Paclitaxel

Paclitaxel é um medicamento com propriedades antitumorais, produzido semissintéticamente a partir de matérias-primas naturais obtidas do Taxus baccata, o teixo - uma árvore vermelha da família do teixo.

Sua principal área de aplicação é na área de medicamentos prescritos para quimioterapia em pacientes com doenças oncológicas. Este agente antitumoral está incluído em regimes de tratamento para lesões malignas dos pulmões, laringe, membranas mucosas da nasofaringe e cavidade oral, câncer de mama, oncologia ovariana, etc.

Este fármaco, sendo um potente inibidor mitótico, produz um efeito estimulante sobre os processos nos quais as moléculas diméricas de tubulina estão envolvidas na montagem dos microtúbulos. O uso de Paclitaxel também ajuda a estabilizar sua estrutura e leva a uma diminuição na taxa de reorganização dinâmica na fase de interfase, o que causa uma violação da função mitótica celular. Como resultado de seu uso, a ocorrência de aglomerados anormais criados por microtúbulos é induzida ao longo do ciclo de vida das células e, além disso, múltiplos aglomerados estrelados de microtúbulos são formados durante a mitose.

Novos desenvolvimentos estão em andamento para novos regimes e características combinatórias para a administração deste medicamento, o que é muito promissor em termos de garantir alta individualização da quimioterapia com base na tipagem genética molecular das formações tumorais.

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Indicações Paclitaxel

As indicações para o uso do Paclitaxel são determinadas pelo seu alto grau de eficácia como medicamento entre aqueles usados para tratar todos os tipos de oncologia.

Portanto, é aconselhável usá-lo em câncer de ovário. Nesse caso, o medicamento é incluído na terapia de primeira linha para uma forma disseminada dessa lesão maligna ou para uma formação tumoral residual não superior a 1 centímetro. Além disso, a combinação de paclitaxel e cisplatina é usada após laparotomia. O câncer de ovário com terapia de segunda linha envolve o uso do medicamento na presença de metástases e efeito terapêutico insuficiente obtido pelas medidas terapêuticas padrão.

A indicação para o uso de Paclitaxel pode ser a presença de câncer de mama. Principalmente, quando há lesões nos linfonodos após o término do tratamento adjuvante, terapia combinada padrão; se a doença recidivou dentro de um período de seis meses a partir do início da terapia adjuvante. Como terapia de segunda linha - para fenômenos metastáticos de câncer de mama, caso as medidas terapêuticas padrão adotadas tenham se mostrado inadequadas.

Além disso, a justificativa para incluir esse medicamento no regime de tratamento como terapia de segunda linha é a falta do efeito desejado da terapia com antraciclina lipossomal em conexão com o sarcoma de Kaposi na AIDS.

O paclitaxel também é indicado para câncer de pulmão de células não pequenas como terapia de primeira linha. Nesse caso, a cistoplatina está incluída na combinação. Mas o medicamento é prescrito apenas para pacientes que não devem ser submetidos a tratamento cirúrgico e que não estão sujeitos à radioterapia.

Outros casos em que o uso de Paclitaxel pode ser justificado incluem câncer de células escamosas do pescoço e da cabeça, câncer de bexiga de células transicionais, tumores malignos no esôfago e leucemia.

Assim, com base em tudo o que foi exposto, torna-se evidente que as indicações para o uso de Paclitaxel abrangem um número considerável de casos de doenças oncológicas. Em cada um deles, o medicamento apresenta um grau ou outro, mas, via de regra, bastante elevado, de eficácia como parte do tratamento complexo do câncer.

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Forma de liberação

O paclitaxel está disponível na forma de concentrado, que é usado para preparar uma solução para administração subsequente por infusão intravenosa.

1 mililitro do medicamento contém 6 miligramas de paclitaxel. Além deste componente ativo principal, a composição contém vários excipientes: nitrogênio, etanol anidro, ricinoleato de macrogolglicerol purificado.

O concentrado é acondicionado em um frasco de vidro hidrolítico transparente classe I. A capacidade do frasco pode variar, sendo de 5 ou 16,7 mililitros, respectivamente. A rolha do frasco é feita de bromobutil, sobre a qual se enrola uma cápsula de alumínio, formando uma tampa com tampa de polipropileno.

