Tranquilizantes

Tranquilizantes são uma classe de medicamentos que inicialmente reunia agentes destinados principalmente ao tratamento de sintomas de ansiedade e distúrbios do sono. A ausência de efeito antipsicótico e a capacidade de causar distúrbios extrapiramidais na faixa de atividade psicofarmacológica serviram de base para seu isolamento de outros psicofármacos. Em termos de estrutura química, os tranquilizantes são representados principalmente por derivados de benzodiazepínicos, glicerol, ácido trioxibenzoico; derivados de azapirona e uma série de outros compostos químicos.

Mecanismo de ação dos derivados benzodiazepínicos

O mecanismo de ação dos derivados benzodiazepínicos tornou-se conhecido em 1977, quando receptores benzodiazepínicos foram descobertos e localizados no sistema nervoso central, os quais estão diretamente ligados ao GABA, um dos principais inibidores dos sistemas neurotransmissores. Quando o GABA se liga aos seus receptores, os canais iônicos de cloreto se abrem e eles entram no neurônio, o que forma sua resistência à excitação. O GABA é ativo principalmente nas seguintes partes do cérebro: interneurônios estrelados no córtex dos hemisférios, vias aferentes estriatais do globo pálido e substância negra, e células de Purkinje do cerebelo. Os tranquilizantes benzodiazepínicos têm um efeito GABAérgico, ou seja, estimulam a produção desse neurotransmissor e facilitam a transmissão GABAérgica nos níveis pré e pós-sináptico.

Efeitos clínicos dos derivados benzodiazepínicos

Os efeitos clínicos dos derivados de benzodiazepínicos incluem 6 efeitos principais: tranquilizante ou ansiolítico, sedativo, relaxante muscular central, anticonvulsivante ou anticonvulsivante, hipnótico ou hipnótico, estabilizador vegetativo e 2 opcionais: timoanaléptico e antifóbico. O grau de expressão dos vários efeitos no espectro da atividade psicotrópica dos diferentes derivados de benzodiazepínicos não é o mesmo, o que define o perfil individual de cada fármaco.

O uso de derivados benzodiazepínicos é aconselhável para fenômenos de desadaptação causados pela ansiedade. O uso desses medicamentos não é recomendado em casos em que a gravidade da ansiedade é baixa e não vai além da resposta normal a uma situação estressante. No tratamento da ansiedade situacional, agudamente desenvolvida, dá-se preferência a medicamentos de baixa potência com meia-vida longa, o que reduz o risco de dependência e sintomas de abstinência, em particular o diazepam (não mais que 30 mg/dia). A duração do tratamento é determinada pelo tempo de exposição ao fator estressante que contribuiu para o desenvolvimento da ansiedade. No tratamento da ansiedade no contexto de doenças somáticas, os mesmos medicamentos são utilizados.

O efeito mais pronunciado dos derivados benzodiazepínicos no tratamento de ataques de pânico é observado desde que não sejam acompanhados por reações persistentes de evitação da situação por parte dos pacientes. O rápido início do efeito ansiolítico permite o alívio completo de um ataque de pânico ou sua prevenção se o medicamento for tomado imediatamente antes de um evento situacionalmente significativo. Dada a alta frequência de recaídas, a maioria dos pacientes recebe terapia combinada ou o uso de vários medicamentos com uma mudança sequencial durante o curso. Apesar da segurança relativamente maior dos medicamentos de ação prolongada, sua dose terapêutica pode ser tão alta que causará um efeito sedativo excessivo. Na presença de sintomas de depressão na estrutura do transtorno do pânico, os antidepressivos são usados em terapia combinada, dando preferência aos inibidores seletivos de recaptação de serotonina e norepinefrina.

No tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, que, segundo vários dados, apresenta maior grau de comorbidade com o transtorno depressivo maior do que com outros transtornos de ansiedade, os sintomas-alvo são fenômenos clínicos de ansiedade específicos dessa nosologia, como tensão muscular, hiperatividade do sistema nervoso autônomo e aumento do nível de vigília. Na maioria dos casos dessa patologia, os derivados benzodiazepínicos são usados em conjunto com ISRSs e antidepressivos de dupla ação (inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina). Além disso, tanto em monoterapia com derivados benzodiazepínicos quanto em uso combinado, a eficácia e a segurança são maiores para medicamentos prolongados com meia-vida longa. Por outro lado, ao usar medicamentos potentes com T1/2 curto (por exemplo, alprazolam), o risco de dependência de drogas e recaídas de ansiedade nos intervalos entre as doses é aumentado. É aconselhável usar 15-30 mg/dia de diazepam ou outro medicamento em dose equivalente. Via de regra, a terapia de longo prazo (6 meses ou mais) é eficaz e segura na maioria dos pacientes, embora a dose do medicamento deva ser reduzida, monitorando-se o possível surgimento de sintomas de ansiedade.

Derivados de benzodiazepínicos não são considerados medicamentos de escolha no tratamento de fobias simples em todos os casos, exceto na ansiedade antecipatória, quando o diazepam (10-30 mg/dia) pode ser usado para neutralizar estímulos fóbicos. A psicoterapia de orientação comportamental provavelmente deve ser a base do tratamento para essa patologia.

No tratamento de transtornos obsessivo-compulsivos, os derivados de benzodiazepínicos são menos eficazes que os ISRS e os inibidores seletivos de recaptação de serotonina e norepinefrina em combinação com psicoterapia.

Os transtornos somatoformes que ocorrem como disfunção isolada de certos órgãos são passíveis de terapia com derivados de benzodiazepínicos somente se a influência direta desses agentes sobre os vários componentes vegetativos e álgicos da condição patológica for levada em consideração. Além disso, a eficácia dos derivados de benzodiazepínicos é significativamente maior com sintomas vegetativos iniciais do que com sintomas álgicos isolados.

Apesar do amplo uso clínico de derivados de benzodiazepínicos em estados depressivos, sua atividade antidepressiva é baixa, mesmo em casos em que a ansiedade está claramente presente no quadro clínico (transtornos depressivos-ansiosos). Nesses pacientes, os derivados de benzodiazepínicos devem ser usados apenas como terapia concomitante para potencializar a atividade dos antidepressivos. Em outras palavras, a terapia para depressão ansiosa começa com o uso de antidepressivos e, durante o período necessário para o desenvolvimento de seu efeito terapêutico, um tratamento com tranquilizantes com duração de 1 a 4 semanas é prescrito adicionalmente. Um lugar especial no tratamento de transtornos depressivos é ocupado por insônias resistentes à terapia antidepressiva. Nesses casos, é indicada uma administração mais prolongada de derivados de benzodiazepínicos (diazepam, fenazepam em doses terapêuticas médias).

Em casos de hipertimia e mania superficial, a administração de derivados de benzodiazepínicos ajuda a reduzir distúrbios de insônia, irritabilidade, raiva e sensações de desconforto físico associadas ao afeto maníaco.

No tratamento da esquizofrenia, os tranquilizantes são utilizados com efeitos psicotrópicos complexos como agentes adjuvantes destinados a aliviar a ansiedade psicótica e a reduzir as manifestações da acatisia neuroléptica.

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Farmacocinética dos derivados benzodiazepínicos

A maioria dos benzodiazepínicos é completamente absorvida quando administrada por via oral, com picos de concentração plasmática desses compostos ocorrendo em poucas horas. A conversão metabólica dos derivados de benzodiazepínicos ocorre no fígado sob a ação dos citocromos P450 (CYP) 3A4, 3A7 e CYP 2C19. A maioria dos medicamentos desse grupo (alprazolam, diazepam, medazepam, clordiazepóxido) forma metabólitos ativos, o que aumenta significativamente sua meia-vida. Os compostos que não formam metabólitos ativos (oxazepam, lorazepam) ligam-se imediatamente ao ácido glicurônico e são rapidamente eliminados do organismo, o que explica sua tolerabilidade significativamente melhor e menor risco de interações medicamentosas. Com base na duração da meia-vida, os derivados de benzodiazepínicos são divididos em medicamentos de ação prolongada (T1/2 superior a 20 horas): clordiazepóxido, diazepam e medazepam; de ação rápida (T1/2 inferior a 5 horas); ação média (T1/2 de 5 a 20 horas); lorazepam, bromazepam, oxazepam, etc.

