Tranqüilizantes

Tranquilizantes são uma classe de drogas que inicialmente combinaram drogas concebidas principalmente para tratar ansiedade e distúrbios do sono. A ausência de um efeito antipsicótico no alcance da atividade psicofarmacológica, bem como a capacidade de causar distúrbios extrapiramidais, serviram de base para o isolamento de outros psicotrópicos. De acordo com a estrutura química, os tranqüilizantes são principalmente representados por derivados de benzodiazepina, glicerol, ácido trihidroxibenzoico; derivados de azapiron e uma série de outros compostos químicos.

O mecanismo de ação dos derivados de benzodiazepina

O mecanismo de ação dos derivados de benzodiazepina tornou-se conhecido em 1977, quando os receptores de benzodiazepina foram descobertos e localizados no SNC, que estão diretamente relacionados ao GABA, um dos principais inibidores dos sistemas de neurotransmissores. Quando o GABA é combinado com seus receptores, os túbulos de íons de cloro são abertos e entram no neurônio, o que forma sua resistência à excitação. GABA é ativo principalmente nas seguintes partes do cérebro: neurônios intercalares estelares no córtex, caminhos aferentes do globo de globus pallidus e substância negra, células de Purkinje do cerebelo. Os tranquilizantes de benzodiazepina possuem ação GABAérgica, i.e. Estimular a produção deste neurotransmissor e facilitar a transmissão GABA-ergica nos níveis pré e pós-sináptico.

Efeitos clínicos dos derivados de benzodiazepina

Os efeitos clínicos da benzodiazepinas incluem 6 importante: ansiolítico ou tranquilizante, sedativo, relaxante muscular central, anticonvulsivo ou anticonvulsivo, hipnótico ou soporífico, e 2 vegetostabiliziruyuschy opcional: timoanaleptichesky, ansiolítico. O grau de expressão de vários efeitos no espectro da atividade psicotrópica de vários derivados de benzodiazepina não é o mesmo, o que forma o perfil individual de um dado fármaco.

O uso de derivados de benzodiazepina é aconselhável em casos de desadaptação causada pela ansiedade. O objetivo desses medicamentos não é recomendado nos casos em que a gravidade da ansiedade é baixa e não excede a resposta normal a uma situação estressante. Em terapia, ansiedade situacional e aguda, são preferidos medicamentos de baixa potência com meia-vida longa, o que reduz o risco de dependência de drogas e sintomas de abstinência, em particular, diazepam (não mais de 30 mg / dia). A duração do curso é determinada pelo tempo de exposição ao fator de estresse que contribuiu para o desenvolvimento da ansiedade. No tratamento da ansiedade em doenças somáticas, esses medicamentos são utilizados.

O efeito mais pronunciado dos derivados de benzodiazepina na terapia de ataques de pânico é observado desde que não sejam acompanhados por reações persistentes de evitar a situação por parte dos pacientes. O início rápido do efeito ansiolítico permite interromper completamente o ataque de pânico ou evitá-lo no caso de tomar o medicamento imediatamente antes de um evento situacionalmente significativo. Dada a alta incidência de recaída, a maioria dos pacientes é prescrita terapia combinada ou o uso de várias drogas com uma mudança seqüencial durante o curso. Apesar da segurança relativamente alta de drogas de ação prolongada, sua dose terapêutica pode ser tão alta que causará sedação excessiva. Na presença de sintomas de depressão na estrutura do transtorno de pânico em terapia combinada, utilizam-se antidepressivos, preferindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina.

No tratamento de desordem de ansiedade generalizada, que por várias fontes tem um mais elevado grau de comorbidade com transtorno depressivo maior do que com outros transtornos de ansiedade, como sintomas alvo são tais específico para este nosologias fenómenos clínicos de ansiedade, tensão muscular, hiperactividade do sistema nervoso autonômico e aumento do nível de vigília. Na maioria dos casos esta patologia derivados de benzodiazepina são utilizados em conjunto com antidepressivos SSRI e de acção dupla (inibidor selectivo da recaptação da serotonina e norepinefrina um). E ambos com monoterapia com derivados de benzodiazepina, e com uso combinado, eficácia e segurança são maiores em drogas prolongadas com meia-vida longa. Em contraste ,, quando o uso de drogas potentes com curto T1 / 2 (por exemplo, alprazolam) aumento do risco de dependência de drogas e a recidiva da ansiedade em entre recepções. É aconselhável usar 15-30 mg / dia de diazepam ou outro medicamento em uma dose equivalente. Normalmente, a terapia de longa duração (6 meses ou mais) é eficaz e segura na maioria dos pacientes, embora a dose do medicamento deve ser reduzida, controlando a possível aparência de sintomas de ansiedade.

