Normotymiki

O efeito preventivo secundário da psicofarmacoterapia significa a capacidade de uma série de fármacos com administração a longo prazo para prevenir um ataque ou suavizar significativamente a gravidade de outra fase afetiva ou transtorno esquizoafetivo. O conceito de prevenção de drogas secundárias começou a ser aplicado a partir dos anos 60. Século XX. Para denotar um efeito preventivo das drogas, M. Propôs o termo "normotimic", eu. Nivelamento do humor. Este termo implica uma ação bimodal da droga sob a forma de capacidade de suprimir o desenvolvimento dos sintomas de ambos os pólos, sem causar uma inversão do afeto e fixação da condição do paciente em um estábulo

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Indicações para a nomeação de normotimics

A terapia medicamentosa preventiva deve ser iniciada durante ou imediatamente após o fim do próximo ataque esquizoafectivo ou fase afetiva no contexto do tratamento de manutenção com antipsicóticos, antidepressivos ou tranquilizantes, que são gradualmente abolidos à medida que a remissão se desenvolve. Indicação para a nomeação de medicamentos normotimicos - a presença, nos últimos dois anos, de pelo menos duas exacerbações de uma estrutura de delicia afetiva ou afetiva nas seguintes categorias diagnósticas de ICD-10:

• distúrbio esquizoafetivo (F25);
• transtorno afetivo bipolar (FZO);
• transtorno depressivo recorrente (FZZ);
• O transtorno do humor crônico;
• ciclotimia (F4.0);
• distimia (F34.1).

Os algoritmos para escolher a terapia normotimica, levando em consideração os fatores clínicos e anamnésicos do prognóstico da eficácia, são os seguintes.

A carbamazepina é indicada:

• início precoce da doença;
• exacerbações frequentes (mais de 4 vezes por ano);
• o - a presença de "solo organicamente inferior": distimia, disforia;
• ritmo circadiano invertido;
• resistência a sais de lítio;
• transtorno esquizoafetivo;
• prevalência de depressão sob qualquer forma;
• depressão unipolar;
• mania irritada;
• falta de experiências vitais.

O objetivo dos sais de lítio é mostrado:

• agravamento hereditário de distúrbios do espectro afetivo;
• baixa gravidade dos sintomas negativos;
• personalidade sintônica em premorbida;
• ausência de "solo organicamente inferior";
• transtorno bipolar clássico;
• uma imagem harmoniosa do ataque;
• prevalência de episódios maníacos;
• ausência de inversões de fase;
• ritmo diário;
• presença de boas remessas.

A nomeação do valproato:

• transtorno bipolar;
• prevalência de episódios maníacos;
• transtornos do humor afetivo crônico;
• presença de "solo organicamente inferior";
• manifestações disfóricas em episódios;
• ritmo circadiano invertido;
• resistência a sais de lítio;
• resistência a carbamazepinas.

De acordo com os padrões desenvolvidos pelo consenso de especialistas (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000), o tratamento do transtorno bipolar envolve:

• a necessidade de utilizar normotimics em todos os estágios do tratamento;
• como drogas de primeira linha, o uso de monoterapia com lítio ou valproato, com monoterapia ineficaz - o uso de combinações desses medicamentos;
• como preparação da segunda linha, carbamazepina;
• se as normotimics da 1ª e 2ª linhas são ineficazes - uso de outros anticonvulsivantes;
• se houver estados deprimidos depressivamente no quadro clínico como medicamentos de primeira linha - nomeação de monoterapia com lamotrigina ou valproato;
• com estados depressivos mais pronunciados - o uso de uma combinação de antidepressivos "padrão" com lítio ou valproato.

Os antidepressivos são utilizados por 2-6 meses após o início da remissão.

Classificação de normotimics

Atualmente, os medicamentos normotimicos incluem:

• sais de lítio (carbonato de lítio, preparações de lítio estendidas);
• drogas antiepilépticas;
• derivados de carbamazepina;
• derivados do ácido valproico;
• fármacos antiepilépticos da terceira geração (lamotrigina);
• bloqueadores dos canais de cálcio (verapamil, nifedipina, diltiazem).

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Sais de lítio

Como meio de terapia preventiva, os sais de lítio têm sido usados desde 1963 e, no final da década de 1960, verificou-se que seu uso a longo prazo tem um claro efeito preventivo em pacientes com transtornos afectivos recorrentes. Descobriu-se que o lítio evita distúrbios da fase patológica do humor e da atividade mental, isto é, estabiliza estados emocionais de fundo de uma pessoa. É por isso que os sais de lítio contribuíram para o isolamento de uma classe independente de drogas psicotrópicas chamadas normotimics, ou timostabilizantes (timo-isoleptics - de acordo com a nomenclatura Delay J., Deniker P., 1961).

