Normotimia

A ação preventiva secundária da psicofarmacoterapia implica a capacidade de diversos fármacos, quando tomados por um longo período, de prevenir o início ou atenuar significativamente a gravidade da próxima fase afetiva ou crise esquizoafetiva. O conceito de profilaxia medicamentosa secundária é utilizado desde a década de 1960. Para designar essa ação preventiva dos fármacos, M. Schou propôs o termo "normotímico", ou seja, de equilíbrio do humor. Este termo implica a bimodalidade da ação do fármaco na forma da capacidade de suprimir o desenvolvimento de sintomas de ambos os polos, sem causar uma inversão do afeto, e estabilizar a condição do paciente.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indicações para prescrição de normotímicos

A terapia medicamentosa preventiva deve ser iniciada durante ou imediatamente após o término do próximo ataque esquizoafetivo ou fase afetiva, em paralelo ao tratamento de manutenção com neurolépticos, antidepressivos ou tranquilizantes, que são gradualmente descontinuados à medida que a remissão se estabelece. Uma indicação para a prescrição de medicamentos normotímicos é a presença de pelo menos duas exacerbações de uma estrutura afetiva ou afetivo-delirante, enquadradas nas seguintes categorias diagnósticas da CID-10, nos últimos dois anos:

• transtorno esquizoafetivo (F25);
• transtorno afetivo bipolar (TAB);
• transtorno depressivo recorrente (TDR);
• o transtornos crônicos de humor;
• ciclotimia (F4.0);
• distimia (F34.1).

Os algoritmos para seleção da terapia normotímica levando em consideração fatores clínicos e anamnésicos para prever a eficácia são os seguintes.

Uso indicado da carbamazepina:

• início precoce da doença;
• exacerbações frequentes (mais de 4 vezes por ano);
• o - a presença de “solo organicamente defeituoso”: distimia, disforia;
• ritmo circadiano invertido;
• resistência aos sais de lítio;
• transtornos esquizoafetivos;
• prevalência de depressão em qualquer forma;
• depressões unipolares;
• manias de raiva;
• ausência de experiências vitais.

A finalidade dos sais de lítio é mostrada:

• carga hereditária dos transtornos do espectro afetivo;
• baixa gravidade dos sintomas negativos;
• personalidade sintônica em pré-mórbidos;
• ausência de "solo organicamente defeituoso";
• transtorno bipolar clássico;
• imagem harmoniosa do ataque;
• predominância de episódios maníacos;
• ausência de inversões de fase;
• ritmo circadiano;
• presença de boas remissões.

A indicação para valproatos é:

• transtorno bipolar;
• predominância de episódios maníacos;
• transtornos de humor afetivo crônicos;
• a presença de "solo organicamente deficiente";
• manifestações disfóricas em episódios;
• ritmo circadiano invertido;
• resistência aos sais de lítio;
• resistência às carbamazepinas.

De acordo com os padrões desenvolvidos pelo consenso de especialistas (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000), o tratamento para transtorno bipolar inclui:

• a necessidade de utilização de normotímicos em todas as fases do tratamento;
• como medicamentos de primeira linha, uso de monoterapia com lítio ou valproatos; se a monoterapia for ineficaz, uso de combinações desses medicamentos;
• como medicamento de segunda linha, uso de carbamazepina;
• se os normotímicos de 1ª e 2ª linha forem ineficazes, usar outros anticonvulsivantes;
• se o quadro clínico apresentar estados depressivos leves, os medicamentos de primeira linha são a monoterapia com lamotrigina ou valproatos;
• em estados depressivos mais graves - usar uma combinação de um antidepressivo “padrão” com lítio ou valproato.

Os antidepressivos são usados por 2 a 6 meses após o início da remissão.

Classificação de agentes normotímicos

Atualmente, os medicamentos normotímicos incluem:

• sais de lítio (carbonato de lítio, preparações de lítio de liberação prolongada);
• medicamentos antiepilépticos;
• derivados de carbamazepina;
• derivados do ácido valpróico;
• medicamentos antiepilépticos de terceira geração (lamotrigina);
• bloqueadores dos canais de cálcio (verapamil, nifedipina, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Sais de lítio

Os sais de lítio têm sido utilizados como terapia preventiva desde 1963 e, no final da década de 1960, tornou-se evidente que seu uso prolongado tem um claro efeito preventivo em pacientes com transtornos afetivos recorrentes. Descobriu-se que o lítio previne transtornos de fase patológicos do humor e da atividade mental, ou seja, estabiliza os estados emocionais de base de uma pessoa. É por isso que os sais de lítio contribuíram para a identificação de uma classe independente de psicofármacos chamados normotímicos, ou timoestabilizadores (timoisolépticos – de acordo com a nomenclatura de Delay J., Deniker P., 1961).