Os derivados de benzodiazepina na terapia de fobias simples não são considerados drogas de escolha em todos os casos, exceto as expectativas de ansiedade, quando é possível usar diazepam (10-30 mg / dia) como contra-contador para estímulos fóbicos. A base do tratamento para esta patologia, provavelmente deve ser uma psicoterapia orientada para o comportamento.

No tratamento de distúrbios obsessivo-compulsivos, os derivados de benzodiazepina são menos eficazes do que os ISRS e os inibidores selectivos da recaptação da serotonina e da norepinefrina em combinação com a psicoterapia.

Os distúrbios somatoformes, que ocorrem com a forma de disfunção isolada de certos órgãos, estão sujeitos a terapia com derivados de benzodiazepina somente quando se toma em consideração a influência direta desses medicamentos em uma variedade de componentes vegetativos e algéricos da condição patológica. E a eficácia dos derivados de benzodiazepina é significativamente maior com os principais sintomas vegetativos do que com sintomas algéricos isolados.

Apesar do uso clínico generalizado de derivados de benzodiazepina em estados depressivos, sua própria atividade antidepressiva é baixa mesmo quando a ansiedade é claramente representada no quadro clínico (distúrbios ansiolíticos depressivos). Em tais pacientes, os derivados de benzodiazepina só devem ser utilizados como terapia concomitante para aumentar a atividade dos antidepressivos. Em outras palavras, a terapia de depressão ansiosa começa com o uso de antidepressivos e por um período necessário para o desenvolvimento de seu efeito terapêutico, além disso, prescreveu um curso de tranqüilizantes com duração de 1-4 semanas. Um lugar separado na terapia de transtornos depressivos é ocupado por disones, resistentes à terapia antidepressiva. Nesses casos, a administração de longo prazo de derivados de benzodiazepina (diazepam, fenazepam em doses terapêuticas médias) é indicada.

Nos fenômenos de hipertensão e mania rasa, a designação de derivados de benzodiazepina promove redução de distúrbios insomnicos que acompanham o efeito maníaco, irritabilidade, raiva e sensações de desconforto corporal.

No tratamento da esquizofrenia, os tranqüilizantes são utilizados em efeitos psicotrópicos complexos como drogas adjuvantes destinadas a aliviar a ansiedade psicótica e a reduzir as manifestações da akatie neuroléptica.

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Farmacocinética de Derivados de Benzodiazepina

A maioria dos benzodiazepínicos são completamente absorvidos quando tomado por via oral, e a concentração máxima no plasma sanguíneo desses compostos ocorre dentro de poucas horas. A conversão metabólica de derivados de benzodiazepina ocorre no fígado sob a ação de citocromos P450 (CUR) ZA4, ZA7 e CYP2S19. A maioria das drogas neste grupo (alprazolam, diazepam, medazepam, clordiazepóxido) formam metabolitos ativos, o que aumenta significativamente sua meia-vida. Os compostos que não formam metabolitos ativos (oxazepam, lorazepam) se ligam imediatamente ao ácido glucurônico e são rapidamente removidos do corpo, o que explica sua tolerabilidade significativamente melhor e menor risco de interações medicamentosas. Durante a meia-vida, os derivados de benzodiazepina são divididos em drogas de ação prolongada (T1 / 2 mais de 20 horas): clordiazepóxido, diazepam e medazepam; ação rápida (T1 / 2 menos de 5 horas); duração média da ação (T1 / 2 de 5 a 20 horas); lorazepam, bromazepam, oxazepam e outros.

Caracterização de tranquilizantes de derivados de benzodiazepina

Sintoma	Derivados de benzodiazepina de curta duração	Derivados de benzodiazepina de longa duração
Potência	Alto	Baixo
Frequência de recepção durante o dia	4 vezes por dia (a cada 4-6 horas)	2 ou 1 vezes por dia
A aparência de ansiedade nos intervalos do fardo entre recepções	Freqüente	Raras
Acumulação	Mínimo ou ausente	Característica da maioria das drogas
Sentado	Faltando ou ligeiramente pronunciado	Gravidez moderada a moderada
Retomando a condição do alarme	Muito frequentemente	Raramente
O risco de formação de dependência	Alto	Menor
O momento da aparição dos sinais de retirada	1-3 dias	4-7 dias
Duração da síndrome de abstinência	2-5 dias	8-15 dias
Severidade da síndrome de abstinência	Expressivo	Gravidez moderada a moderada
O início da ação paradoxal	Freqüente	Raras
Formação de amnésia anterógrada	Muito frequentemente	Raramente
Injeção intramuscular	Absorção rápida	Absorção lenta
Risco de complicações com administração intravenosa	Menor	Alto com injeção de jato
A presença de metabolitos ativos	Não ou mínimo	Um grande número

Classificação de tranquilizantes

Os principais grupos de tranqüilizantes, divididos de acordo com o mecanismo de sua ação, são apresentados na tabela.