De acordo com dados modernos, a principal indicação para o uso terapêutico de sais de lítio são estados hipomaníacos e maníacos de severidade moderada, e a eficácia da terapia é maior, sendo a síndrome mais fácil, isto é, a síndrome. Quanto mais seus traços psicopatológicos abordam uma mania típica (clássica). A viabilidade de usar lítio no tratamento da depressão continua controversa. Os sais de lítio não podem ser considerados um antidepressivo eficaz. O lítio tem um efeito terapêutico positivo apenas em estados depressivos pouco profundos, misturados com afeto, i. E. Mantendo as impregnações das antigas fases maníacas. O lítio não é indicado para o tratamento de depressão endógena severa, nem é apropriado para seu uso em depressões reativas e neuróticas. Ao mesmo tempo, há recomendações para a inclusão de lítio no esquema curativo no tratamento de estados depressivos resistentes. A terapia profilática é realizada há muito tempo (às vezes por anos). Uma descontinuação acentuada da tomada de normotimics pode levar a um rápido início de distúrbios afetivos. A abolição da terapia preventiva deve ser gradual, dentro de algumas semanas. O paciente deve ser avisado sobre a provável deterioração da condição.

Apesar do fato de que o efeito preventivo comprovado dos sais de lítio e a introdução destes fármacos na prática clínica é uma das realizações mais significativas da psicofarmacologia clínica, o uso de lítio é atualmente limitado pelos seguintes fatores.

Alta freqüência de efeitos colaterais:

• tremor de lítio;
• distúrbios dispépticos (náuseas, vômitos, diarréia);
• aumento do peso corporal (principalmente devido ao consumo excessivo);
• deterioração da função renal (poliúria com polidipsia secundária, glomerulopatia, nefrite intersticial, insuficiência renal);
• efeito cardiotóxico (hipocalemia);
• violação do metabolismo água-sal;
• Convulsões convulsivas (o que torna impossível utilizá-lo em pacientes com epilepsia);
• menos frequentemente - o efeito sobre a função da glândula tireoidea (goiter exoftalmos, hipertireoidismo).

A complexidade do controle: o conteúdo de lítio no sangue do paciente deve ser determinado semanalmente por 1 mês, e depois 1 vez em 2 semanas por 2 meses. Após 6 meses - a cada 2 meses, e somente se a condição do paciente no lítio é estável por um ano, você pode controlar seu nível 3-4 vezes por ano.

A necessidade de cumprir com a dieta salina-água dos pacientes. A mudança na quantidade de água no corpo e o conteúdo de vários sais afeta a quantidade de lítio retirada do corpo, pelo que a concentração no sangue diminui ou aumenta. O consumo excessivo de sais de sódio causa uma diminuição no nível de lítio, e vice-versa, a falta deles pode levar a um nível tóxico de lítio. Reduzir a quantidade de líquido no corpo (por exemplo, com transpiração excessiva) leva a desidratação e intoxicação com lítio. O lítio deve ser usado com precaução em casos de distúrbios no metabolismo da água-eletrólito (desidratação, uso combinado com diuréticos, dieta sem sal, vômitos, diarréia).

É difícil para o lítio usar seu pequeno intervalo terapêutico. Muitas vezes, o efeito clínico ocorre nas doses de lítio, que produzem efeitos colaterais significativos, o que leva a intoxicação por lítio. Nos sais de lítio, o intervalo entre as concentrações terapêuticas e tóxicas é o menor de todos os medicamentos utilizados na psiquiatria. O efeito terapêutico dos sais de lítio deve-se à presença constante de uma certa quantidade de lítio no organismo. Em concentrações muito baixas, o efeito das drogas não aparece, com concentrações excessivamente altas - o desenvolvimento de intoxicação com lítio é possível. O intervalo ideal para a manifestação da ação preventiva dos sais de lítio é a concentração de lítio no plasma sanguíneo de 0,6-1 mmol / l.

A terapia preventiva com carbonato de lítio começa com doses diárias mínimas. Após uma semana, a concentração de lítio no sangue é determinada e, se não atingir 0,6 mmol / l, a dose diária de lítio é aumentada e, após uma semana, a concentração é novamente verificada. Geralmente, ao usar doses médias de carbonato de lítio, a sua concentração no sangue é mantida na faixa de 0,4-0,6 mmol / l. Existe uma relação definitiva entre os resultados da terapia e a dose de lítio necessária para atingir uma concentração terapêutica estável: a previsão é melhor nos casos em que pequenas doses suficientes do medicamento (até 1000 mg) e, inversamente, onde a concentração terapêutica é alcançada em uma dose maior 1500 mg - a previsão é pior.

