Sépsis em crianças

Até o momento, a sepse em crianças continua sendo a principal causa de mortalidade hospitalar entre pacientes pediátricos.

Nos últimos 10 anos, a definição de sepse em crianças tem sido usada da mesma forma que em adultos, com diferentes valores-limite críticos de SIRS. Entretanto, sabe-se que a proporção de crianças com doenças concomitantes (incluindo distúrbios imunológicos) entre crianças doentes com sepse grave excede a de adultos.

Atualmente, a sepse é entendida como uma reação inflamatória sistêmica com infecção suspeita ou comprovada (origem bacteriana, viral, fúngica ou rickettsial).

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A sepse grave é a quarta principal causa de morte em crianças menores de 1 ano e a segunda principal causa de morte em crianças de 1 a 14 anos. Em 1995, mais de 42.000 casos de sepse bacteriana ou fúngica em crianças foram relatados nos Estados Unidos, com uma taxa de mortalidade de 10,3% (ou seja, cerca de 4.300 pacientes, o que representa 7% de toda a mortalidade infantil). O custo do tratamento da sepse em crianças nos Estados Unidos é de US$ 1,97 bilhão por ano.

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Classificação da sepse

Síndrome da resposta inflamatória sistêmica - presença de pelo menos dois dos quatro critérios a seguir, um dos quais deve ser temperatura ou contagem de glóbulos brancos anormais.

1. temperatura central >38,5 °C ou <36,0 °C,
2. taquicardia, definida como uma frequência cardíaca média superior a dois desvios quadrados da norma da idade (na ausência de estímulos externos e dolorosos, uso de medicamentos a longo prazo) por mais de 30 minutos, para crianças menores de 1 ano - bradicardia, definida como uma frequência cardíaca média inferior ao 10º percentil da idade (na ausência de um estímulo vagal externo, uso de betabloqueadores ou defeitos cardíacos congênitos) com duração superior a 30 minutos,
3. frequência respiratória média superior a dois desvios quadrados da norma da idade, ou necessidade de ventilação mecânica em doenças agudas não associadas à anestesia geral ou doenças neuromusculares,
4. o número de leucócitos é maior ou menor que o normal para a idade (não leucopenia secundária causada por quimioterapia) ou mais de 10% de neutrófilos imaturos.

Infecção - presumida ou comprovada (cultura bacteriana, confirmação histológica de infecção ou PCR positiva) causada por qualquer microrganismo patogênico, ou síndromes clínicas associadas a alta probabilidade de infecção. A evidência de infecção inclui achados positivos ou explicação clínica em exames de imagem ou laboratoriais (leucócitos em fluidos corporais estéreis e cavidades, erupção cutânea petequial ou purpúrica ou púrpura aguda, infiltrados pulmonares em radiografias, perfuração intestinal).

Sepse - SIRS na presença ou como resultado de infecção suspeita ou comprovada.

Sepse grave é a sepse mais uma das seguintes: disfunção de órgãos cardiovasculares ou SDRA, ou duas ou mais disfunções de outros órgãos e sistemas (respiratório, renal, neurológico, hematológico, hepatobiliar).

Choque séptico - sepse e disfunção de órgãos cardiovasculares.

A definição e a classificação da sepse pediátrica foram baseadas nos critérios de SIRS usados no ensaio clínico ENHANCE de proteína C humana recombinante ativada em sepse grave em crianças. Os especialistas levaram em consideração que, em crianças, taquicardia e taquipneia são sintomas inespecíficos de muitos processos patológicos. Nesse sentido, as principais diferenças na definição de SIRS entre adultos e crianças são que alterações na temperatura corporal ou alterações na contagem de leucócitos são necessárias para diagnosticar SIRS em crianças (SIRS em uma criança não pode ser diagnosticada com base apenas em dispneia e taquicardia). Além disso, alguns critérios devem ser modificados levando em consideração a idade da criança. Em particular, a bradicardia pode ser um sinal de SIRS em neonatos e bebês, enquanto em crianças mais velhas, uma frequência cardíaca rara é um sinal de um estado pré-terminal. Hipotermia (temperatura corporal abaixo de 36 °C) também pode indicar uma infecção grave, especialmente em bebês.

Temperatura corporal acima de 38,5 °C aumenta a especificidade e influencia a natureza do tratamento intensivo. A temperatura medida no dedo do pé por acesso temporal ou axilar não pode ser considerada suficientemente precisa. A temperatura central deve ser medida por cateter retal, vesical ou central (na artéria pulmonar).

Em adultos e crianças pequenas, os critérios diagnósticos para choque séptico diferem significativamente. Na prática pediátrica, o choque é definido como taquicardia (pode estar ausente na hipotermia) com sintomas de diminuição da perfusão (enfraquecimento do pulso periférico em relação ao central, alterações no seu enchimento, aumento do tempo de enchimento capilar para 2 s ou mais, extremidades marmorizadas e frias, diminuição da diurese). Deve-se lembrar que, em crianças, a hipotensão arterial é um sinal tardio de choque, uma manifestação de descompensação do sistema circulatório, ou seja, o choque em uma criança pode ocorrer muito antes do início da hipotensão arterial.

