlceras com bordas densas; as lesões são frequentemente solitárias, mas podem ser múltiplas e envolver diferentes órgãos. O envolvimento do palato superior e do septo nasal pode levar à perfuração e deformação. [9]

A forma cardiovascular tipicamente se apresenta com sinais de regurgitação aórtica (falta de ar, fadiga, fenômenos pulsáteis), dor torácica devido à dilatação aórtica ou isquemia devido à estenose coronária. O exame instrumental revela dilatação da raiz aórtica, aneurisma da aorta ascendente e, às vezes, sinais de inflamação ativa com base na tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada. [10]

Na neurossífilis tardia, cefaleias persistentes, deficiência visual e auditiva, ataxia, parestesia, dor neuropática, disfunção esfincteriana, acidente vascular cerebral em idade jovem e alterações cognitivas e comportamentais progressivas são alarmantes. Em alguns casos, a sífilis ocular e auricular "acompanha" a forma de neurossífilis, exigindo o mesmo regime de tratamento agressivo da neurossífilis. [11]

Um grupo distinto de manifestações são as "gomas raras" de órgãos internos (fígado, baço, tecido ósseo), que mimetizam tumores ou infecções específicas. Nos últimos anos, casos clínicos de gomas hepáticas e ósseas foram descritos em indivíduos imunocomprometidos, destacando a necessidade de uma busca direcionada para sífilis no diagnóstico diferencial de "lesões pouco claras". [12]

Tabela 1. Sífilis terciária: formas e principais pistas clínicas

Forma	"Beacons" típicos	O que procurar durante um exame
gomoso	Nódulos/infiltrados propensos à desintegração; deformidades do nariz/palato	Ultrassonografia/RM/TC das lesões; biópsia em caso de dúvida
Cardiovascular	Falta de ar, regurgitação aórtica, dor no peito	Ecocardiografia, angiotomografia da aorta, PET/CT
Neurossífilis tardia	Dores de cabeça, ataxia, declínio cognitivo, acidente vascular cerebral	Punção lombar, ressonância magnética do cérebro, oftalmologia/otorrevisão

Diagnóstico: algoritmo passo a passo com ênfase em focos

O primeiro passo é confirmar a natureza sifilítica do processo sorologicamente: uma combinação de testes treponêmicos e um teste quantitativo não treponêmico para o título inicial. No estágio terciário, os títulos não treponêmicos podem ser baixos, mas sua dinâmica serve como um guia para a eficácia do tratamento, portanto, um título quantitativo é sempre necessário. [13]

O segundo passo é avaliar o sistema nervoso. De acordo com as diretrizes dos EUA, todos os pacientes com sífilis terciária devem ter o líquido cefalorraquidiano examinado antes do tratamento; se forem detectadas anormalidades no líquido cefalorraquidiano, o tratamento é administrado de acordo com o regime para neurossífilis. Isso é crucial: os regimes e as durações do tratamento variam, e os resultados são melhores se a neurossífilis for reconhecida antes da prescrição de um regime "inadequado". [14]

A terceira etapa é a verificação instrumental do dano orgânico. Se houver suspeita de uma forma cardiovascular, são realizadas ecocardiografia (avaliação da regurgitação e do tamanho da raiz aórtica) e tomografia computadorizada-angiografia da aorta; se indicado, tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada é realizada para detectar inflamação da parede. Focos gomosos são avaliados por ultrassom ou ressonância magnética; em caso de dúvida, uma biópsia é realizada. [15]

A quarta etapa é a triagem de infecções concomitantes e fatores de risco. Todos os pacientes são testados para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); se o resultado for negativo e o risco for alto, a profilaxia para infecção pelo HIV em pacientes vulneráveis é discutida. Se indicado, testes para hepatite viral e outras infecções sexualmente transmissíveis são incluídos. Um plano de vigilância com pontos de acompanhamento sorológico é então desenvolvido. [16]