Características dos tranquilizantes derivados de benzodiazepínicos

Sinal	Derivados de benzodiazepínicos de ação curta	Derivados de benzodiazepínicos de ação prolongada
Potência	Alto	Baixo
Frequência de administração durante o dia	4 vezes ao dia (a cada 4-6 horas)	2 ou 1 vez por dia
O aparecimento de ansiedade nos intervalos entre as doses	Freqüente	Cru
Acumulação	Mínimo ou nenhum	Típico para a maioria dos medicamentos
Sedação	Ausente ou ligeiramente expresso	Gravidade leve a moderada
Renovação do estado de ansiedade	Muitas vezes	Raramente
Risco de desenvolver dependência	Alto	Menor
Momento dos sintomas de abstinência	1-3 dias	4-7 dias
Duração da síndrome de abstinência	2-5 dias	8-15 dias
Gravidade da síndrome de abstinência	Expresso	Gravidade leve a moderada
O surgimento da ação paradoxal	Freqüente	Cru
Formação de amnésia anterógrada	Muitas vezes	Raramente
Injeção intramuscular	Absorção rápida	Absorção lenta
Risco de complicações com administração intravenosa	Menor	Alto com injeção de jato
Presença de metabólitos ativos	Nenhum ou minimamente	Um grande número

Classificação de tranquilizantes

Os principais grupos de tranquilizantes, divididos de acordo com seu mecanismo de ação, estão mostrados na tabela.

Classificação de tranquilizantes por mecanismo de ação (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mecanismo de ação	Representantes
Ansiolíticos tradicionais
Agonistas diretos do complexo receptor GABAA-benzodiazepínico	Derivados de benzodiazepínicos: com predominância do efeito ansiolítico propriamente dito (clordiazepóxido, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam, etc.); com efeito predominantemente hipnótico (nitrazepam, flunitrazepam); com ação predominantemente anticonvulsivante (clonazepam)
Medicamentos com diferentes mecanismos de ação	Preparações de diferentes estruturas: mebicar, meprobamato, benactizina, benzoclidina, etc.
Novos ansiolíticos
Agonistas parciais do receptor GABA-benzidiazepínico, substâncias com diferentes afinidades pelas subunidades do receptor benzodiazepínico e do receptor GABA	Abecarnil, imidazoliridinas (allidem, zollidem), imidazobenzodiazepinas (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalon, gidazepam
Reguladores endógenos (moduladores) do complexo receptor GABA-benzodiazepínico	Fragmentos de endosepinas (em particular, DBI - inibidor de ligação ao diazepam), derivados de beta-carbol (ambocarb, carbacetam), nicotinamida e seus análogos

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Ansiolíticos não benzodiazepínicos

Apesar de os derivados benzodiazepínicos ocuparem uma posição de liderança em termos de grau de estudo e amplitude de aplicação, outros ansiolíticos também são utilizados na prática médica.

O afobazol (DCI: morfoetiltioetoxibenzimidazol) é um medicamento farmacológico nacional do grupo dos ansiolíticos, o primeiro ansiolítico seletivo do mundo da série das nebendiazepinas. O afobazol não apresenta os efeitos colaterais dos derivados benzodiazepínicos: ação hipnosedativa, efeito relaxante muscular, distúrbios de memória, etc.