Vale ressaltar que não há base de evidências para os pontos acima, portanto as informações fornecidas são baseadas em opiniões de especialistas e dados da literatura médica.

É necessário levar em consideração as características etárias dos pacientes, uma vez que as diferenças clínicas entre SIRS e falência de órgãos dependem em grande parte das alterações fisiológicas que ocorrem no corpo da criança à medida que ela cresce. Por esse motivo, a definição de sepse em uma criança depende tanto da idade biológica quanto da idade real, além de dados laboratoriais. Levando em consideração as características do curso da sepse, são propostas 6 faixas etárias clínica e fisiologicamente significativas, bem como valores-limite para o diagnóstico dos sinais de SIRS.

Faixas etárias de crianças em relação à definição de sepse grave

Recém-nascidos	0-7 dias de vida
Recém-nascidos	1 semana - 1 mês
Bebês	1 mês - 1 ano
Pré-escolares	2-5 anos
Crianças em idade escolar	6-12 anos
Adolescentes	13-18 anos

Essas faixas etárias foram determinadas levando em consideração as características do possível risco de infecções invasivas, especificidade etária, antibioticoterapia e alterações fisiológicas cardiorrespiratórias relacionadas à idade. Uma característica importante da gradação etária é a divisão dos recém-nascidos em dois grupos: de até 7 dias e de 7 dias a 1 mês.

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Critérios diagnósticos para disfunção orgânica em crianças com sepse grave

Disfunção cardiovascular - hipotensão arterial apesar da administração intravenosa de fluidos de 40 ml/kg por 2 horas (pressão arterial sistólica diminuiu em dois desvios quadrados do valor normal específico para a idade) ou necessidade de vasopressores para manter a pressão arterial dentro da faixa normal (dopamina ou dobutamina mais de 5 mcg/kg por minuto ou qualquer dose de epinefrina ou norepinefrina) ou dois dos cinco sintomas a seguir:

1. acidose metabólica (déficit de base acima de 5 mmol/l),
2. lactacidemia acima de 4 mmol/l,
3. oligúria (diurese <0,5 ml/kg por hora, em recém-nascidos <1 ml/kg por hora),
4. extensão do tempo de enchimento capilar em mais de 5 s,
5. gradiente de temperatura pele-retal superior a 3°C.

Disfunção respiratória paO2/FiO2 < 300 na ausência de cardiopatia congênita cianótica ou patologia pulmonar associada, ou paCO2 > 60 mmHg, ou 20 mmHg acima do paCO2 normal, ou necessidade de FiO2 > 0,5 para manter SaO2 > 92%, ou necessidade de ventilação mecânica.

Disfunção neurológica Pontuação na Escala de Coma de Glasgow <11 pontos ou alteração aguda no estado mental com diminuição na pontuação na Escala de Coma de Glasgow em 3 pontos.

Disfunção hematológica - contagem de plaquetas <80x10 ⁹ /l ou diminuição de 50% da contagem mais alta nos últimos 3 dias (para pacientes oncohematológicos crônicos).

Disfunção renal - a creatinina plasmática é 2 vezes maior que a norma da idade ou aumentou 2 vezes em relação ao valor basal.

Disfunção hepática:

• concentração total de bilirrubina >68,4 μmol/l (exceto recém-nascidos),
• A atividade ALT é 2 vezes maior que a norma da idade

O diagnóstico microbiológico da sepse envolve o exame da provável fonte de infecção e do sangue periférico. Quando o mesmo microrganismo patogênico é isolado de ambos os loci, seu papel etiológico é considerado comprovado. Quando diferentes patógenos são isolados da fonte de infecção e do sangue periférico, a significância etiológica de cada um deles deve ser avaliada. Deve-se lembrar que a bacteremia (presença de um microrganismo na corrente sanguínea sistêmica) não é um sinal patognomônico de sepse. A detecção de microrganismos sem confirmação clínica e laboratorial de SIRS não deve ser considerada sepse, mas sim bacteremia transitória.

Ao isolar microrganismos patogênicos típicos (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, fungos), um resultado positivo é suficiente para estabelecer o diagnóstico. Ao isolar saprófitas da pele, duas hemoculturas são necessárias para confirmar a bacteremia verdadeira.

Alguns especialistas recomendam o manejo precoce e agressivo de pacientes pediátricos com sepse grave e choque séptico para reduzir a mortalidade em 25% nos próximos 5 anos. O tratamento intensivo abrangente para sepse pediátrica deve incluir o controle da fonte (em colaboração com cirurgiões), terapia antibacteriana adequada, tratamento intensivo concomitante multicomponente e prevenção de disfunções orgânicas associadas.