Tabela 2. Mini-algoritmo para diagnóstico de sífilis terciária

Etapa	Ação	Para que
1	Sorologia dupla com título quantitativo	Confirmar sífilis e obter ponto zero
2	Punção lombar	Excluir/confirmar neurossífilis e selecionar um regime
3	Verificação instrumental de danos em órgãos	Planejar tratamento (cirurgia cardíaca, oncodiagnóstico, etc.)
4	Triagem de infecções concomitantes, plano de monitoramento	Gestão abrangente de segurança e resultados

Diagnóstico diferencial: do "pseudotumor" à vasculite

Lesões gomosas devem ser diferenciadas de neoplasias malignas, tuberculose, micoses profundas, sarcoidose e vasculite granulomatosa. Biópsia (inflamação granulomatosa com necrose), sorologia para sífilis e regressão da lesão após tratamento etiotrópico — uma característica das gomas — podem ajudar. [17]

A forma cardiovascular é diferenciada de aneurismas degenerativos, vasculites (incluindo arterite de células gigantes) e aortopatia hereditária. A idade do paciente, os sintomas concomitantes de sífilis e a sorologia positiva orientam o diagnóstico; a PET/CT e a dinâmica durante o tratamento ajudam a confirmar a atividade inflamatória. [18]

A neurossífilis tardia deve ser diferenciada de doenças neurodegenerativas (doença de Alzheimer, degeneração frontotemporal), lesões inflamatórias e vasculares. Os principais fatores incluem alterações no líquido cefalorraquidiano, marcadores treponêmicos no líquido cefalorraquidiano e a resposta à terapia com penicilina. Em caso de dúvida, o tratamento para neurossífilis é a abordagem preferencial, pois o atraso aumenta o risco de danos irreversíveis. [19]

Finalmente, a possibilidade de uma combinação de formas é sempre levada em consideração: aortite sifilítica e neurossífilis podem coexistir no mesmo paciente, o que dita um plano combinado - terapia etiotrópica mais monitorização cardio/neuronal e, se necessário, cirurgia aórtica. [20]

Tabela 3. Diagnóstico diferencial por “ramos”

Filial	Condições semelhantes	Qual é a diferença?
Gomas	Tumores, tuberculose, micoses profundas, sarcoidose	Biópsia, sorologia, regressão com penicilina
Aorta	Aneurismas degenerativos, vasculite, síndrome de Marfan	Envolvimento da raiz aórtica, PET/CT, sorologia
Sistema nervoso	Neurodegeneração, vasculite, infecções	Líquido cefalorraquidiano (VDRL/testes treponêmicos), ressonância magnética, resposta à terapia

Tratamento

O princípio básico: antes de tratar "como terciário", certifique-se de que não haja neurossífilis — isso determina a escolha do regime. Todos os pacientes com suspeita de sífilis terciária são submetidos a uma punção lombar; se forem detectadas anormalidades no líquido cefalorraquidiano, o regime é alterado para o regime para neurossífilis. Essa abordagem reduz o risco de subtratamento e de ciclos repetidos. [21]

Se os dados do líquido cefalorraquidiano não apresentarem alterações e o caso for gomoso ou cardiovascular sem envolvimento neuronal, o tratamento padrão nos EUA é benzilpenicilina benzatina, 2,4 milhões de unidades internacionais, por via intramuscular, uma vez por semana, durante 3 semanas (um total de 7,2 milhões de unidades internacionais). Este é um regime para sífilis tardia, usado para formas terciárias "não neurais". Com o tratamento, as gomas geralmente regridem em semanas a meses. [22]

Para neurossífilis, sífilis ocular ou auditiva, administra-se benzilpenicilina hidrossolúvel em altas doses por via intravenosa durante 10 a 14 dias (o regime padrão dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças); em seguida, de acordo com as recomendações dos EUA, podem ser adicionadas de 1 a 3 injeções semanais de benzilpenicilina benzatina (2,4 milhões de unidades internacionais) para "equilibrar" a duração total da terapia. No Reino Unido, alternativas também são permitidas em caso de intolerância – ceftriaxona 2 gramas por via intramuscular/intravenosa durante 10 a 14 dias – a critério de um especialista. [23]