Em uma série de transtornos psicopatológicos, a baixa eficácia da terapia com sais de lítio foi comprovada. Entre eles estão:

• uma rápida mudança nos ciclos de episódios maníacos e depressivos (mais de 3-4 por ano); como regra geral, não pode ser tratada com lítio, uma vez que o efeito preventivo do medicamento geralmente ocorre 5-6 meses após o início do tratamento;
• estados afetivos mistos (mania irritada, ansiosa, depressão agitada);
• lesões cerebrais orgânicas (Parkinsonismo, aterosclerose cerebral, conseqüências da CCT);
• epilepsia;
• O debut sob a forma de uma fase depressiva de doenças, no quadro clínico de que há pronunciadas flutuações afetivas bipolares.

Outras drogas usadas para tratar distúrbios afetivos

A carbamazepina é usada para tratar distúrbios afetivos desde a década de 80. Século XX. Tendo em vista as propriedades antimanias e astimetrizantes encontradas nela. A justificativa teórica para a ação normotimica da carbamazepina foi a hipótese de "manipulação" amígdal apresentada por R. Post e J. Ballenger (1982), segundo a qual a existência de estímulos subliminares periódicos a longo prazo em distúrbios afetivos leva ao esgotamento do potencial do sistema GABA-ergic. O mecanismo de ação normotimico da carbamazepina foi explicado tanto pelo bloqueio de estimulações inespecíficas das estruturas cerebrais quanto pelo bloqueio das funções inibitórias pelo sistema GABA-ergic (inibição das transaminases no hipocampo, nos gânglios basais e no córtex cerebral). De acordo com esta teoria, a capacidade das carbamazepinas para suprimir "processos de manuseio", especialmente expressa no sistema límbico, explica sua eficácia no tratamento de distúrbios afetivos.

Os primeiros estudos sobre o efeito terapêutico da carbamazepina em distúrbios afetivos e esquizoafectivos mostraram sua alta eficácia na realização de estados maníacos, comparáveis e até superiores aos fármacos antimanisicos tradicionais.

A manifestação das propriedades profiláticas da carbamazepina ocorre bastante rapidamente. O efeito estável com a subsequente formação de remissão em carbamazepina já foi observado nos primeiros 2-3 meses de tratamento. Ao mesmo tempo, a taxa de desenvolvimento do efeito clínico da carbamazepina é muito maior do que a do lítio, é possível avaliar o efeito preventivo do qual não antes de 6 meses de tratamento. O estado maníaco durante a terapia com carbamazepina regride, principalmente devido aos componentes afetivos e ideomotores. Os estados maníacos persistentes, como regra, perdem a gravidade dos sintomas. Em primeiro lugar, a gravidade das manifestações psicopatas, especialmente de conflito e raiva, cai. Os resultados do tratamento de transtornos depressivos mostraram que a ansiedade afeta são os mais prováveis de reduzir, bem como a depressão "clássica", na estrutura da qual todos os componentes da tríade depressiva são representados. Experiências vitais de angústia, ansiedade perdem sua posição dominante nas queixas de pacientes e não possuem o mesmo caráter excruciante. Sub-depressivos no processo de terapia com esta droga são modificados e assumem o caráter de condições astenicas, nas quais os distúrbios asteocondrônicos estão na vanguarda.

Estudos comparativos do efeito clínico de drogas do grupo de normotimics mostraram que a carbamazepina é superior aos sais de lítio em termos de ação preventiva contra fases depressivas, mas é um pouco inferior a elas na influência de ataques maníacos. Deve ser dada especial atenção à eficácia detectada da carbamazepina em doentes com um curso contínuo de psicose com rápida mudança de fase. A alta eficácia da carbamazepina em relação ao lítio em psicoses atípicas e esquizoafectivas também foi estabelecida. Assim, a carbamazepina é a droga de escolha para a terapia normotimica para psicoses afetivas e esquizoafectivas, com prevalência de transtornos depressivos durante o curso da doença, bem como em fluxo contínuo com rápida mudança de fase.

A natureza a longo prazo da terapia preventiva das convulsões afetivas e esquizoafectivas determina a importância da interação da carbamazepina com outras drogas psicotrópicas (neurolépticos, antidepressivos, tranquilizantes). Note-se que a carbamazepina, proporcionando impacto indutor poderoso no sistema do citocromo P450 isoenzimas (ZA4, ZA5, ZA7), aumenta o metabolismo deles tomados em conjunto com fármacos metabolizados por estas enzimas, resultando em concentrações mais baixas destes fármacos no soro do sangue. Além disso, a carbamazepina reduz a eficácia dos contraceptivos orais.