De acordo com dados modernos, a principal indicação para o uso terapêutico de sais de lítio são os estados hipomaníacos e maníacos de gravidade moderada, e a eficácia da terapia é tanto maior quanto mais simples a síndrome, ou seja, quanto mais suas características psicopatológicas se aproximam da mania típica (clássica). A conveniência do uso de lítio no tratamento da depressão permanece controversa. Os sais de lítio não podem ser considerados um antidepressivo eficaz. O lítio tem efeito terapêutico positivo apenas em estados depressivos superficiais misturados com afeto, ou seja, retendo inclusões de fases maníacas anteriores. O lítio não é indicado para o tratamento de depressões endógenas graves, e seu uso em depressões reativas e neuróticas também é inadequado. Ao mesmo tempo, há recomendações para a inclusão de lítio no regime de tratamento para estados depressivos resistentes. A terapia preventiva é realizada por um longo período (às vezes por anos). A interrupção abrupta de medicamentos normotímicos pode levar ao rápido desenvolvimento de transtornos afetivos. A retirada da terapia profilática deve ser gradual, ao longo de várias semanas. O paciente deve ser avisado sobre a possível piora do quadro.

Apesar do fato de que o efeito profilático comprovado dos sais de lítio e a introdução desses medicamentos na prática clínica é uma das conquistas mais significativas da psicofarmacologia clínica, o uso do lítio é atualmente limitado pelos seguintes fatores.

Alta incidência de efeitos colaterais:

• tremor de lítio;
• distúrbios dispépticos (náuseas, vômitos, diarreia);
• ganho de peso (principalmente devido à ingestão de grandes quantidades de líquidos);
• disfunção renal (poliúria com polidipsia secundária, glomerulopatia, nefrite intersticial, insuficiência renal);
• efeito cardiotóxico (hipocalemia);
• violação do metabolismo água-sal;
• convulsões (o que torna seu uso impossível em pacientes com epilepsia);
• menos frequentemente - efeito na função da tireoide (bócio, exoftalmia, hipertireoidismo).

Dificuldade de controle: o conteúdo de lítio no sangue do paciente deve ser determinado semanalmente durante o primeiro mês, depois uma vez a cada 2 semanas durante o segundo mês; após 6 meses - a cada 2 meses, e somente se a condição do paciente com lítio estiver estável por um ano, seu nível pode ser monitorado de 3 a 4 vezes por ano.

A necessidade de o paciente seguir uma dieta rica em água e sal. Alterações na quantidade de água no corpo e no teor de vários sais afetam a quantidade de lítio excretada pelo corpo, resultando em diminuição ou aumento de sua concentração no sangue. O consumo excessivo de sais de sódio causa uma diminuição nos níveis de lítio e, inversamente, sua deficiência pode levar a níveis tóxicos de lítio. A diminuição da quantidade de líquido no corpo (por exemplo, com suor excessivo) leva à desidratação e intoxicação por lítio. O lítio deve ser usado com cautela em casos de distúrbios do metabolismo hidroeletrolítico (desidratação, uso combinado com diuréticos, dieta sem sal, vômitos, diarreia).

O uso de lítio é dificultado pelo seu curto intervalo terapêutico. Frequentemente, o efeito clínico ocorre com doses de lítio que produzem efeitos colaterais pronunciados, o que leva à intoxicação por lítio. O intervalo entre as concentrações terapêuticas e tóxicas dos sais de lítio é o menor de todos os medicamentos usados em psiquiatria. O efeito terapêutico dos sais de lítio se deve à presença constante de uma certa quantidade de lítio no organismo. Em concentrações muito baixas, o efeito dos medicamentos não se manifesta; em concentrações excessivamente altas, pode ocorrer intoxicação por lítio. O intervalo ideal para a manifestação do efeito profilático dos sais de lítio é uma concentração plasmática de lítio de 0,6-1 mmol/l.

A terapia preventiva com carbonato de lítio começa com doses diárias mínimas. Após uma semana, a concentração de lítio no sangue é determinada e, se não atingir 0,6 mmol/l, a dose diária de lítio é aumentada e a concentração é verificada novamente após uma semana. Normalmente, ao usar doses médias de carbonato de lítio, sua concentração no sangue é mantida entre 0,4-0,6 mmol/l. Uma certa relação foi observada entre os resultados da terapia e a dose de lítio necessária para atingir uma concentração terapêutica estável: o prognóstico é melhor nos casos em que pequenas doses do medicamento (até 1000 mg) são suficientes para atingir a concentração necessária e, inversamente, quando a concentração terapêutica é alcançada com uma dose acima de 1500 mg, o prognóstico é pior.