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Tratamento da sepse em crianças

Terapia antibacteriana

O componente mais importante do tratamento intensivo para sepse são os antibióticos, visto que a terapia antibacteriana empírica adequada e precoce para sepse ajuda a reduzir a mortalidade e a frequência de suas complicações. Portanto, os antibióticos para sepse devem ser prescritos imediatamente após o diagnóstico nosológico e antes da obtenção dos resultados de um estudo bacteriológico. Após a obtenção dos resultados do estudo bacteriológico, o regime de antibioticoterapia pode ser alterado, levando-se em consideração a sensibilidade da microflora isolada.

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Doses de antibióticos (únicas) para tratamento de sepse em crianças

Penicilinas

Amoxicilina/clavulanato	30 mg/kg de amoxicilina 2 vezes/dia	30-40 mg/kg de amoxicilina 3 vezes/dia
Ampicilina	50 mg/kg 3 vezes/dia	50 mg/kg 4 vezes/dia
Oxacilina	50 mg/kg 3 vezes/dia	50 mg/kg 4 vezes/dia
Ticarcilina/clavulanato	80 mg/kg 2 vezes/dia	80 mg/kg 3 vezes/dia

Cefazolinas da geração I-III sem atividade antipseudomonal

Cefazolina	20 mg/kg 2-3 vezes/dia	30 mg/kg 3 vezes/dia
Cefotaxima	50 mg/kg 3 vezes/dia	30-50 mg/kg 3 vezes/dia
Ceftriaxona	50 mg/kg 1 vez/dia	50-75 mg/kg 1 vez/dia
Cefuroxima	50 mg/kg 3 vezes/dia	50 mg/kg 3 vezes/dia
Cefazolinas da geração I-III com atividade antipseudomonal
Cefepima	30 mg/kg 3 vezes/dia	30 mg/kg 3 vezes/dia
Cefoperazona	30 mg/kg 2 vezes/dia	30 mg/kg 3 vezes/dia
Ceftazidima	50 mg/kg 2-3 vezes/dia	50 mg/kg 3 vezes/dia
Cefoperazona/sulbactama	20 mg/kg de cefoperazona 2 vezes/dia	20 mg/kg de cefoperazona 2 vezes/dia

Carbapenêmicos

Meropenem	20 mg/kg 3 vezes/dia	20 mg/kg 3 vezes/dia
Imipenem/cilastatina	| 15 mg/kg 4 vezes/dia |	15 mg/kg 4 vezes/dia

Aminoglicosídeos

Amicacina	7,5-10 mg/kg 1 vez/dia	10-15 mg/kg 1 vez/dia
Gentamicina	2-4 mg/kg 2 vezes/dia	4 mg/kg 2 vezes/dia
Netilmicina	4-6 mg/kg 1 vez/dia	5-7 mg/kg 1 vez/dia

Fluoroquinolonas

Ciprofloxacino

Não aplicável

5-10 mg/kg 2 vezes/dia

Medicamentos com atividade antianaeróbica

Metronidazol

3,5 mg/kg 2 vezes/dia

7,5 mg/kg 2 vezes/dia

Medicamentos com atividade antiestafilocócica

Vancomicina	20 mg/kg 2 vezes/dia	20-30 mg/kg 2 vezes/dia
Linezolida	10 mg/kg 2 vezes/dia	10 mg/kg 2 vezes/dia
Rifampicina	5 mg/kg 2 vezes/dia	5 mg/kg 2 vezes/dia
Fusidina	20 mg/kg 3 vezes/dia	20 mg/kg 3 vezes/dia

Medicamentos com atividade antifúngica

Anfotericina B	0,25-1 mg/kg 1 vez por dia	0,25-1 mg/kg 1 vez por dia
Voriconazol	Nenhum dado	8 mg/kg 2 vezes/primeiro dia, depois 4 mcg 2 vezes/dia
Caspofungina	50 mg/m2 1 vez/dia	50 mg/m2 1 vez/dia
Fluconazol	10-15 mg/kg 1 vez/dia	10-15 mg/kg 1 vez/dia

Para realizar um exame de sangue microbiológico adequado, as seguintes regras devem ser observadas:

• A coleta de sangue para teste deve ser feita antes da prescrição de antibióticos. Se a terapia antibacteriana já estiver sendo administrada, o sangue deve ser coletado antes da administração do medicamento. A coleta de sangue no auge da febre não aumenta a sensibilidade do método.
• O sangue para teste deve ser coletado de uma veia periférica.
• O sangue deve ser coletado de um cateter venoso para teste microbiológico somente se houver suspeita de sepse associada ao cateter. Nesse caso, deve-se realizar um estudo bacteriológico quantitativo simultâneo do sangue obtido de uma veia periférica intacta e de um cateter suspeito. Se o mesmo microrganismo for isolado de ambas as amostras e a razão quantitativa das contagens bacterianas das amostras do cateter e da veia for igual ou superior a 5, o cateter é provavelmente a fonte da sepse e deve ser removido.