O afobazol tem um efeito ansiolítico com um componente ativador, não acompanhado de efeitos hipnosedativos (o efeito sedativo do afobazol é detectado em doses 40 a 50 vezes superiores à DE50 para efeito ansiolítico). O medicamento não possui propriedades relaxantes musculares, impacto negativo na memória e na atenção; não se forma dependência do medicamento e não se desenvolve síndrome de abstinência. Redução ou eliminação de ansiedade (preocupação, sentimentos ruins, medos, irritabilidade), tensão (timidez, choro, sensação de inquietação, incapacidade de relaxar, insônia, medo) e, portanto, distúrbios somáticos (sintomas musculares, sensoriais, cardiovasculares, respiratórios, gastrointestinais), vegetativos (boca seca, suor, tontura) e cognitivos (dificuldade de concentração, memória enfraquecida) são observados após 5 a 7 dias de tratamento com afobazol. O efeito máximo ocorre ao final de 4 semanas de tratamento e persiste no período pós-terapêutico por uma média de 1 a 2 semanas.

O medicamento é indicado para uso no tratamento de transtornos neuróticos. É especialmente aconselhável prescrever Afobazol a pessoas com traços de personalidade predominantemente astênicos, como desconfiança ansiosa, insegurança, maior vulnerabilidade e labilidade emocional, além de tendência a reações de estresse emocional.

O afobazol não é tóxico (DL50 em ratos é de 1,1 g e DE50 de 0,001 g). A meia-vida do afobazol quando administrado por via oral é de 0,82 h, a concentração máxima média (Cmax) é de 0,130 ± 0,073 μg/ml e o tempo médio de retenção do fármaco (TMR) é de 1,60 ± 0,86 h. O afobazol é intensamente distribuído por órgãos bem vascularizados. É administrado por via oral após as refeições. A dose única ideal do fármaco é de 10 mg, a dose diária é de 30 mg, dividida em 3 doses ao longo do dia. A duração do tratamento com o fármaco é de 2 a 4 semanas. Se necessário, a dose pode ser aumentada para 60 mg/dia.

A benzoclidina inibe a atividade dos neurônios corticais e a formação reticular do tronco encefálico, reduz a excitabilidade do centro vasomotor e melhora a circulação cerebral. Este medicamento é usado para tratar transtornos de ansiedade, incluindo estados depressivos e ansiosos (especialmente os leves e aqueles associados à insuficiência circulatória cerebral). Além disso, a benzoclidina é prescrita para pacientes idosos com aterosclerose com distúrbios cerebrais, hipertensão arterial e taquicardia paroxística.

A hidroxizina é um bloqueador dos receptores colinérgicos M centrais e dos receptores H1. O efeito sedativo pronunciado e o efeito ansiolítico moderado estão associados à supressão da atividade de algumas estruturas subcorticais do sistema nervoso central. A hidroxizina caracteriza-se por um desenvolvimento bastante rápido da ação ansiolítica (durante a primeira semana de tratamento) e pela ausência de efeito amnésico. Ao contrário dos benzodiazepínicos, com o uso prolongado, a hidroxizina não causa vício ou dependência, e não foram observadas síndromes de abstinência ou rebote.

A benactizina é um derivado do difenilmetano, cujo efeito ansiolítico se deve ao bloqueio reversível dos receptores colinérgicos M centrais. Devido ao seu efeito pronunciado sobre as estruturas colinérgicas centrais, a benactizina é classificada como um anticolinérgico central. O efeito no sistema nervoso central manifesta-se clinicamente por um efeito calmante, supressão dos efeitos convulsivos e tóxicos de substâncias anticolinesterásicas e colinomiméticas, aumento da ação de barbitúricos e outros hipnóticos, analgésicos, etc. Atualmente, devido à disponibilidade de tranquilizantes eficazes, bem como aos efeitos colaterais indesejáveis associados à ação semelhante à da atropina (boca seca, taquicardia, midríase, etc.), a benactizina praticamente não é utilizada como ansiolítico.