As diretrizes do Reino Unido de 2024 destacam especificamente o papel dos corticosteroides na neurossífilis: prednisolona 40-60 miligramas uma vez ao dia durante 3 dias, começando 24 horas antes dos antibióticos, para reduzir o risco de agravamento da inflamação. Isso é especialmente importante para a sífilis ocular e auditiva, onde o inchaço e a inflamação podem agravar a visão ou a perda auditiva. A decisão é tomada por um especialista com base na relação risco/benefício. [24]

Em casos de alergia verdadeira à penicilina em mulheres não grávidas e na ausência de neurossífilis, regimes alternativos estão sendo discutidos: doxiciclina 200 miligramas duas vezes ao dia por 28 dias, ou amoxicilina 2 gramas três vezes ao dia mais probenecida 500 miligramas quatro vezes ao dia por 28 dias (diretrizes do Reino Unido). No entanto, a base de evidências é mais fraca do que para a penicilina; o monitoramento sorológico é obrigatório. Em mulheres grávidas, não há alternativas; a dessensibilização e o tratamento com penicilina são indicados. [25]

A sífilis terciária cardiovascular é tratada em conjunto por cardiologistas e cirurgiões vasculares. Os antibióticos tratam a infecção, mas não corrigem as consequências mecânicas: dilatação aórtica, insuficiência valvar ou estenose coronária. A correção cirúrgica (substituição valvar/aórtica) é frequentemente necessária após a resolução da infecção ou simultaneamente, para indicações de emergência. Alguns centros preferem a terapia com "esquema neurológico" de penicilina para a forma cardiovascular; isso é decidido individualmente. [26]

Lesões gomosas da pele e de órgãos geralmente melhoram significativamente nos primeiros meses de tratamento; grandes defeitos frequentemente requerem cirurgia reconstrutiva ou correção otorrinolaringológica (por exemplo, em casos de perfurações do septo nasal ou defeitos palatinos). O monitoramento por biópsia geralmente não é necessário se a regressão clínica e radiológica for alcançada com o regime de tratamento correto. [27]

A reação de Jarisch-Herxheimer — uma deterioração aguda no primeiro dia de terapia (febre, calafrios, taquicardia, aumento da dor) — também ocorre em estágios posteriores. Geralmente é autolimitada e requer suporte sintomático; nas formas neurológica, ocular e auditiva, é lógico discutir um tratamento curto com esteroides com antecedência, conforme recomendado pela Associação Britânica. [28]

O monitoramento sorológico após o tratamento para sífilis terciária é realizado em pontos padrão (geralmente 6, 12 e 24 meses), com avaliação de uma redução de quatro vezes no título não treponêmico. No entanto, em formas muito tardias, a progressão pode ser mais lenta e alguns pacientes permanecem "soro-rápidos". A estabilização clínica e instrumental das lesões e a ausência de sinais de recidiva são mais importantes. Em caso de dúvida, considera-se a reavaliação do líquido cefalorraquidiano e a reterapia. [29]

Por fim, o tratamento envolve mais do que apenas antibióticos. Testes para o vírus da imunodeficiência humana e outras infecções sexualmente transmissíveis são sempre incluídos, os parceiros são informados e um plano de prevenção e monitoramento secundário é desenvolvido, especialmente para lesões cardiovasculares (repetição de ecocardiografia/tomografia computadorizada-angiografia da aorta conforme o cronograma). Essa abordagem interdisciplinar melhora o prognóstico a longo prazo. [30]