A preparação cuidadosa da pele no local da punção da veia periférica, a tampa do frasco com o meio e o uso de sistemas comerciais de coleta de sangue com adaptador podem reduzir o grau de contaminação das amostras para 3% ou menos.

A escolha empírica de antibacterianos já na primeira fase do tratamento determina o uso de antibióticos com espectro de atividade suficientemente amplo, às vezes em combinação, dada a extensa lista de patógenos potenciais com diferentes sensibilidades. Quando a lesão primária está localizada na cavidade abdominal e orofaringe, também deve-se suspeitar da participação de microrganismos anaeróbios no processo infeccioso. Outro parâmetro que determina o programa terapêutico empírico inicial para sepse é a gravidade da doença. A sepse grave com MOF apresenta maior taxa de mortalidade e choque séptico terminal; portanto, o uso do regime máximo de antibacteriano em uma criança com sepse grave deve ser realizado na fase mais precoce do tratamento. Como o uso precoce de antibacteriano adequado reduz o risco de morte, o fator eficácia do antibiótico deve prevalecer sobre seu custo.

Além disso, a escolha racional do regime de antibioticoterapia inicial para sepse depende não apenas da localização da fonte (foco) de infecção, mas também das condições de ocorrência da infecção (comunitária ou nosocomial). Também é necessário planejar não apenas a cobertura de todos os patógenos potenciais, mas também a possibilidade de participação no processo infeccioso de cepas hospitalares multirresistentes de microrganismos (os chamados microrganismos problemáticos). Estes incluem muitas bactérias gram-positivas (estafilococos resistentes à meticilina, pneumococos resistentes à penicilina, enterococos multirresistentes) e gram-negativas (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp). Nesse sentido, o regime terapêutico empírico ideal para sepse nosocomial grave é o uso de carbapenêmicos (meropenem, imipenem), fármacos com o mais amplo espectro de atividade e o menor nível de resistência entre as cepas "problemáticas" de bactérias gram-negativas. Ao prescrever imipenem a uma criança, deve-se lembrar que a solução preparada deve ser utilizada em até 1 hora, caso contrário, torna-se inutilizável (ou seja, é inaceitável administrar o medicamento de um frasco ao paciente em até 24 horas). Além disso, o meropenem penetra melhor no tecido cerebral e, portanto, é o fármaco de escolha para sepse em contexto de meningite, enquanto o imipenem, com permeabilidade da BHE prejudicada, pode causar convulsões devido à ação do componente cilastatina.

Terapia antibacteriana para sepse com foco primário desconhecido

Condições de ocorrência	Remédios de 1ª linha	Drogas alternativas
Sepse desenvolvida no ambiente comunitário	Amoxicilina/clavulanato (sulbactam) ± aminoglicosídeo	Ciprofloxacino + metronidazol
	Ampicilina/sulbactama + aminoglicosídeo
	Ceftriaxona ± metronidazol
	Cefotaxima ± metronidazol
Sepse adquirida em hospital sem MODS	Cefepima ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazona/sulbactama	Imipenem
		Ceftazidima ± metronidazol
		Ciprofloxacino + metronidazol
Sepse desenvolvida em ambiente hospitalar, presença de MODS	Meropenem	Cefepima + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazona/sulbactama
		Ciprofloxacino ± metronidazol

Se os regimes de tratamento indicados forem ineficazes, deve-se avaliar a conveniência da administração adicional de vancomicina ou linezolida, bem como de antifúngicos sistêmicos (fluconazol, caspofungina, voriconazol).

Quando um microrganismo etiologicamente significativo é detectado no sangue ou na fonte primária de infecção, torna-se possível realizar a terapia etiotrópica levando em consideração a sensibilidade, o que aumenta significativamente a eficácia do tratamento.