Representantes da terceira geração de ansiolíticos são buspirona, succinato de oximetiletilpiridina (mexidol), etc. O efeito ansiolítico do mexidol está associado ao seu efeito modulador nas membranas, incluindo o complexo do receptor GABA, e se manifesta por uma melhora na transmissão sináptica.

A buspirona é um agonista parcial dos receptores de serotonina e possui alta afinidade pelos receptores 5-HT1a de serotonina. Seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido. Sabe-se que a buspirona reduz a síntese e a liberação de serotonina, bem como a atividade dos neurônios serotoninérgicos, inclusive no núcleo dorsal do rafe. Além disso, bloqueia seletivamente (antagonista) os receptores D2-dopaminérgicos pré e pós-sinápticos (afinidade moderada) e aumenta a taxa de excitação dos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo. Alguns dados indicam que a buspirona atua em outros sistemas neurotransmissores. É eficaz no tratamento de estados mistos de ansiedade e depressão, transtornos de pânico, etc. O efeito ansiolítico desenvolve-se gradualmente, aparece após 7 a 14 dias e atinge o máximo após 4 semanas. Ao contrário dos benzodiazepínicos, a buspirona não possui efeito sedativo, não afeta negativamente as funções psicomotoras, não causa tolerância, dependência de drogas e sintomas de abstinência, e não potencializa os efeitos do álcool.

Além dos medicamentos pertencentes ao grupo ansiolítico, medicamentos de outros grupos farmacológicos apresentam efeito ansiolítico em graus variados: alguns bloqueadores TNF-adrenérgicos (propranolol, oxprenolol, acebutolol, timolol, etc.) e alfa-adrenomiméticos (clonidina). Assim, o propranolol é eficaz no tratamento de estados de ansiedade associados à hiper-reatividade do sistema nervoso simpático e acompanhados por sintomas somáticos e vegetativos pronunciados. A clonidina tem a capacidade de reduzir as manifestações somatovegetativas na síndrome de abstinência da dependência de opiáceos.

Atualmente, continua a busca intensiva por novos fármacos com ação ansiolítica e, ao mesmo tempo, mais seguros e eficazes do que os medicamentos existentes. A triagem de derivados de benzodiazepínicos visa identificar os fármacos com ação mais seletiva, com ação ansiolítica mais pronunciada e com o mínimo de efeitos colaterais. A busca também é realizada entre substâncias que afetam a transmissão serotoninérgica, antagonistas de aminoácidos excitatórios (glutamato, aspartato), etc.

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Efeitos colaterais dos tranquilizantes

No estágio inicial da terapia, o efeito mais significativo é considerado o efeito sedativo, que desaparece espontaneamente em poucas semanas, à medida que o efeito ansiolítico se desenvolve. Além disso, ao usar doses padrão de medicamentos, devido à sensibilidade individual, podem ocorrer confusão, ataxia, agitação, exaltação, hipotensão transitória, tontura e distúrbios gastrointestinais.

A desinibição mental é o efeito colateral mais grave dos derivados de benzodiazepínicos, caracterizada por hostilidade, disforia e perda de controle sobre as próprias ações. O papel preponderante do álcool em seu desenvolvimento foi comprovado quando usado em conjunto com derivados de benzodiazepínicos. A incidência desses transtornos é inferior a 1%.

Comprometimento cognitivo é observado em pacientes que tomam doses terapêuticas mínimas de derivados de benzodiazepínicos por um longo período. A qualidade das atividades visoespaciais diminui e a atenção se deteriora. Via de regra, os próprios pacientes não percebem isso.

Overdose de tranquilizantes

Não há casos relatados de overdose fatal. Mesmo com a injeção de altas doses, a convalescença ocorre rapidamente e sem consequências graves. Quando combinado com altas doses de depressores do SNC de outros grupos, a gravidade da intoxicação depende mais do tipo e da quantidade da substância associada do que da concentração de derivados de benzodiazepínicos no sangue.

Na prescrição de derivados benzodiazepínicos, atenção especial é dada às características de personalidade e ao perfil comportamental do paciente, o que ajuda a evitar casos de abuso desses medicamentos.