O frasco é acondicionado em uma caixa de papelão, onde o fabricante também coloca uma folha dobrada contendo as instruções de uso do medicamento Paclitaxel. Quanto ao número de frascos em tal embalagem, deve-se observar que ele também difere em certa variedade. Portanto, ao abrir a caixa, você encontrará apenas um frasco de 30 miligramas, que contém 5 ml do medicamento, ou, em uma embalagem maior, pode haver 10 frascos de capacidade semelhante. Também é oferecida uma opção de 1 frasco para cada 100 mg — 16,7 mililitros, respectivamente. O regime de tratamento em que o Paclitaxel é utilizado, a dosagem prescrita e a frequência de uso podem ser diferentes e estritamente individuais para cada paciente, o que torna uma ou outra forma de liberação do medicamento a mais conveniente.

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Farmacodinâmica

Farmacodinâmica O paclitaxel se manifesta na ação farmacológica antitumoral do fármaco. Seu uso produz o efeito de inibir os processos de mitose e também possui efeito citotóxico. Ao estabelecer conexões específicas com os microtúbulos da beta-tubulina, causa violações da despolimerização dessa proteína, o que é de fundamental importância.

O efeito do Paclitaxel é suprimir a reorganização dinâmica normal da rede de microtúbulos. Isso é crucial quando ocorre a interfase, sem a qual as células são incapazes de funcionar durante a mitose.

Uma característica da farmacologia do fármaco é também a formação de vários centríolos na fase de mitose. O paclitaxel promove a formação de feixes anormais pelos microtúbulos ao longo de todo o ciclo celular, e durante a mitose eles formam aglomerados que se assemelham a estrelas – ásteres.

Farmacodinâmica O paclitaxel também se caracteriza pela supressão dos processos hematopoiéticos na medula óssea. Além disso, como evidenciado pelos resultados de estudos experimentais, o fármaco apresenta propriedades embriotóxicas e pode levar à diminuição da função reprodutiva.

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Farmacocinética

A essência dos processos que caracterizam a farmacocinética do Paclitaxel é a seguinte.

Como resultado da administração intravenosa do fármaco, sua concentração no plasma sanguíneo começa a diminuir, de maneira consistente com a cinética bifásica.

Para determinar as propriedades farmacocinéticas específicas do paclitaxel, foram realizados estudos em processos que ocorreram 3 e 24 horas após sua administração. As doses utilizadas foram de 135 e 175 miligramas por metro quadrado, respectivamente. Com base nos resultados obtidos, foi possível afirmar que, com o aumento da dose na qual a infusão foi realizada, após mais de 3 horas, a farmacocinética do fármaco tornou-se não linear. Um aumento de 30% na dosagem, ou seja, de 135 para 175 mg/m², resultou em um aumento de 75% na Cmax e de 81% na AUC.

A realização de vários ciclos repetidos de tratamento, como também foi constatado, não causa uma tendência à ocorrência de um efeito cumulativo em conexão com a ingestão do medicamento.

Além disso, descobriu-se que o Paclitaxel se liga às proteínas em 89-98 por cento.

A farmacocinética do Paclitaxel não foi suficientemente estudada até o momento. Os dados disponíveis sugerem apenas que ele é biotransformado no fígado, resultando na formação de metabólitos hidroxilados. O fármaco é excretado pela bile.

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Dosagem e administração

O método de administração e a dosagem do Paclitaxel são regulamentados por uma série de diretrizes práticas que devem ser seguidas ao lidar com este medicamento.

Deve-se observar que a fase de tratamento, quando se inicia a administração direta, deve ser precedida por um período preparatório específico, durante o qual todos os pacientes, sem exceção, aos quais se prescreve Paclitaxel devem ser submetidos à pré-medicação. Sua essência reside no uso de anti-histamínicos e glicocorticosteroides, antagonistas dos receptores H2 da histamina, para prevenir reações de hipersensibilidade grave. Um exemplo disso é a administração de dexametasona na dose de 20 miligramas, de 12 a 6 horas antes da infusão. Uma alternativa à dexametasona pode ser a difenidramina (50 mg) ou outro medicamento com efeito semelhante. E também, de 30 minutos a uma hora, ranitidina intravenosa 50 mg ou cimetidina na dose de 300 miligramas.