Tabela 4. Diretrizes terapêuticas por formulário

Situação clínica	Esquema básico	Adicionalmente
Gomoso/cardiovascular (sem neurossífilis)	Benzatina-benzilpenicilina 2,4 milhões de unidades por via intramuscular semanalmente × 3 (total de 7,2 milhões de unidades)	Sorologia 6-12-24 meses; em caso de cardioforma - observação por cirurgião cardíaco
Neurossífilis/ocular/ouvido	Benzilpenicilina solúvel em água IV por 10-14 dias; depois 1-3 injeções intramusculares semanais de 2,4 milhões de unidades.	Considere um tratamento curto com esteroides; monitoramento por ressonância magnética/oftalmologia/oto
Intolerância à penicilina (não grávida)	Ceftriaxona 2 g por via intramuscular/intravenosa por 10-14 dias (neurofórmio) ou doxiciclina/amoxicilina+probenecida por 28 dias (não neurofórmio)	Controle rigoroso da eficácia; apenas penicilina para gestantes

Complicações e prognóstico: o que muda após o tratamento

Sem tratamento, a sífilis terciária leva a desfechos graves: ruptura de aneurisma da aorta, insuficiência cardíaca progressiva com regurgitação aórtica, acidentes vasculares cerebrais e comprometimento cognitivo irreversível, além de destruição óssea e de tecidos moles. A Organização Mundial da Saúde afirma claramente: a fase terciária pode afetar o cérebro, os nervos, os olhos, o fígado, o coração, os vasos sanguíneos, os ossos e as articulações, podendo até levar à morte. [31]

Após terapia adequada com penicilina, o prognóstico depende da extensão do dano estrutural já presente. As gomas geralmente regridem, cicatrizam e param de progredir; os déficits neurológicos podem se estabilizar ou melhorar parcialmente, mas nem sempre são completamente reversíveis; a aortopatia requer uma solução cirúrgica cardíaca separada e monitoramento ao longo da vida. [32]

A "curva" sorológica nas formas tardias declina mais lentamente do que nas formas iniciais; a ausência de um declínio de quatro vezes dentro de um período de tempo rigoroso não equivale a falha se houver um efeito clínico e instrumental e a reinfecção tiver sido excluída. Em casos questionáveis, um novo exame do líquido cefalorraquidiano é realizado e a reterapia é discutida. [33]

A nível populacional, a redução da incidência de formas terciárias é conseguida através do diagnóstico precoce e da disponibilidade de penicilina. O aumento da incidência global na Europa é um sinal para reforçar o rastreio e os encaminhamentos, a fim de evitar que os doentes sejam perdidos no seguimento e desenvolvam complicações tardias anos mais tarde. [34]

Prevenção e monitoramento: como prevenir formas tardias

A prevenção da sífilis terciária envolve a detecção precoce e o tratamento nos estágios iniciais. Na prática, isso significa um limiar baixo para testes para quaisquer síndromes ulcerativas/exantemáticas, triagem regular de grupos de risco, contato com parceiros e acesso rápido à penicilina. Esses princípios estão incorporados às diretrizes internacionais e continuam sendo a melhor "vacina" contra complicações tardias. [35]

Para pacientes com formas tardias, um plano de monitoramento é desenvolvido: sorologia aos 6, 12 e 24 meses, monitoramento clínico e instrumental dos focos (ecocardiografia/tomografia computadorizada-angiografia para a cardioforma; ressonância magnética e testes neurológicos para a neuroforma; para gomas, uma avaliação clínica e radiológica da regressão). Na ausência de dinâmica ou em caso de recidiva dos sintomas, uma avaliação não programada é realizada. [36]

As equipes médicas discutem a possibilidade de uma reação de Jarisch-Herxheimer com antecedência, prescrevem suporte sintomático e, no caso de síndromes neuro/oculares/otomórficas, um tratamento profilático de curta duração com esteroides, de acordo com as diretrizes britânicas. O paciente é orientado sobre os sinais de deterioração (agravamento dos déficits neurológicos, nova dor no peito, aperto no peito, diminuição da visão/audição), que requerem atenção médica imediata. [37]

Por fim, todos os pacientes são testados para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); se o resultado for negativo e houver risco significativo, a profilaxia do HIV é discutida, pois a profilaxia combinada reduz a carga de coinfecções e melhora os resultados a longo prazo. Isso faz parte do atendimento integral a pessoas com infecções sexualmente transmissíveis. [38]