Características de indivíduos que tomam tranquilizantes benzodiazepínicos para tratamento e usam esses medicamentos para fins não médicos

Pessoas que tomam derivados de benzodiazepínicos para fins terapêuticos	Pessoas que tomam derivados de benzodiazepínicos para fins toxicomaníacos
Mais frequentemente mulheres com 50 anos ou mais	Na maioria das vezes, homens com idade entre 20 e 35 anos
Os derivados de benzodiazepínicos são tomados conforme prescrito e sob a supervisão de um médico para uma doença específica.	Eles tomam derivados de benzodiazepínicos conforme prescrito por um médico ou sem receita, mas não para uma doença específica, mas prescrevem medicamentos de forma independente para fins de estimulação artificial.
Geralmente tomado apenas nas dosagens prescritas. São utilizados apenas derivados de benzodiazepínicos.	Exceder as doses recomendadas Geralmente, há abuso de diversas drogas, sendo os derivados benzodiazepínicos tomados em combinação com álcool, entorpecentes, etc.
A tolerância geralmente não é desenvolvida	A tolerância geralmente se desenvolve rapidamente, e os pacientes tendem a aumentar a dose para atingir o efeito desejado.
Eles são sobrecarregados pelo efeito sedativo dos derivados de benzodiazepínicos. Eles raramente tomam diazepam em doses superiores a 40 mg/dia (ou outros medicamentos e doses equivalentes). O risco de desenvolver uma síndrome de abstinência pronunciada é insignificante. O uso dos medicamentos não causa problemas somáticos ou sociais significativos. Eles não procuram obter receitas ilegalmente.	Eles buscam potencializar o efeito sedativo dos derivados de benzodiazepínicos. Frequentemente tomam diazepam na dose de 80 a 120 mg/dia ou mais. Frequentemente apresentam síndrome de abstinência grave. O uso de drogas leva a problemas de saúde e sociais. Frequentemente, obtêm medicamentos e receitas ilegalmente.

Síndrome de abstinência

Todos os derivados benzodiazepínicos podem causar síndrome de abstinência em graus variados. Essa condição patológica geralmente se manifesta na forma de diversos distúrbios gastrointestinais, hiperidrose, tremores, convulsões, taquicardia, sonolência, tontura, cefaléia, hiperacusia e irritabilidade.

Em alguns casos, com a interrupção abrupta da terapia, são observados sintomas graves, como depressão grave e prolongada, estados psicóticos de desenvolvimento agudo, alucinações, opistótono, coreoatetose, mioclonia, estados delirantes com episódios catatônicos, etc.

A síndrome de abstinência é rara se o tratamento com derivados de benzodiazepínicos não exceder 3 a 4 semanas. Os fenômenos de abstinência também incluem os chamados sintomas interdoses, ou sintomas de ruptura – o retorno dos sintomas entre as doses de derivados de benzodiazepínicos (adaptado de dados da Associação Psiquiátrica Americana, 1990). Ao interromper o tratamento com derivados de benzodiazepínicos, é importante seguir as seguintes recomendações básicas.

• Desenvolver um esquema claro para o uso terapêutico do medicamento a fim de evitar seu abuso.
• É importante considerar corretamente o equilíbrio entre os benefícios e os possíveis aspectos negativos do tratamento.
• Reduza gradualmente a dose, monitorando cuidadosamente possíveis sintomas de abstinência.
• Resolva a questão do tratamento alternativo (psicoterapia, terapia comportamental ou medicação).
• É necessário manter um espírito de cooperação no relacionamento com o paciente para fortalecer a adesão.

A recomendação geral para reduzir a dose diária de derivados de benzodiazepínicos para evitar a ocorrência de síndrome de abstinência é a possibilidade de uma redução bastante rápida em 50% da dose tomada pelo paciente; no entanto, a redução subsequente deve ser realizada mais lentamente (em 10-20% da nova dosagem a cada 4-5 dias).