A solução para infusão é preparada antes do início real da administração do Paclitaxel.

Para este fim, o concentrado é combinado com uma solução de cloreto de sódio a 0,9%. Uma solução de dextrose a 5%, dextrose em solução com cloreto de sódio para injeções e, adicionalmente, solução de Ringer com solução de dextrose a 5%, cuja concentração final deve ser de 0,3-1,2 mg/ml, também são permitidas em combinação com o medicamento.

O paclitaxel é administrado por infusão intravenosa, na qual o medicamento, em dose única de 135-175 mg/m², deve ser administrado no organismo ao longo de um período de 3 a 24 horas. Cada ciclo é separado do anterior por um intervalo de pelo menos 21 dias. O medicamento é usado até que a contagem de neutrófilos e de hemácias seja de pelo menos 1.500/m² e a de plaquetas, respectivamente, de 100.000/m².

O tratamento do sarcoma de Kaposi na AIDS com este medicamento ocorre através da administração de 100 mg/m2 durante 3 horas com intervalos de 14 dias.

O método de administração e a dosagem deste agente antitumoral podem variar com base no histórico médico, na natureza da doença, no estágio e na gravidade de cada paciente e em fatores de tolerância individual aos componentes do Paclitaxel.

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Uso Paclitaxel durante a gravidez

O uso de Paclitaxel durante a gravidez deve ser motivo de preocupação, pelo menos devido ao fato de que, apesar da eficácia comprovada do medicamento como meio de auxiliar na cura de diversas formas de câncer, atualmente todos os seus mecanismos no corpo humano não foram totalmente estudados. E para uma mulher em uma posição em que seu corpo é especialmente vulnerável, qualquer ameaça de influências externas assume um significado elevado à enésima potência. O mesmo se aplica à futura criança pela qual ela é responsável.

Este medicamento, com base nos critérios existentes para avaliar o possível efeito sobre a criança durante o seu desenvolvimento intrauterino (FDA), é classificado como categoria D. Isso significa que, apesar da existência confirmada de um risco para o feto, sob uma determinada combinação de fatores e circunstâncias, o Paclitaxel pode ser justificado. O medicamento é prescrito apenas quando a questão é sobre a vida e a morte de uma mulher grávida ou se houver uma alta probabilidade de que as mudanças positivas esperadas para ela possam, na menor extensão possível, ter consequências negativas para o feto.

Como o medicamento possui propriedades fetotóxicas e embriotóxicas comprovadas experimentalmente, o uso de Paclitaxel durante a gravidez é prescrito apenas em casos excepcionais. A mulher em tratamento com Paclitaxel deve utilizar métodos contraceptivos confiáveis e, durante a lactação, a amamentação deve ser interrompida durante todo o tratamento.

Contra-indicações

As contra-indicações ao uso de Paclitaxel podem ser causadas, em primeiro lugar, pela hipersensibilidade individual tanto a este medicamento como aos medicamentos em cuja forma farmacêutica há presença de ricinoleato de macrogolglicerol.

O paclitaxel está incluído na lista de medicamentos que devem ser excluídos do regime de tratamento para o sarcoma de Kaposi, que pode ocorrer na AIDS, se a contagem de neutrófilos registrada durante o tratamento não for maior que 1000/μl.

Outro ponto a ser observado em relação à quantidade inicial de neutrófilos presentes é que se eles não atingirem 1500/μl em tumores sólidos, esse fato coloca o medicamento na categoria de inaceitável para uso no tratamento.

O paclitaxel pode ser usado com todas as precauções possíveis se a trombocitopenia for inferior a 100.000/μl. Se o seu indicador quantitativo estiver abaixo do limite inferior de 1.500/μl, o medicamento é definitivamente contraindicado.

É proibido em casos de insuficiência hepática, isquemia cardíaca grave, arritmia e histórico de infarto do miocárdio há menos de seis meses.

Também é recomendado evitar o uso de Paclitaxel durante a gravidez, lactação e amamentação.