Recomendações para terapia etiotrópica da sepse

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Organismos Gram-positivos
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oxacilina	Amoxicilina/clavulanato
	Cefazolina	Cefuroxima
OH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vancomicina	Rifampicina + cotrimoxazol (ciprofloxacino)
	Linezolida
OP		Fusidina + cotrimoxazol (ciprofloxacino)
Ampicilina	Vancomicina
Benzilpenicilina	Cefotaxima
	Ceftriaxona
Cefotaxima	Ampicilina
Ceftriaxona	Benzilpenicilina
Cefepima	Vancomicina
	Meropenem
	Imipenem
Ampicilina + gentamicina	Vancomicina ± gentamicina
	Linezolida
Enterococcus faecium	Linezolida	Vancomicina + gentamicina
Organismos Gram-negativos
E. coli,	Amoxicilina/clavulanato	Meropenem
P mirabilis	Cefotaxima	Imipenem
	Ceftriaxona	Cefepima
		Ciprofloxacino
K. pneumoniae	Meropenem	Amicacina
P vulgaris	Imipenem	Cefepima
		Cefoperazona/sulbactama
		Cefotaxima
		Ceftriaxona
		Ciprofloxacino
Enterobacter spp	Meropenem	Amicacina
Citrobacter spp	Imipenem	Cefotaxima
Serratia spp	Cefepima	Ceftriaxona
		Ciprofloxacino
Acinetobacter spp	Meropenem	Ampicilina/sulbactama
	Imipenem	Ceftazidima + amicacina
	Cefoperazona/sulbactama	Ciprofloxacino + amicacina
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazona/sulbactama + amicacina
	Ceftazidima + amicacina	Ciprofloxacino ± amicacina
	Cefepima + amicacina	Imipenem
Meropenem	Ceftazidima
Ciprofloxacino	Cefoperazona
	Cotrimoxazol
Stenotrophomonas maltophilia	Cotrimoxazol	Ticarcilina/clavulanato
Candida spp	Fluconazol	Voriconazol
	Caspofungina	Anfotericina B

Microrganismos anaeróbios não são clinicamente significativos em todas as formas de sepse, mas principalmente quando o foco primário está localizado na cavidade abdominal (geralmente Bacteroides spp.) ou em tecidos moles (Clostridium spp., etc.). Nesses casos, é aconselhável prescrever regimes de terapia antibacteriana com atividade antianaeróbia. ß-lactâmicos protegidos e carbapenêmicos apresentam alta atividade contra microrganismos anaeróbios e podem ser usados em monoterapia. Cefalosporinas, aminoglicosídeos e fluoroquinolonas (exceto moxifloxacino) não apresentam atividade clinicamente significativa contra anaeróbios, portanto, devem ser combinados com metronidazol.

A sepse fúngica é considerada a forma mais grave da doença, com uma taxa de mortalidade superior a 50%. Na prática de terapia intensiva, a sepse fúngica refere-se mais frequentemente à candidemia e à candidíase disseminada aguda. A candidemia é o isolamento de uma única espécie de Candida durante hemocultura, coletada durante um período de elevação da temperatura corporal acima de 38 °C ou na presença de outros sinais de SIRS. A candidíase disseminada aguda é entendida como uma combinação de candidemia com sinais micológicos ou histológicos de dano tecidual profundo ou o isolamento de Candida spp. de dois ou mais locais normalmente estéreis do corpo.

Infelizmente, as opções de tratamento para sepse fúngica estão atualmente limitadas a quatro medicamentos: anfotericina B, caspofungina, fluconazol e voriconazol. Ao escolher um antifúngico, é importante conhecer o gênero de Candida, visto que alguns deles (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) são frequentemente resistentes aos azólicos, mas permanecem sensíveis à anfotericina B e à caspofungina, que é muito menos tóxica para o macrorganismo. Além disso, deve-se lembrar que o uso injustificadamente frequente de fluconazol para a prevenção de superinfecção fúngica leva à seleção de cepas de C. albicans que também são resistentes aos azólicos, mas geralmente são sensíveis à caspofungina.

É importante lembrar que o uso de terapia antibacteriana não significa a necessidade da administração simultânea de antifúngicos para prevenir a superinfecção fúngica. O uso de antifúngicos para a prevenção primária da candidíase invasiva é recomendado apenas para pacientes com alto risco de desenvolver essa complicação (prematuridade, imunossupressão, perfuração intestinal de repetição).

Ao escolher um regime de terapia antibacteriana, a função hepática e renal também deve ser levada em consideração. Na insuficiência renal aguda, aminoglicosídeos e vancomicina são contraindicados, sendo necessário ajuste da dose de fluconazol, e na insuficiência renal aguda e hiperbilirrubinemia em recém-nascidos, ceftriaxona, metronidazol e anfotericina B não são utilizados.

Critérios para adequação da terapia antibacteriana para sepse:

• Dinâmica positiva dos principais sintomas orgânicos de infecção.
• Nenhum sinal de SIRS.
• Normalização da função gastrointestinal.
• Normalização do número de leucócitos no sangue e da fórmula leucocitária.
• Hemocultura negativa.

A persistência de apenas um sinal de infecção bacteriana (febre ou leucocitose) não é considerada indicação absoluta para a continuação da antibioticoterapia. Febre subfebril isolada (temperatura máxima diurna dentro de 37,9 °C) sem calafrios e alterações no exame de sangue geralmente não é indicação para a continuação da antibioticoterapia, assim como a persistência de leucocitose moderada (9-12 x 10 ⁹ /l) na ausência de desvio à esquerda e outros sinais de infecção bacteriana.