Efeitos secundários da carbamazepina - têm a máxima gravidade, geralmente nos estágios iniciais da terapia. A sua aparência serve de guia para a seleção de uma dose adequada para tratamento preventivo adicional. Os mais comuns são a sonolência, fala turva, tonturas, ataxia leve, diplopia, leucopenia, distúrbios dispépticos, menos frequentemente - trombocitopenia, eosinofilia, inchaço, ganho de peso, etc. Estes efeitos colaterais desaparecem rapidamente e a taxa de aumento de dose é individual para cada paciente e não requer a retirada do fármaco. Na maioria dos casos, eles passam espontaneamente, mesmo sem redução de dose. No tratamento da carbamazepina, às vezes são observadas reações cutâneas alérgicas, mais frequentemente na forma de urticária ou eritema. Existe uma opinião de que a incidência de reações alérgicas da pele no tratamento com carbamazepina é maior em pacientes psiquiátricos em comparação com pacientes com epilepsia, o que é devido à sensibilização já existente nesses pacientes para tomar previamente outros psicotrópicos. Na maioria dos casos, são leves (na forma de erupção cutânea eritematosa maculopapilar), ocorrem principalmente no início da terapia e desaparecem após a retirada da carbamazepina ou o uso de anti-histamínicos. Em alguns pacientes que tomam carbamazepina, desenvolve-se leucopenia a curto prazo na primeira fase da terapia. Não está relacionado ao nível de concentração do fármaco no soro sanguíneo. As mudanças, como uma regra, ocorrem dentro de limites clinicamente aceitáveis, são reversíveis e não exigem a retirada do medicamento. Em casos raros, desenvolve-se agranulocitose, anemia aplástica, trombocitopenia. Dado o risco de desenvolver complicações hematológicas, recomenda-se que sejam recomendados exames de sangue regular (1 vez por 3 meses) durante a terapia com carbamazepina.

O tratamento com carbamazepina começa com pequenas doses, que são prescritas nas horas da noite, aumentando gradualmente a dose - em 100 mg, cada 2-3 dias, até o máximo tolerado. A dose diária é distribuída uniformemente para uma recepção de 3 horas, as formas prolongadas de carbamazepina são prescritas 2 vezes ao dia: de manhã e à noite. Quando ocorrem efeitos colaterais, a dose é reduzida, retornando à anterior, considerada a mais tolerável para o paciente. Esta dose é deixada por todo o período de tratamento posterior. Se não houver um efeito preventivo claro, então, no processo de terapia, as doses de carbamazepina são corrigidas. Ao mesmo tempo, sinais como falta de redução completa de convulsões ou dinâmicas positivas no decurso da doença (ou seja, se os pacientes não observam alteração na duração, não há diminuição na gravidade dos sintomas psicopatológicos, não há aumento na duração da remissão ). O período de tempo para o qual a eficácia da terapia preventiva é avaliada pelas doses inicialmente selecionadas de carbamazepina é estabelecido individualmente para cada paciente e é determinado com base nas características do curso da doença, a freqüência de ocorrência de recidivas. A indicação para a correção das dosagens é a aparência em pacientes na remissão de flutuações afetivas do nível subclínico sob a forma de hipomania ou subdepressão. A dosagem é realizada no mesmo ritmo lento que no início da terapia.

No caso de ineficiência de monoterapia com lítio e carbamazepina, às vezes é realizado um tratamento combinado com estas drogas. Seu uso requer cautela em relação ao aumento do risco de efeitos colaterais e reações tóxicas associadas às interações medicamentosas desses medicamentos. Os fatores de risco são sinais de insuficiência orgânica residual do sistema nervoso central ou uma doença metabólica concomitante. Dentro desta combinação de drogas, é necessário usar doses mais baixas de drogas, taxa mais lenta de aumento da dose de carbamazepina após a adesão à terapia com lítio e para manter a concentração de lítio no sangue em um nível mais baixo.

Oxcarbazepina aparece comparativamente recentemente na prática clínica e é similar em estrutura química à carbamazepina. Recomenda-se que a oxcarbazepina seja utilizada como droga de escolha tanto na forma de monoterapia quanto como parte dos regimes de tratamento combinados. Também é possível trocar a terapia com oxcarbazepina de outros medicamentos se eles são mal tolerados. A propriedade extremamente atraente da oxcarbazepina é a capacidade de substituir a carbamazepina em um dia em caso de ineficácia ou efeitos colaterais intoleráveis.