Classificação dos tranquilizantes pelo mecanismo de ação (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mecanismo de ação	Representantes de
Ansiolíticos tradicionais
Agonistas diretos do complexo GABA-receptor de benzodiazepina	Derivados de benzodiazepina: com predominância da ação ansiolítica atual (clordiazepóxido, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam, etc.); com predominância de pílulas para dormir (nitrazepam, flunitrazepam); com predominância de ação anticonvulsivante (clonazepam)
Preparativos de diferentes mecanismos de ação	Preparações de diferentes estruturas: mebicar, meprobamato, benactosina, benzoclidina, etc.
Novos ansiolíticos
Agonistas parciais do receptor GABA-benzodiazepina, substâncias com diferentes tropismos às subunidades do receptor benzodiazepínico e receptor GABA	Abercarnil, imidazolidinas (allyd, zolidem), imidazobenzodiazepinas (imidazenil, bratazenil, flumazenil), divalona, gidazepam
Reguladores endógenos (moduladores) do complexo receptor GABA-benzodiazepina	Fragmentos de endozapinas (em particular, inibidor de ligação de DBI-Diazepam, inibidor da ligação de diazepam), derivados de beta-carbolina (ambocarb, carbacetam), nicotinamida e seus análogos

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Anxiolíticos da série não benzodiazepínica

Apesar de os derivados de benzodiazepina ocuparem uma posição de excelência no grau de estudo e amplitude de uso, outros ansiolíticos também são utilizados na prática médica.

O afobazol (INN: morfoetoetiltioetoxibenzimidazol) é um fármaco farmacológico doméstico do grupo ansiolítico, o primeiro fármaco anti-ansiedade seletivo do mundo da série não bendiazepínica. Afobazol privado de efeitos colaterais de derivados da benzodiazepina: hipnose, efeito miorelaxante, distúrbios da memória, etc.

O afobazol tem um efeito ansiolítico com um componente ativador que não é acompanhado de efeitos hipnose-sedativos (o efeito sedativo do afobazole é detectado em doses 40-50 vezes superiores à ED50 para a ação ansiolítica). A droga carece de propriedades musculares relaxantes, um efeito negativo na memória e nos indicadores de atenção; Não se forma dependência de drogas e a síndrome de abstinência não se desenvolve. Reduzir ou eliminar a ansiedade (preocupação, pressentimento, medo, irritabilidade), tensão (medo, choro, ansiedade, incapacidade de relaxar, a insónia, medo), e, por conseguinte, somático (muscular, sensorial, cardiovascular, respiratório, gastrintestinal sintomas), vegetativas (boca seca, sudorese, tonturas) e cognitivas (dificuldade de concentração, memória enfraquecida), as violações são observadas após 5-7 dias de tratamento com afobazole. O efeito máximo ocorre no final de 4 semanas de tratamento e permanece no período pós-terapêutico em média 1-2 semanas.

A droga é indicada para uso na terapia de distúrbios neuróticos. Especialmente apropriado é a nomeação de afobazol para pessoas com traços de personalidade predominantemente asthênicos sob a forma de suspeita ansiosa, incerteza, maior vulnerabilidade e labilidade emocional, uma tendência a reações estressantes emocionais.

O afobazol não é tóxico (LD50 em ratos é 1,1 g com ED50 - 0,001 g). A meia-vida do afobazole para administração oral é de 0,82 horas, a concentração máxima média (Cmax) é de 0,130 ± 0,073 μg / ml, o tempo médio de retenção do fármaco no corpo (MRT) é de 1,60 ± 0,86 h. O afobazol é distribuído intensamente em órgãos bem vascularizados. Aplicar dentro depois de comer. Óptimas doses únicas do medicamento - 10 mg, subsídio diário - 30 mg, distribuídos em 3 recepções durante o dia. A duração do uso do medicamento do medicamento é de 2-4 semanas. Se necessário, a dose do medicamento pode ser aumentada para 60 mg / dia.

A benzoclidina inibe a atividade dos neurônios corticais e a formação reticular do tronco encefálico, reduz a excitabilidade do centro vasomotor, melhora a circulação cerebral. Este medicamento é usado para tratar transtornos de ansiedade, incluindo condições ansiolíticas depressivas (especialmente não pronunciadas e associadas à insuficiência circulatória cerebral). Além disso, a benzoclidina é prescrita para pacientes idosos com aterosclerose com distúrbios cerebrais, hipertensão arterial, taquicardia paroxística.