Na ausência de resposta clínica e laboratorial estável à antibioticoterapia adequada em 5 a 7 dias, exames complementares (ultrassom, tomografia computadorizada, ressonância magnética, etc.) são necessários para pesquisar complicações ou foco infeccioso de outra localização. Além disso, deve-se lembrar que, na sepse com histórico de osteomielite, endocardite e meningite purulenta, é necessária uma duração mais longa da antibioticoterapia devido à dificuldade de atingir concentrações efetivas dos fármacos nos órgãos mencionados. Para infecções causadas por S. aureus, geralmente são recomendados ciclos mais longos de antibioticoterapia (2 a 3 semanas).

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Terapia de infusão-transfusão da sepse

A terapia de infusão intensiva é considerada o tratamento inicial para sepse. Seus objetivos são repor o déficit de volume sanguíneo circulante e restaurar a perfusão tecidual adequada, reduzir a concentração plasmática de metabólitos tóxicos e citocinas pró-inflamatórias e normalizar os distúrbios homeostáticos.

Em caso de hipotensão sistêmica, é necessário administrar fluidos intravenosos na quantidade de 40 ml/kg por 2 horas. Posteriormente, a criança deve receber a quantidade máxima diária de fluidos permitida para a idade, se necessário, em conjunto com a terapia diurética.

Atualmente, não há recomendações claras sobre a escolha do tipo de meio de infusão para sepse em crianças. Tanto cristaloides (soluções salinas balanceadas, solução isotônica de cloreto de sódio, solução de glicose a 5%) quanto coloides (soluções de albumina, hidroxietilamido) podem ser usados. As soluções cristaloides não afetam negativamente a hemostasia, não causam reações anafiláticas, enquanto os coloides circulam no leito vascular por mais tempo no contexto da síndrome de vazamento circular e aumentam a PCC em maior extensão. Em geral, a experiência com o uso de coloides sintéticos em crianças (especialmente recém-nascidos) é significativamente menor do que em pacientes adultos. Nesse sentido, em recém-nascidos e crianças do primeiro ano de vida com hipovolemia, os cristaloides em combinação com soluções de albumina (10-20 ml/kg) são considerados os medicamentos de escolha. Em crianças maiores, a composição do programa de terapia de infusão não difere da dos adultos e depende do grau de hipovolemia, da presença e fase da coagulação intravascular disseminada (CIVD), da presença de edema periférico e da concentração de albumina sanguínea. Soluções de soda ou trometamol (trisamina) não devem ser administradas em valores de pH > 7,25.

Deve-se lembrar que na SDRA grave, a albumina administrada por via intravenosa penetra no interstício pulmonar e pode piorar as trocas gasosas. Por esse motivo, na IRA grave, é necessário administrar uma dose teste de 5 ml/kg de albumina e interromper a infusão para avaliar as trocas gasosas; se não houver piora da oxigenação em 30 minutos, a quantidade restante de albumina pode ser administrada. A transfusão de PFC e crioprecipitado é indicada apenas na presença de sinais clínicos de coagulação intravascular disseminada (CIVD). Quanto à transfusão de eritrócitos, não há recomendações inequívocas para seu uso na sepse pediátrica. A maioria dos especialistas recomenda manter a hemoglobina em 100 g/l na sepse. Uma condição obrigatória para a transfusão de PFC e eritrócitos do doador é o uso de filtros de leucócitos, uma vez que os leucócitos do doador desempenham um papel importante no agravamento das manifestações de SIRS e SDRA.

Terapia inotrópica e vasoativa da sepse

Se, após a administração intravenosa de 40 ml/kg de fluido por 2 horas ou ao atingir uma pressão venosa central de 10-12 mm Hg, a pressão arterial permanecer abaixo da norma para a idade, é necessário iniciar uma infusão de catecolaminas (dopamina, dobutamina, epinefrina, norepinefrina). Devido à impossibilidade de usar um cateter de Swan-Ganz e ao método de termodiluição para medir o CO em crianças, ao escolher uma catecolamina, é necessário guiar-se por dados ecocardiográficos. Se houver uma diminuição da FEVE para 40% ou menos, é necessário iniciar uma infusão de dopamina ou dobutamina na dose de 5-10 mcg/(kg × min). Uma combinação de infusão de dopamina e dobutamina é possível se a monoterapia com uma delas na dose de 10 mcg/(kg × min) não levar à estabilização hemodinâmica. Se for observada hipotensão sistêmica em um contexto de FEVE normal (acima de 40%), os medicamentos de escolha são norepinefrina ou epinefrina (na dose de 0,02 mcg/kg por minuto e superior, até que um valor de pressão arterial aceitável seja atingido). A infusão de epinefrina também é indicada quando a FEVE diminui, se a administração de uma combinação de dopamina e dobutamina [na dose de pelo menos 10 mcg/(kg × min) cada] for insuficiente para manter a circulação sanguínea estável.