Derivados de ácido valproico

Na história da medicina, há muitos exemplos em que o valor dos métodos estabelecidos de tratamento e medicamentos desenvolvidos anteriormente é reavaliado, o que pode levar a uma expansão das indicações para a sua nomeação. Derivados de ácido valpróico são uma ilustração desse padrão. Apesar do fato de que em 1963 foi descoberto efeito antiepiléptico de ácido valpróico e valproato até à data - as drogas antiepilépticas mais comuns que ajudam com todos os tipos de crises nos últimos anos, eles são usados como estabilizadores de humor. Farmacocinética valproato consistem no fato de que, em contraste com a carbamazepina que induzem e inibir os citocromos hepática, resultando num aumento da concentração no sangue do outro em conjunto com ele recebido drogas (neurolépticos, antidepressivos, benzodiazepinas), permitindo o uso extensivo de valproato em terapia de combinação com os meios acima mencionados.

Vantagens da utilização de valproato na prevenção e no tratamento de distúrbios bipolares afectivas - sua consideravelmente maior eficiência em comparação com os sais de lítio, no tratamento de estados afectivos mistos (principalmente mania raiva), para a prevenção de distúrbios depressivos unipolares, no tratamento de distbios afectivos bipolares com ciclo rápido (mais 3-4 por ano), que não são passíveis de tratamento com lítio. Estes fundos são apresentados para a prevenção de distúrbios afetivos em pacientes com epilepsia, lesões cerebrais orgânicas (gênese inflamatória, traumática, vascular), alcoolismo.

Os efeitos colaterais podem ser com a administração a longo prazo de valproatos sob a forma de um tremor, uma violação da função do trato digestivo, aumento de peso, alopecia. Os efeitos colaterais hematológicos praticamente não surgem. Essas drogas não têm efeito sedativo, não conduzem a uma diminuição das funções cognitivas e ao aumento da tolerância à terapia.

Os valproatos são aplicados 3 vezes ao dia (formas de atraso 1-2 vezes por dia). A acumulação de dose é gradual, com efeitos colaterais (dispepsia) retornando à dose anterior, que permanece inalterada durante o tratamento posterior.

Assim, o valproato também pode ser usado como um meio eficaz para prevenir distúrbios emocionais recorrentes, e seu uso no tratamento de pacientes com epilepsia é um meio de terapia preventiva de uma ampla gama de distúrbios afetivos.

Nos últimos anos, o trabalho surgiu no uso de novos fármacos pró-epilepticos como normotimics: topamax, lamotrigina.

Uma série de estudos modernos observaram a eficácia do uso combinado de normotimics com antipsicóticos atípicos como uma ferramenta adicional em casos de resistência terapêutica à monoterapia preventiva com normotimics.

Bloqueadores de canais de cálcio

Os bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipip, verapamil) referem-se a drogas não psicóticas, que têm um efeito normotimico. Essas drogas são usadas principalmente como drogas antianginais para doença cardíaca isquêmica com ataques de angina, para reduzir a pressão arterial em vários tipos de hipertensão arterial. De acordo com conceitos modernos na patogênese dos distúrbios afetivos, um papel importante é desempenhado pelas violações dos processos nas membranas celulares associadas ao cálcio. Ao mesmo tempo, a eficácia das normotimics tradicionais também está associada ao seu efeito nos processos dependentes do cálcio. Em conexão com isso, uma hipótese foi avançada que as drogas que atuam diretamente no metabolismo do cálcio podem ter um efeito normotimico. Estudos clínicos mostraram que o uso de bloqueadores de canais de cálcio tem um efeito preventivo em transtornos bipolares, incluindo mania aguda. Os bloqueadores dos canais de cálcio são recomendados para pacientes que não podem ser tratados com lítio, valproato ou carbamazepina, inclusive durante a gravidez. Existem recomendações para o uso desses medicamentos em combinação com normotimics tradicionais para a terapia de variantes cíclicas rápidas do transtorno bipolar. A nifedipina, ao contrário do verapamil, não tem um efeito deprimente no sistema de condução do coração e tem uma atividade antiarrítmica fraca e com o uso preferido de drogas de ISRS e inibidores selectivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina. No caso de uma variante cíclica do curso, a monoterapia com valproato é utilizada como primeira linha. Os antipsicóticos são recomendados para a terapia de depressão psicótica e mania, e também em combinação com normotimics como meio adicional de prevenção. Deve ser dada preferência aos antipsicóticos atípicos.

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