A hidroxisina é um bloqueador de receptores M-colinérgicos centrais e receptores H1. A ação ansiolítica sedativa e moderada expressa está associada à inibição da atividade de algumas estruturas subcorticais do sistema nervoso central. Para a hidroxissina é caracterizada por um desenvolvimento bastante rápido de ação ansiolítica (durante a primeira semana de tratamento), falta de efeito amnestinal. Ao contrário dos benzodiazepínicos com uso prolongado de hidroxizina não causa dependência e dependência, não há sinais de síndrome de retração e recuo.

Benactizina - derivado difenilmetano, efeito ansiolítico do medicamento causou um bloqueio reversível dos receptores centrais M-colinérgicos. Em relação à influência pronunciada nas estruturas columborativas centrais, a benactosina é referida ao grupo dos colinolíticos centrais. Efeitos sobre o SNC manifestada efeito clinicamente calmante, a inibição de efeitos convulsivos e tóxicos de anticolinesterases e agentes colinomiméticos, o efeito melhorado de barbitúricos e outros hipnóticos, analgésicos, e outros. Actualmente, devido à presença de ansiolíticos eficazes, bem como devido aos efeitos secundários indesejáveis associados com acção atropina (xerostomia, taquicardia, midríase e ai.), benactizina praticamente aplicado como ansiolítico.

Representantes III ansiolíticos geração - succinato. Buspirona oksimetiletilpiridina (meksidol), etc. A ansiolise mexidol relacionada com o seu efeito modulador sobre a membrana, incluindo o complexo receptor de GABA, e o melhoramento evidente na transmissão sináptica.

Buspirona é um agonista parcial de receptores de serotonina e possui alta afinidade por receptores de serotonina 5-HT1a. O mecanismo de ação não é totalmente compreendido. Sabe-se que a buspirona reduz a síntese e liberação da serotonina, a atividade dos neurônios serotonérgicos, inclusive no núcleo dorsal da sutura. Além disso, ele bloqueia seletivamente (antagonista) receptores pré e pós-sinápticos D2-dopamina (afinidade moderada) e aumenta a taxa de excitação de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo. Alguns dados sugerem que a buspirona tem efeito sobre outros sistemas de neurotransmissores. Eficaz no tratamento de condições misturadas de ansiedade-depressão, transtornos de pânico, etc. O efeito ansiolítico se desenvolve gradualmente, manifestado após 7-14 dias e atinge o máximo após 4 semanas. Ao contrário dos benzodiazepínicos, a buspirona não tem efeito sedativo, um efeito negativo nas funções psicomotoras, não causa tolerância, dependência de drogas e sintomas de abstinência, não potencia o efeito do álcool.

Além disso a medicamentos que pertencem ao grupo de ansiolíticos, em graus variados, tem drogas de acção ansiolíticos outros grupos farmacológicos: alguns, TNF-bloqueadores (propranolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol et al.), Agonistas a-adrenérgicos (clonidina). Por exemplo, propranolol é eficaz no tratamento de estados de ansiedade associados com hiper-reatividade do sistema nervoso simpático e é acompanhada por somática grave e sintomas autonômicos, clonidina tem a capacidade de reduzir somatovegetativnye manifestações da síndrome de opiáceos vício retirada.

Atualmente, uma busca intensiva de novos medicamentos com efeito ansiolítico e ao mesmo tempo mais segura e eficaz do que os medicamentos existentes continua. O rastreio de derivados de benzodiazepina visa identificar os fármacos que atuam mais seletivamente com o efeito ansiolítico mais pronunciado com um mínimo de efeitos colaterais. A pesquisa também é realizada entre substâncias que afetam a transmissão serotoninérgica, antagonistas de aminoácidos excitatórios (glutamato, aspartato), etc.

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Efeitos colaterais dos tranqüilizantes

No estágio inicial da terapia, o mais significativo é o efeito sedativo, que desaparece em algumas semanas à medida que a ação ansiolítica se desenvolve. Além disso, ao usar doses padrão de drogas devido à sensibilidade individual, pode ocorrer confusão, ataxia, agitação, exaltação, hipotensão transitória, tonturas e distúrbios gastrointestinais.

A desinibição mental é o efeito colateral mais grave dos derivados de benzodiazepina, caracterizada por hostilidade, disforia e perda de controle sobre as próprias ações. No seu desenvolvimento, o papel principal do álcool no uso conjunto com derivados de benzodiazepina foi provado. A incidência desses distúrbios é inferior a 1%.