É importante lembrar que a lei de Frank-Starling não funciona em crianças pequenas, e a única maneira de compensar a diminuição do débito cardíaco é com uma frequência cardíaca elevada. Nesse sentido, é impossível combater a taquicardia em uma criança, e quaisquer medicamentos antiarrítmicos são contraindicados em condições de baixo débito cardíaco.

Suporte nutricional

O desenvolvimento de esclerose múltipla na sepse é geralmente acompanhado de hipermetabolismo. O autocanibalismo (cobrir as necessidades energéticas em detrimento do material das próprias células) leva ao agravamento das manifestações da esclerose múltipla. Nesse sentido, o suporte nutricional adequado desempenha o mesmo papel importante na sepse que a antibioticoterapia. A escolha do método de suporte nutricional depende do grau de deficiência nutricional e da disfunção gastrointestinal – nutrição enteral oral, nutrição por sonda, nutrição parenteral, nutrição mista.

A nutrição enteral deve ser iniciada o mais precocemente possível, se possível, nas primeiras 24 a 36 horas após a admissão da criança na unidade de terapia intensiva. Como mistura inicial para nutrição enteral, é necessário o uso de fórmulas enterais infantis semi-elementares, seguidas (com a normalização da função do trato gastrointestinal) da transição para fórmulas lácteas adaptadas padrão. O volume inicial de uma única alimentação é de 3 a 4 ml/kg, seguido por um aumento gradual até a idade ideal em 2 a 3 dias.

A nutrição parenteral na sepse é indicada quando é impossível realizar a nutrição enteral integralmente, sem diferir de outras condições. A única coisa a lembrar é que na fase aguda é necessário introduzir a quantidade mínima de energia para uma determinada idade, e na fase de hipermetabolismo estável, a quantidade máxima de energia é introduzida. Há evidências de que o enriquecimento da nutrição enteral e parenteral com glutamina (dipeptiven) na sepse ajuda a reduzir a mortalidade e a morbidade hospitalar.

Contraindicações para qualquer suporte nutricional:

• Choque refratário (hipotensão devido à infusão de epinefrina ou norepinefrina em dose superior a 0,1 mcg/kg por minuto).
• Hipoxemia arterial não controlada.
• Acidose metabólica descompensada.
• Hipovolemia não corrigida.

Proteína C ativada

O advento da proteína C ativada (Zigris), com base em dados obtidos em estudos multicêntricos (PROWESS, ENHANCE), representou um avanço significativo no tratamento da sepse grave em adultos. Entretanto, o estudo sobre a eficácia da proteína C ativada em crianças (RESOLVE) ainda não havia sido concluído no momento da redação desta diretriz. No entanto, os dados preliminares obtidos nos permitem recomendar sua administração em sepse grave com MOF e em crianças.

As indicações para o uso de proteína C ativada em crianças incluem a presença de insuficiência respiratória aguda ou insuficiência respiratória aguda no contexto de sepse. A disfunção cardiovascular, conforme aplicada à administração de proteína C ativada, é entendida como a necessidade de uma infusão de > 5 mcg/kg por minuto de dopamina ou dobutamina, ou epinefrina/norepinefrina/fenilefrina em qualquer dose, apesar da administração de 40 ml/kg de fluido ao longo de 2 horas. A disfunção respiratória é entendida como a necessidade de ventilação mecânica invasiva no contexto de sepse. Uma característica especial do uso de proteína C ativada é sua administração nas primeiras 24 horas do início das indicações acima. De acordo com o estudo ENHANCE, a mortalidade no grupo de pacientes que iniciou a infusão de proteína C ativada nas primeiras 24 horas após o início da disfunção orgânica foi menor do que no grupo com início tardio da infusão. O medicamento é administrado por via intravenosa por gotejamento ao longo de 24 horas na dose de 24 mcg/kg por hora.

Durante intervenções invasivas diagnósticas e terapêuticas, é necessária uma interrupção na infusão do medicamento. O monitoramento dos parâmetros de coagulação pode ajudar a identificar pacientes com maior risco de sangramento, mas seus resultados não servem como base para o ajuste da dose do medicamento. A OPN e a HD não são consideradas contraindicação ao tratamento com proteína C ativada, enquanto o ajuste da dose em relação aos métodos de desintoxicação extracorpórea sob heparinização sistêmica não é indicado.