A baixa eficácia da terapia com sais de lítio foi comprovada em diversos transtornos psicopatológicos. Entre eles, destacam-se:

• rápida alternância de ciclos de episódios maníacos e depressivos (mais de 3-4 por ano); via de regra, não pode ser tratada com lítio, pois o efeito profilático do medicamento geralmente ocorre 5 a 6 meses após o início do tratamento;
• estados afetivos mistos (raiva, mania ansiosa, depressão agitada);
• danos cerebrais orgânicos (parkinsonismo, aterosclerose cerebral, consequências de TCE);
• epilepsia;
• estreia na forma de uma fase depressiva de doenças, em cujo quadro clínico há pronunciadas flutuações afetivas bipolares.

Outros medicamentos usados para tratar transtornos de humor

A carbamazepina tem sido usada no tratamento de transtornos afetivos desde a década de 1980 devido às suas propriedades antimaníacas e timoestabilizadoras. A base teórica para a ação normotímica da carbamazepina foi a hipótese de "kindling" da amígdala, proposta por R. Post e J. Ballenger (1982), segundo a qual a existência de estímulos subliminares prolongados e periódicos em transtornos afetivos leva à depleção do potencial do sistema GABAérgico. O mecanismo de ação normotímico da carbamazepina foi explicado tanto pelo bloqueio de estímulos inespecíficos de estruturas cerebrais quanto pelo bloqueio de funções inibitórias realizadas pelo sistema GABAérgico (inibição de transaminases no hipocampo, gânglios da base e córtex cerebral). De acordo com essa teoria, a capacidade da carbamazepina de suprimir os "processos de kindling", especialmente expressos no sistema límbico, explica sua eficácia no tratamento de transtornos afetivos.

Os primeiros estudos do efeito terapêutico da carbamazepina em transtornos afetivos e esquizoafetivos mostraram sua alta eficácia no alívio de estados maníacos, comparável e até superior aos medicamentos antimaníacos tradicionais.

A manifestação das propriedades preventivas da carbamazepina ocorre rapidamente. Um efeito estável com subsequente remissão da carbamazepina é observado já nos primeiros 2 a 3 meses de tratamento. Ao mesmo tempo, a taxa de desenvolvimento do efeito clínico da carbamazepina é significativamente maior do que a do lítio, cujo efeito preventivo pode ser avaliado somente após 6 meses de tratamento. O estado maníaco regride durante a terapia com carbamazepina, principalmente devido aos componentes afetivo e ideomotor. Estados maníacos persistentes, via de regra, perdem a gravidade dos sintomas. Primeiramente, a gravidade das manifestações psicopáticas, especialmente conflito e raiva, diminui. Os resultados da terapia para transtornos depressivos mostraram que o afeto da ansiedade, assim como as depressões "clássicas", em cuja estrutura estão representados todos os componentes da tríade depressiva, estão sujeitos ao maior grau de redução. Experiências vitais de melancolia e ansiedade perdem sua posição dominante nas queixas dos pacientes e não têm o mesmo caráter doloroso. Durante a terapia com este medicamento, as subdepressões mudam e assumem o caráter de condições astênicas, nas quais os distúrbios asteno-hipocondríacos vêm à tona.

Estudos comparativos do efeito clínico de fármacos do grupo normotímico demonstraram que a carbamazepina é superior aos sais de lítio em termos da gravidade do efeito preventivo nas fases depressivas, mas é ligeiramente inferior a eles em termos do efeito nas crises maníacas. A eficácia da carbamazepina em pacientes com curso contínuo de psicose com rápida mudança de fases merece atenção especial. A alta eficácia da carbamazepina em comparação com o lítio em psicoses atípicas e esquizoafetivas também foi estabelecida. Assim, a carbamazepina é o fármaco de escolha para a terapia normotímica em psicoses afetivas e esquizoafetivas, com predominância de transtornos depressivos no curso da doença, bem como em um curso contínuo com rápida mudança de fases.

A natureza de longo prazo da terapia preventiva de crises afetivas e esquizoafetivas determina a importância da questão da interação da carbamazepina com outros psicofármacos (neurolépticos, antidepressivos, tranquilizantes). Deve-se levar em consideração que a carbamazepina, tendo um poderoso efeito indutor sobre o sistema isoenzimático do citocromo P450 (ZA4, ZA5, ZA7), aumenta o metabolismo de todos os medicamentos administrados em conjunto, metabolizados por essas enzimas, o que leva à diminuição da concentração desses medicamentos no soro sanguíneo. Além disso, a carbamazepina reduz a eficácia dos contraceptivos orais.