Existem também alguns casos que não são contraindicações diretas, mas que requerem atenção redobrada durante o uso de Paclitaxel. São eles: insuficiência cardíaca crônica, angina e arritmias cardíacas. Isso também inclui uma série de doenças infecciosas.

Como qualquer outro medicamento, o Paclitaxel tem seus pontos fortes e fracos, exibindo um efeito radical agressivo, que é o que distingue muitos dos medicamentos usados na terapia anticâncer. Mas, ao mesmo tempo, o preço da eficácia alcançada dessa forma costuma ser todo tipo de efeitos colaterais adversos. Portanto, existem contraindicações ao uso do Paclitaxel e instruções especiais que visam prevenir e reduzir a possibilidade de todos os tipos de efeitos colaterais associados.

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Efeitos colaterais Paclitaxel

A frequência e a gravidade dos efeitos colaterais do Paclitaxel são amplamente determinadas pelo fato de serem dose-dependentes.

Durante as primeiras horas após a administração do medicamento, pode ocorrer uma reação alérgica, como broncoespasmo, diminuição da pressão arterial, rubor facial, dor no peito e erupção cutânea.

Os órgãos do corpo humano que participam de processos relacionados ao desempenho da função hematopoiética podem apresentar reações específicas ao uso do medicamento, como o desenvolvimento de anemia, trombocitopenia e neutropenia. O principal fator que torna necessário limitar o aumento da dosagem é que o uso de doses maiores suprime a função da medula óssea, o que, com seu efeito tóxico, afeta especialmente o germe granulocítico. O nível de neutrófilos atinge seu ponto mais baixo no período do 8º ao 11º dia, com normalização subsequente após um período de três semanas.

Os sintomas característicos durante o tratamento com Paclitaxel são inerentes ao sistema cardiovascular. Os efeitos colaterais se manifestam como o aparecimento de uma dinâmica desfavorável de alterações na pressão arterial, principalmente com tendência à sua diminuição. Um aumento da pressão arterial é observado em menos casos. A administração do medicamento pode resultar em aumento da frequência cardíaca, bradicardia, bloqueio atrioventricular, desenvolvimento de trombose vascular e tromboflebite. Alterações nos indicadores de frequência cardíaca no eletrocardiograma são observadas.

Devido à ação ativa do fármaco no organismo, o sistema nervoso central é atacado por ele. Isso ocorre principalmente como o aparecimento de parestesia. Raramente, há casos de convulsões do tipo grande mal, com desenvolvimento de ataxia, encefalopatia, deficiência visual e neuropatia autonômica. Esta última, por sua vez, frequentemente atua como causa de obstrução intestinal paralítica e hipotensão ortostática.

O paclitaxel pode afetar adversamente a função hepática, resultando em aumento das transaminases hepáticas séricas (principalmente AST), fosfatase alcalina e bilirrubina. Podem ocorrer encefalopatia hepática e hepatonecrose.

O sistema respiratório responde à ação do medicamento com fibrose pulmonar, pneumonia intersticial e embolia pulmonar. Quando o Paclitaxel é usado simultaneamente à radioterapia, há um risco aumentado de desenvolvimento de pneumonite por radiação.

As disfunções resultantes do sistema digestivo refletem-se no aparecimento de náuseas, vômitos, diarreia, constipação e desenvolvimento de anorexia.

O sistema musculoesquelético também pode ser afetado por efeitos colaterais, que se manifestam em mialgia e artralgia.

Os efeitos colaterais do Paclitaxel podem afetar vários órgãos e sistemas do corpo e ter consequências bastante graves. Portanto, é muito importante que o medicamento seja usado sob supervisão médica e com o cumprimento rigoroso de uma dosagem criteriosamente selecionada, o que levará ao máximo resultado positivo possível e, ao mesmo tempo, terá o menor impacto negativo na condição do paciente.

Overdose

Para determinar o regime ideal e as doses necessárias de Paclitaxel para cada paciente específico, são utilizadas informações contidas em literatura médica de referência específica. A tarefa do médico especialista, nesse sentido, é selecionar a dosagem mínima possível, que contribua para um progresso positivo na cura e, ao mesmo tempo, previna a ocorrência de consequências negativas que podem ocorrer se a quantidade ideal necessária do medicamento for excedida.