As violações das funções cognitivas são observadas em pacientes que tomam doses terapêuticas mínimas a longo prazo de derivados de benzodiazepina. A qualidade das atividades visuais e espaciais é reduzida e a atenção está sendo prejudicada. Em regra, os próprios pacientes não sentem isso.

Sobredosagem com tranquilizantes

Casos de morte em overdose não são descritos. Mesmo com a injeção de grandes doses, a convalescença ocorre rapidamente e sem consequências graves. Com o uso combinado de grandes doses com drogas que deprimem o sistema nervoso central, outros grupos, a gravidade da intoxicação depende mais do tipo e quantidade de concomitante do que a concentração de derivados de benzodiazepina no sangue.

Ao nomear derivados de benzodiazepina, é dada especial atenção às características da personalidade e ao perfil comportamental do paciente, o que evita o abuso desses medicamentos.

Características das pessoas que tomam tranquilizantes de benzodiazelina para o tratamento e uso dessas drogas para fins não médicos.

Pessoas que tomam derivados de benzodiazepina para fins terapêuticos	Pessoas que tomam derivados de benzodiazepina com finalidade toxicológica
Mais frequentemente mulheres com idade igual ou superior a 50 anos	Mais frequentemente homens com idade de 20 a 35 anos
Os derivados de benzodiazepina são administrados de acordo com a prescrição e sob a supervisão do médico para uma determinada doença	Aceite derivados de benzodiazepina conforme prescrito pelo médico ou sem receita médica, mas não para uma doença específica, mas prescreva medicamentos de forma independente para fins de estimulação artificial
Normalmente, apenas aceitar e prescrito dosagens aceites apenas derivados benzodiazepínicos	Exceder as doses recomendadas Geralmente, várias drogas são abusadas, enquanto os derivados de benzodiazepina são tomados em combinação com álcool, narcóticos, etc.
A tolerância geralmente não é formada	Normalmente, a tolerância é formada rapidamente, e os pacientes tendem a aumentar a dose para obter o efeito desejado
Benzodiazepinas sedativos sobrecarregados raramente tomam diazepam a uma dose superior a 40 mg / dia (ou outras drogas e doses ekvialentnye) O risco de retirada expressa negligenciáveis preparações de admissão não causam problemas físicos ou sociais significativas não procuram receitas por ilegais	Esforce-se para potenciar o efeito sedativo dos derivados de benzodiazepina Frequentemente, tome diazepam em uma dose de 80-120 mg / dia ou mais. Muitas vezes, há uma síndrome de abstinência pronunciada. O uso de drogas leva a problemas de saúde e na esfera social. Com freqüência, obtenha drogas e prescrições para eles ilegalmente

A síndrome de abstinência

Todos os derivados de benzodiazepina podem, em graus variados, causar sintomas de abstinência. Esta condição patológica, em regra, ocorre na forma de vários distúrbios do trato digestivo, hiperidrose, tremor, convulsões, taquicardia, sonolência, tonturas, cefalgia, hiperácia, irritabilidade.

Em vários casos, com uma forte abolição da terapia, a aparência de sintomas tão graves como a depressão pronunciada e prolongada, condições psicóticas em desenvolvimento agudo, alucinações, opisthotonus. Coreoestesia, mioclonia. Estados delirantes com inclusões catatônicas, etc.

A síndrome de abstinência se desenvolve raramente se o curso de terapia com derivados de benzodiazepina não exceder 3-4 semanas. Para os fenômenos de cancelamento incluem a chamada sintomatologia interdistiva, ou sintomas de um avanço - a retomada dos sintomas entre derivados de benzodiazepina (adaptado da American Psychiatric Association, 1990). Ao interromper o tratamento com derivados de benzodiazepina, é importante seguir as seguintes diretrizes básicas.

• Desenvolva um padrão claro de uso terapêutico da droga para evitar abusar dela.
• Considere corretamente a proporção de benefícios e possíveis pontos de tratamento negativos.
• Reduza gradualmente a dose, monitore cuidadosamente a aparência dos possíveis sintomas de abstinência.
• Resolva a questão do tratamento alternativo (psicoterapia, terapia comportamental ou uso de drogas).
• É necessário manter um espírito de cooperação com o paciente para fortalecer o cumprimento.

A recomendação geral de reduzir a dose diária de derivados de benzodiazepina para excluir o aparecimento da síndrome de abstinência é a possibilidade de uma redução bastante rápida de 50% da ingestão de pacientes; no entanto, a diminuição subseqüente deve ser feita com mais lentidão (em 10 a 20% da nova dose a cada 4-5 dias).