Os efeitos colaterais da carbamazepina são mais pronunciados, em geral, nos estágios iniciais da terapia. Sua ocorrência serve como um guia para a seleção da dose adequada para o tratamento preventivo posterior. Os mais comuns são sonolência, fala arrastada, tontura, ataxia leve, diplopia, leucopenia, distúrbios dispépticos; menos comuns, trombocitopenia, eosinofilia, edema, ganho de peso, etc. Esses efeitos colaterais desaparecem rapidamente com o aumento individual da dose para cada paciente e não exigem a descontinuação do medicamento. Na maioria dos casos, eles desaparecem espontaneamente, mesmo sem redução da dose. Durante o tratamento com carbamazepina, às vezes são observadas reações alérgicas cutâneas, mais frequentemente na forma de urticária ou eritema. Acredita-se que a frequência de reações alérgicas cutâneas durante o tratamento com carbamazepina seja maior em pacientes psiquiátricos em comparação com pacientes com epilepsia, o que está associado aos fenômenos de sensibilização já existentes nesses pacientes a outros psicofármacos tomados anteriormente. Na maioria dos casos, são leves (na forma de erupção cutânea eritematosa maculopapilar), ocorrem principalmente no início do tratamento e desaparecem após a descontinuação da carbamazepina ou do uso de anti-histamínicos. Em alguns pacientes em uso de carbamazepina, a leucopenia de curto prazo se desenvolve na primeira fase do tratamento. Ela não está relacionada ao nível de concentração do fármaco no soro sanguíneo. As alterações, em geral, ocorrem dentro dos limites clinicamente aceitáveis, são reversíveis e não requerem a descontinuação do fármaco. Em casos raros, desenvolvem-se agranulocitose, anemia aplástica e trombocitopenia. Dado o risco de complicações hematológicas, recomenda-se a realização regular de exames de sangue durante o tratamento com carbamazepina (a cada 3 meses).

O tratamento com carbamazepina começa com pequenas doses, que são prescritas à noite, e a dose é aumentada gradualmente - em 100 mg a cada 2-3 dias até o máximo tolerado. A dose diária é distribuída uniformemente em 3 doses; formas prolongadas de carbamazepina são prescritas 2 vezes ao dia: de manhã e à noite. Se ocorrerem efeitos colaterais, a dose é reduzida, retornando à anterior, que é considerada a máxima tolerada pelo paciente. Essa dose é mantida durante todo o período de tratamento posterior. Se não houver efeito profilático claro, as doses de carbamazepina são ajustadas durante o tratamento. Nesse caso, os critérios para eficácia insuficiente são sinais como a ausência de redução completa das crises ou dinâmica positiva nos indicadores do curso da doença (ou seja, se os pacientes não observarem uma mudança na duração de uma crise para outra, não houver diminuição na gravidade dos sintomas psicopatológicos e não houver aumento na duração da remissão). O período durante o qual a eficácia da terapia preventiva com doses inicialmente selecionadas de carbamazepina é avaliada é definido individualmente para cada paciente e determinado com base nas características do curso da doença e na frequência de recidivas. A indicação para ajuste posológico é o aparecimento de flutuações afetivas subclínicas em pacientes em remissão, na forma de hipomania ou subdepressão. A dose é aumentada na mesma taxa lenta do início da terapia.

Em caso de ineficácia da monoterapia com lítio e carbamazepina, às vezes é realizado o tratamento combinado com esses medicamentos. Seu uso requer cautela devido ao risco aumentado de efeitos colaterais e reações tóxicas associadas às interações medicamentosas. O fator de risco, nesse caso, são sinais de insuficiência orgânica residual do SNC ou doença metabólica concomitante. No contexto dessa combinação medicamentosa, é necessário utilizar dosagens mais baixas dos medicamentos, um ritmo mais lento de aumento da dose de carbamazepina ao adicioná-la à terapia com lítio e manter a concentração sanguínea de lítio em um nível mais baixo.

A oxcarbazepina surgiu na prática clínica há relativamente pouco tempo e possui estrutura química semelhante à da carbamazepina. A oxcarbazepina é recomendada como medicamento de escolha, tanto em monoterapia quanto como parte de regimes de tratamento combinado. Também é possível trocar outros medicamentos para o tratamento com oxcarbazepina, caso sejam mal tolerados. Uma propriedade extremamente atraente da oxcarbazepina é a capacidade de substituir a carbamazepina por ela em até um dia, em caso de ineficácia ou efeitos colaterais intoleráveis.