Em caso de administração de doses excessivamente altas, uma overdose é caracterizada por uma certa lista de manifestações sintomáticas.

Quando a droga entra no corpo humano em quantidades excessivas, causa uma diminuição significativa na atividade dos processos associados à função hematopoiética da medula óssea.

O sistema nervoso central também é afetado, e sua resposta é o desenvolvimento de neuropatia periférica.

Observa-se a ocorrência de mucosite, na qual se desenvolvem processos inflamatórios nas membranas mucosas de vários órgãos internos, ocorrendo também sua ulceração.

Para evitar tais consequências negativas de uma overdose, o paciente deve ser constantemente monitorado por um médico durante todo o período de tratamento com Paclitaxel. Atenção especial deve ser dada à contagem de neutrófilos no sangue. Se seus valores permanecerem abaixo de 500/mm³ por mais de uma semana, ou se a neutropenia periférica for grave, os ciclos subsequentes devem ser realizados com uma redução de 20% nas doses.

A superdosagem de Paclitaxel não requer nenhum tratamento específico; todas as medidas terapêuticas são sintomáticas. Atualmente, não há antídoto para o medicamento.

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Interações com outras drogas

Com base em estudos sobre a interação do Paclitaxel com outros medicamentos, pode-se afirmar que, quando o Paclitaxel e a cisplatina são administrados um após o outro, o efeito mielotóxico é mais pronunciado quando administrados em sequência – primeiro a cisplatina, seguida pelo Paclitaxel. A depuração total deste último, nesse aspecto, foi caracterizada por uma redução de aproximadamente 20% nos valores médios.

Quando a cimetidina foi pré-administrada antes da infusão do medicamento, a depuração total média do paclitaxel não foi alterada.

Dados in vivo e in vitro podem indicar que os processos metabólicos do Paclitaxel são suprimidos em combinação com medicamentos que inibem a oxidação microssomal, a saber: verapamil, diazepam, cetoconazol, quinidina, ciclosporina, cimetidina, etc.

Nos casos em que o uso do medicamento é acompanhado pela inclusão simultânea de dexametasona, ranitidina e difenidramina no regime de tratamento, isso não afeta de forma alguma sua ligação às proteínas do plasma sanguíneo.

As interações do paclitaxel com outros medicamentos, dependendo das combinações formadas, podem aumentar ou diminuir a gravidade de certos aspectos do seu uso. Em alguns casos, isso pode contribuir para um melhor efeito terapêutico do medicamento e, em outros, levar à diminuição da eficácia do seu uso. Todos esses fatores devem ser levados em consideração na elaboração de um plano de tratamento racional.

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Condições de armazenamento

O medicamento é um medicamento potente e, portanto, de acordo com os critérios para condições especiais em que os medicamentos devem ser armazenados, ele pertence ao grupo B. Isso significa que as condições de armazenamento do Paclitaxel exigem principalmente precauções especiais e que ele deve ser armazenado separadamente de todos os outros produtos farmacêuticos.

É impossível ignorar uma característica tão específica como o fato de que alguns dos componentes incluídos na composição do Paclitaxel podem causar a extração de di-2-hexil ftalato (DEHP) de recipientes plastificados feitos de cloreto de polivinila. E quanto mais tempo o medicamento é armazenado em tal recipiente, mais sua concentração na solução aumenta e, consequentemente, o DEHP é eliminado em um grau cada vez maior. Com base nisso, tanto para o armazenamento quanto para o uso na administração do medicamento, é necessário utilizar equipamentos que não utilizem cloreto de polivinila.

As condições de armazenamento do Paclitaxel não diferem muito das regras e princípios básicos que devem ser seguidos ao lidar com muitos medicamentos. Isso se refere principalmente à necessidade de garantir a temperatura adequada (neste caso, 25 graus Celsius) e evitar a exposição à luz. Também é tradição recomendar o armazenamento de medicamentos em locais fora do alcance de crianças.

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Validade

O prazo de validade do medicamento é de 2 anos a partir da data de fabricação indicada na embalagem. O paclitaxel não deve ser utilizado após o prazo de validade.