Interrupções na infusão de proteína C ativada durante procedimentos invasivos: ações recomendadas

Procedimentos "pequenos"
Cateterismo da artéria radial ou femoral	Interrompa a infusão 2 horas antes do procedimento e retome-a imediatamente após o procedimento se não houver sangramento.
Cateterismo da veia femoral
Troca de tubo de intubação ou traqueostomia (se não for uma emergência)
Procedimentos mais invasivos
Inserção de um cateter venoso central ou cateter de Swan-Ganz (na veia subclávia ou jugular)	Interrompa a infusão 2 horas antes do procedimento e retome 2 horas após o procedimento se não houver sangramento.
Punção lombar
Drenagem torácica ou toracocentese Paracentese Drenagem percutânea Nefrostomia Gastroscopia (é possível biópsia) Tratamento cirúrgico da ferida (úlcera decubital, ferida infectada, troca de curativo na cavidade abdominal aberta, etc.)
Procedimentos "grandes"
Operação (laparotomia, toracotomia, tratamento cirúrgico prolongado da ferida, etc.)	Interrompa a infusão 2 horas antes do procedimento e retome 12 horas após sua conclusão.
Cateter epidural	Não utilize drotrecogina alfa (ativada) durante a cateterização epidural nem inicie a infusão do medicamento 12 horas após a remoção do cateter

Contraindicações e precauções ao usar aRS

Contraindicações

Precauções

Hemorragia interna ativa Acidente vascular cerebral hemorrágico recente (nos últimos 3 meses) Cirurgia cerebral ou da medula espinhal recente (nos últimos 2 meses) ou traumatismo craniano grave que exija hospitalização Trauma com risco aumentado de sangramento com risco de vida (por exemplo, lesão hepática, lesão do baço ou fratura pélvica complicada) Pacientes com cateter epidural Pacientes com tumor intracraniano ou destruição cerebral confirmada por hérnia cerebral

Heparina na dose de >15 U/kg por hora Razão Normalizada Internacional (INR) >3 Contagem de plaquetas <30.000/ mm3 mesmo que a contagem aumente após transfusões de plaquetas (EUA) Esta é uma contraindicação de acordo com os critérios da Agência Europeia de Avaliação de Medicamentos Sangramento gastrointestinal recente (dentro de 6 semanas) Administração recente (nos últimos 3 dias) de terapia trombolítica Administração recente (<7 dias) de anticoagulantes orais ou inibidores da glicoproteína IIb/IIIa Uso recente (<7 dias) de aspirina >650 mg/dia ou outros inibidores de plaquetas Acidente vascular cerebral isquêmico recente (<3 meses) Malformação arteriovenosa intracraniana História de diátese hemorrágica Insuficiência hepática crônica grave Qualquer outra condição em que o sangramento represente um risco significativo ou sangramento que seria particularmente difícil de tratar devido à sua localização

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Glicocorticoides

Dados atuais indicam que o uso de altas doses de glicocorticoides (em particular, metilprednisolona, betametasona) no choque séptico não reduz a mortalidade, mas é acompanhado por um aumento na incidência de complicações sépticas purulentas. O único glicocorticoide recomendado atualmente para inclusão na terapia complexa da sepse é a hidrocortisona na dose de 3 mg/kg por dia (em 3 a 4 injeções). As indicações para ela são bastante limitadas:

• choque séptico refratário à catecolamina,
• sepse grave devido à insuficiência adrenal (concentração plasmática de cortisol menor que 55 nmol/l em recém-nascidos e menor que 83 nmol/l em crianças mais velhas).

Imunoglobulinas

O uso de imunoglobulinas intravenosas no contexto da terapia de imunorreposição para sepse grave é o único método comprovado de imunocorreção atualmente. Os melhores resultados foram alcançados com a introdução de uma combinação de e (pentaglobina). O medicamento é administrado na dose de 5 ml/kg por 3 dias. No choque séptico, é permitida a administração de 10 ml/kg no primeiro dia e 5 ml/kg no dia seguinte.

Anticoagulantes

Para prevenir complicações tromboembólicas em pacientes com sepse, é necessário administrar heparina sódica (200 U/kg por dia). Na presença de trombocitopenia, deve-se dar preferência às heparinas de baixo peso molecular. Prevenção da formação de úlceras de estresse no trato gastrointestinal.

Assim como em pacientes adultos, em crianças maiores (acima de 1 ano de idade) é necessário prevenir a formação de úlceras de estresse na região gastroduodenal. O medicamento de escolha é o inibidor da bomba de prótons omeprazol. Na sepse grave ou choque séptico, é administrado por via intravenosa na dose de 1 mg/kg (máximo de 40 mg) uma vez ao dia.

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Controle glicêmico

Os dados obtidos em uma coorte de pacientes adultos, de que a mortalidade por sepse é reduzida pelo controle glicêmico com insulina (mantendo a concentração plasmática de glicose em um nível de 4,4-6,1 mmol/l), não podem ser extrapolados para crianças pequenas (e, consequentemente, aquelas com baixo peso corporal). A razão para isso são as dificuldades técnicas na dosagem e administração precisas de insulina em crianças com peso inferior a 10 kg. Nesses pacientes, o risco de hiperglicemia se transformar em hipoglicemia é extremamente alto.

Com base no exposto acima, o controle glicêmico (manutenção das concentrações plasmáticas de glicose com insulina entre 4,5–6,1 mmol/L) provavelmente deve ser realizado em crianças com peso igual ou superior a 15 kg.

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