Derivados do ácido valpróico

Existem muitos exemplos na história da medicina em que o valor de métodos de tratamento estabelecidos e medicamentos previamente desenvolvidos é reavaliado, o que pode levar a uma expansão das indicações para seu uso. Derivados do ácido valproico ilustram esse padrão. Apesar de o efeito antiepiléptico do ácido valproico ter sido descoberto em 1963 e de hoje os valproatos serem os medicamentos antiepilépticos mais comuns que auxiliam em todos os tipos de convulsões, nos últimos anos eles têm sido usados como medicamentos normotímicos. As peculiaridades da farmacocinética dos valproatos são que, ao contrário da carbamazepina, eles não induzem, mas inibem os citocromos hepáticos, como resultado do aumento da concentração sanguínea de outros medicamentos tomados em conjunto (neurolépticos, antidepressivos, benzodiazepínicos), o que permite o amplo uso de valproatos em terapia combinada com os medicamentos mencionados.

As vantagens do uso de valproatos para a prevenção e o tratamento do transtorno afetivo bipolar são sua eficácia significativamente maior em comparação aos sais de lítio no tratamento de estados afetivos mistos (principalmente manias de raiva), na prevenção de transtornos depressivos monopolares e no tratamento de transtornos afetivos bipolares com mudanças rápidas de fase (mais de 3 a 4 por ano), que não são passíveis de tratamento com lítio. Esses medicamentos são indicados para a prevenção de transtornos afetivos em pacientes com epilepsia, danos cerebrais orgânicos (inflamatórios, traumáticos, de origem vascular) e alcoolismo.

Podem ocorrer efeitos colaterais com o uso prolongado de valproatos, como tremores, disfunção gastrointestinal, ganho de peso e alopecia. Os efeitos colaterais hematológicos são praticamente inexistentes. Esses medicamentos não têm efeito sedativo, não levam à diminuição das funções cognitivas e não aumentam a tolerância à terapia.

Os valproatos são usados 3 vezes ao dia (formas retardadas, 1 a 2 vezes ao dia). A dose é aumentada gradualmente; se surgirem efeitos colaterais (dispepsia), retorna-se à dose anterior, que é mantida inalterada durante o tratamento posterior.

Assim, os valproatos podem ser usados como meios eficazes de prevenção de distúrbios emocionais recorrentes, e seu uso no tratamento de pacientes com epilepsia é um meio de terapia preventiva para uma ampla gama de distúrbios afetivos.

Nos últimos anos, têm ocorrido estudos sobre o uso de novos medicamentos antiepilépticos como normotímicos: topamax, lamotrigina.

Vários estudos modernos observaram a eficácia do uso combinado de medicamentos normotímicos com antipsicóticos atípicos como agente adicional em casos de resistência terapêutica à monoterapia profilática com medicamentos normotímicos.

Bloqueadores dos canais de cálcio

Bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipipe, verapamil) são fármacos não psicóticos com ação normotímica. Esses fármacos são usados principalmente como agentes antianginosos para cardiopatia isquêmica com crises de angina, para reduzir a pressão arterial em vários tipos de hipertensão arterial. De acordo com conceitos modernos, distúrbios nos processos das membranas celulares associados ao cálcio desempenham um papel significativo na patogênese dos transtornos afetivos. Ao mesmo tempo, a eficácia dos fármacos normotímicos tradicionais também está associada ao seu efeito nos processos dependentes de cálcio. Nesse sentido, foi levantada a hipótese de que fármacos que afetam diretamente o metabolismo do cálcio podem ter um efeito normotímico. Estudos clínicos demonstraram que o uso de bloqueadores dos canais de cálcio tem efeito preventivo em transtornos bipolares, incluindo mania aguda. Os bloqueadores dos canais de cálcio são recomendados para uso em pacientes que não podem ser tratados com lítio, valproatos ou carbamazepina, inclusive durante a gravidez. Há recomendações para o uso desses fármacos em combinação com agentes normotímicos tradicionais para o tratamento de variantes de ciclo rápido de transtornos bipolares. A nifedipina, ao contrário do verapamil, não tem efeito depressor sobre o sistema de condução cardíaca e apresenta fraca atividade antiarrítmica, sendo preferível o uso de medicamentos dos grupos dos ISRS e dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da norepinefrina. No caso de uma variante de ciclo rápido do curso, a monoterapia com valproato é a primeira linha. Antipsicóticos são recomendados para o tratamento de depressões e manias psicóticas, bem como em combinação com agentes normotímicos como medidas preventivas adicionais. Deve-se dar preferência aos antipsicóticos atípicos.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]