Patogénese da anemia aplástica

De acordo com conceitos modernos baseados em vários métodos de pesquisa cultural, microscópica eletrônica, histológica, bioquímica e enzimática, três mecanismos principais são importantes na patogênese da anemia aplástica: dano direto às células-tronco pluripotentes (PSCs), alterações no microambiente da célula-tronco e, como resultado, inibição ou interrupção de sua função; e uma condição imunopatológica.

De acordo com conceitos modernos, a causa da pancitopenia no nível celular e cinético é uma diminuição significativa no número de células-tronco primárias (PSCs) e precursores comprometidos mais maduros da eritro, mielo e trombocitopoiese. Um certo papel também é desempenhado por um defeito qualitativo das células-tronco residuais, expresso em sua incapacidade de produzir um número adequado de descendentes maduros. O defeito das PSCs é um distúrbio primário que se manifesta ou se intensifica sob a influência de vários fatores etiológicos. A primazia do defeito das PSCs, como um fator principal na patogênese da anemia aplástica, baseia-se na detecção de uma diminuição acentuada na capacidade de formação de colônias das células da medula óssea em pacientes, que persiste mesmo durante o período de remissão clínica e hematológica, e na detecção de células hematopoiéticas morfologicamente defeituosas, indicando a inferioridade funcional das PSCs. Foi estabelecido que, quando o nível de PSC diminui em mais de 10% em relação ao normal, ocorre um desequilíbrio nos processos de diferenciação e proliferação, com predomínio da diferenciação, o que provavelmente explica a diminuição da capacidade de formação de colônias da medula óssea. A primazia do defeito do PSC na anemia aplástica é confirmada pelos seguintes fatos:

• o desenvolvimento de anemia aplástica é possível no contexto da ingestão de cloranfenicol (levomicetina), que inibe irreversivelmente a incorporação de aminoácidos em proteínas mitocondriais e a síntese de RNA em células precursoras da medula óssea, o que leva a uma interrupção de sua proliferação e diferenciação;
• a exposição à radiação causa a morte de parte do PSC e as alterações desenvolvidas no sistema tronco dos indivíduos irradiados podem ser a causa da anemia aplástica;
• a eficácia do transplante alogênico de medula óssea na anemia aplástica foi comprovada;
• A conexão entre anemia aplástica e doenças clonais foi confirmada - é possível a transformação da anemia aplástica em hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome mielodisplásica e leucemia mieloblástica aguda.

Acredita-se atualmente que a redução do pool de progenitores hematopoiéticos seja mediada pelo mecanismo de morte celular programada (apoptose). A causa do desenvolvimento de aplasias hematopoiéticas é provavelmente o aumento da apoptose de células-tronco. O aumento da suscetibilidade das células-tronco à apoptose pode ser congênito (tal mecanismo foi postulado para aplasias congênitas) ou induzido pela hiperexpressão de genes pró-apoptóticos por participantes ativados da resposta imune (aplasias idiopáticas, aplasias após infusões de linfócitos de doadores) ou por efeitos mielotóxicos (radiação γ). Foi estabelecido que a taxa de redução do pool de progenitores e os mecanismos efetores específicos da apoptose diferem em diferentes variantes da AA.

Um aspecto importante da patogênese da anemia aplástica é a patologia do microambiente hematopoiético. Um defeito primário das células do microambiente hematopoiético é possível, como evidenciado por uma diminuição na função de formação de colônias dos fibroblastos da medula óssea e uma alteração nos índices ultraestruturais e ultracitoquímicos das células do microambiente estromal da medula óssea. Assim, em pacientes com anemia aplástica, juntamente com a degeneração gordurosa total, são observadas alterações comuns a todas as células estromais, independentemente de sua localização no parênquima da medula óssea. Além disso, foi encontrado um aumento no conteúdo de mitocôndrias, ribossomos e polissomos no citoplasma das células. Um defeito na função do estroma da medula óssea é possível, o que leva a uma diminuição na capacidade das células estromais de secretar fatores de crescimento hematopoiéticos. Os vírus desempenham um papel significativo na alteração do microambiente hematopoiético. Sabe-se que existe um grupo de vírus capazes de afetar as células da medula óssea: o vírus da hepatite C, o vírus da dengue, o vírus Epstein-Barr, o citomegalovírus, o parvovírus B19 e o vírus da imunodeficiência humana. Os vírus podem afetar as células hematopoiéticas tanto diretamente quanto por meio de alterações no microambiente hematopoiético, como evidenciado pela detecção de múltiplas inclusões patológicas nos núcleos de quase todas as células estromais, segundo a microscopia eletrônica. Partículas virais persistentes são capazes de afetar o aparato genético das células, distorcendo assim a adequação da transferência de informação genética para outras células e interrompendo as interações intercelulares, que podem ser herdadas.

Os mecanismos imunológicos do desenvolvimento da anemia aplástica são significativos. Vários fenômenos imunológicos foram descritos e podem ter como alvo o tecido hematopoiético: aumento da atividade de linfócitos T (principalmente com o fenótipo CD8) com aumento da produção de interleucina-2 e supressão da interleucina-1, depressão da atividade das células natural killer, comprometimento da maturação de monócitos em macrófagos, aumento da produção de interferon e, possivelmente, a presença de anticorpos que inibem a atividade das células formadoras de colônias. Foram relatados aumento da expressão de antígenos de histocompatibilidade DR2 e níveis elevados do fator de necrose tumoral, que é um potencial inibidor da hematopoiese. Essas alterações imunológicas levam à inibição da hematopoiese e contribuem para o desenvolvimento da aplasia hematopoiética.

Assim, o desenvolvimento da anemia aplástica é baseado em mecanismos patológicos multifatoriais.

Como resultado do efeito prejudicial, a medula óssea de pacientes com anemia aplástica sofre uma série de alterações significativas. Inevitavelmente, o conteúdo de células hematopoiéticas em proliferação diminui, o que leva a um grau variável de diminuição na celularidade (nucleação) da medula óssea, bem como à substituição da medula óssea por tecido adiposo (infiltração gordurosa), um aumento no número de elementos linfoides e células estromais. Em casos graves, há um desaparecimento quase completo do tecido hematopoiético. Sabe-se que a vida útil dos eritrócitos na anemia aplástica é encurtada, o que geralmente é devido a uma diminuição na atividade de enzimas eritroides individuais, enquanto durante uma exacerbação da doença, um aumento no nível de hemoglobina fetal é observado. Além disso, foi estabelecido que ocorre destruição intramedular de células eritroides.

A patologia da leucopoiese manifesta-se por uma diminuição do número de granulócitos e uma violação da sua função. Há alterações estruturais no pool linfoide em combinação com uma violação da cinética dos linfócitos. Há uma redução dos indicadores de imunidade humoral (concentração de imunoglobinas G e A) e de fatores de defesa inespecíficos (beta-lisinas, lisozima). A perturbação da trombopoiese manifesta-se por trombocitopenia, uma diminuição acentuada do número de megacariócitos na medula óssea e diversas alterações morfológicas. A vida útil das plaquetas é moderadamente reduzida.

Na patogênese das anemias aplásticas hereditárias, atribui-se grande importância aos defeitos genéticos e à influência de efeitos adversos nos estágios iniciais da embriogênese. Atualmente, sabe-se que a ocorrência de anemias aplásticas hereditárias está associada a uma maior tendência congênita do CEP à apoptose. A anemia de Fanconi pode ser herdada de forma autossômica recessiva; cerca de 10 a 20% dos pacientes nascem de casamentos consanguíneos. Estudos citogenéticos realizados em crianças com anemia de Fanconi revelaram alterações distintas na estrutura cromossômica, na forma de diversas aberrações cromossômicas (quebras, lacunas, rearranjos, trocas, endorreduplicações de cromátides) causadas por alterações nos cromossomos 1 e 7 (deleção ou transformação completa ou parcial). Anteriormente, acreditava-se que a patogênese da anemia de Fanconi se baseava em um defeito no reparo do DNA, uma vez que diversos agentes chamados clastógenos são utilizados para diagnosticar a anemia de Fanconi, sugerindo o mecanismo mencionado. Esses agentes (mitomicina C, diepoxibutano, mostarda nitrogenada) danificam o DNA, causando ligações cruzadas entre as cadeias, ligações cruzadas intracadeias e quebras. Atualmente, uma hipótese alternativa é que o aumento da sensibilidade das células com anemia de Fanconi à mitomicina C se deve a danos causados por radicais de oxigênio, e não a anormalidades nas ligações cruzadas do DNA. Os radicais livres de oxigênio incluem o ânion superóxido, o peróxido de hidrogênio e o radical hidroxila. Eles são mutagênicos, e o íon hidroxila, em particular, pode causar anormalidades cromossômicas e quebras no DNA. Existem vários mecanismos de desintoxicação para remover os radicais livres de oxigênio e proteger as células de danos. Estes incluem os sistemas enzimáticos superóxido dismutase (SOD) e catalase. A adição de SOD ou catalase a linfócitos de pacientes com anemia de Fanconi reduz os danos cromossômicos. Estudos clínicos usando SOD recombinante demonstraram que sua administração, em alguns casos, reduz o número de quebras. Os dados obtidos serviram de base para reconsiderar o papel dos radicais livres de oxigênio na existência de aumento da sensibilidade das células de pacientes com anemia de Fanconi à mitomicina C e para estudar o papel da apoptose nessa situação. A mitomicina C existe em um estado inativado e como um óxido. Muitas enzimas na célula podem catalisar a perda de um elétron na molécula de mitomicina C, que se torna altamente ativa. Em baixas concentrações de oxigênio, presentes em células de linhagens celulares hipóxicas, a mitomicina C reage com o DNA e leva à formação de ligações cruzadas. No entanto, em altas concentrações de oxigênio, típicas de culturas celulares normais, a mitomicina C é superoxidada pelo oxigênio para formar radicais livres de oxigênio, e sua capacidade de reticular o DNA é significativamente reduzida. Estudos de apoptose usando sistemas de pesquisa especiais mostraram que, em baixas concentrações de oxigênio (5%), não há diferenças na gravidade da apoptose em células normais e células de pacientes com anemia de Fanconi. No entanto, em altas concentrações de oxigênio (20%),que promovem a formação de radicais livres sob a influência da mitomicina C, a apoptose em células de pacientes com anemia de Fanconi é mais pronunciada e qualitativamente diferente do que em células normais.

Na anemia de Blackfan-Diamond, foi estabelecido que a doença não está associada à perda da capacidade do microambiente de sustentar a eritropoiese nem a uma resposta imune contra precursores eritroides (estudos que sustentam essa hipótese demonstraram aloimunização dependente de transfusão). A hipótese mais provável para o desenvolvimento da anemia de Blackfan-Diamond é um defeito intracelular nos mecanismos de transdução de sinal ou nos fatores de transcrição na fase inicial da hematopoiese (o precursor eritroide mais precoce ou célula-tronco pluripotente). Tais alterações podem levar ao aumento da sensibilidade das células eritroides à apoptose: quando cultivadas in vitro sem eritropoietina, essas células entram em morte celular programada mais rapidamente do que as células normais de indivíduos do grupo controle.

Genética da anemia de Blackfan-Diamond: mais de 75% dos casos são esporádicos, 25% dos pacientes apresentam uma mutação no gene localizado nos cromossomos 19ql3, que codifica a proteína ribossômica S19. A consequência dessa mutação é o desenvolvimento da anemia de Blackfan-Diamond. A mutação genética foi encontrada tanto em casos esporádicos quanto familiares de anemia, quando vários pacientes com essa anemia são observados em uma família. Os casos familiares incluem uma herança dominante clara da anemia no probando e em um dos pais ou a ocorrência de anomalias em irmãos nascidos um após o outro; a possibilidade de tipos de herança autossômica recessiva e ligada ao X não pode ser excluída. Anomalias aleatórias foram encontradas na maioria dos pacientes com anemia de Blackfan-Diamond, por exemplo, anomalias dos cromossomos 1 e 16.

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