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Linfoma não-Hodgkin
Última revisão: 05.07.2025

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Linfomas não-Hodgkin são um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas pela proliferação monoclonal de células linfoides malignas em zonas linforreticulares, incluindo linfonodos, medula óssea, baço, fígado e trato gastrointestinal.
A doença geralmente se apresenta com linfadenopatia periférica. No entanto, em algumas formas, não há aumento dos linfonodos, mas há linfócitos anormais no sangue circulante. Ao contrário do linfoma de Hodgkin, a doença é caracterizada pela disseminação do processo no momento do diagnóstico. O diagnóstico é baseado nos resultados de uma biópsia de linfonodo ou de medula óssea. O tratamento inclui radioterapia e/ou quimioterapia; o transplante de células-tronco geralmente é realizado como terapia de resgate em caso de remissão incompleta ou recidiva da doença.
O linfoma não-Hodgkin é mais comum que o linfoma de Hodgkin. É o sexto câncer mais comum nos Estados Unidos, com aproximadamente 56.000 novos casos de linfoma não-Hodgkin relatados a cada ano em todas as faixas etárias. No entanto, o linfoma não-Hodgkin não é uma doença única, mas uma categoria de neoplasias linfoproliferativas. A taxa de incidência aumenta com a idade (a idade média é de 50 anos).
Causas do Linfoma Não-Hodgkin
A maioria dos linfomas não Hodgkin (80 a 85%) origina-se de células B, enquanto o restante se origina de células T ou células natural killer. Em todos os casos, a fonte são células progenitoras precoces ou maduras.
A causa dos linfomas não-Hodgkin é desconhecida, embora, assim como na leucemia, haja fortes indícios de origem viral (por exemplo, leucemia/linfoma de células T humanas, vírus Epstein-Barr, HIV). Os fatores de risco para o desenvolvimento de linfomas não-Hodgkin incluem imunodeficiência (imunossupressão secundária pós-transplante, AIDS, doenças imunológicas primárias, síndrome do olho seco, AR), infecção por Helicobacter pylori, exposição a certos produtos químicos e tratamento prévio para linfoma de Hodgkin. Os linfomas não-Hodgkin são o segundo câncer mais comum em pacientes infectados pelo HIV, e muitos pacientes com linfoma primário desenvolvem AIDS. O rearranjo C-myc é característico de alguns linfomas associados à AIDS.
Leucemia e linfomas não Hodgkin apresentam muitas características em comum, visto que ambas as patologias envolvem proliferação de linfócitos ou seus precursores. Em alguns tipos de linfomas não Hodgkin, um quadro clínico semelhante ao da leucemia, com linfocitose periférica e envolvimento da medula óssea, está presente em 50% das crianças e 20% dos adultos. O diagnóstico diferencial pode ser difícil, mas o linfoma geralmente é diagnosticado em pacientes com envolvimento de muitos linfonodos (especialmente mediastinais), um pequeno número de células anormais circulantes e formas blásticas na medula óssea (< 25%). A fase leucêmica geralmente se desenvolve em linfomas agressivos, exceto no linfoma de Burkitt e nos linfomas linfoblásticos.
A hipogamaglobulinemia, causada pela diminuição progressiva da produção de imunoglobulinas, ocorre em 15% dos pacientes e pode predispor ao desenvolvimento de infecções bacterianas graves.
Sintomas do Linfoma Não-Hodgkin
Em muitos pacientes, a doença se manifesta com linfadenopatia periférica assintomática. Os linfonodos aumentados são elásticos e móveis, fundindo-se posteriormente em conglomerados. Em alguns pacientes, a doença é localizada, mas na maioria há múltiplas áreas de envolvimento. A linfadenopatia mediastinal e retroperitoneal pode causar sintomas de compressão em vários órgãos. Lesões extranodais podem dominar o quadro clínico (por exemplo, o envolvimento gástrico pode simular câncer; o linfoma intestinal pode causar síndrome de má absorção; em pacientes com HIV, o sistema nervoso central é frequentemente afetado).
Pele e osso são inicialmente envolvidos em 15% dos pacientes com linfomas agressivos e em 7% dos linfomas indolentes. Ocasionalmente, pacientes com doença abdominal ou torácica extensa desenvolvem ascite quilosa ou derrame pleural devido à obstrução dos ductos linfáticos. Perda de peso, febre, suores noturnos e astenia indicam doença disseminada. Os pacientes também podem apresentar esplenomegalia e hepatomegalia.
Duas características são típicas do LNH e são raras no linfoma de Hodgkin: pode haver rubor e inchaço da face e pescoço devido à compressão da veia cava superior (síndrome da veia cava superior ou síndrome do mediastino superior); a compressão do ureter pelos linfonodos retroperitoneais e/ou pélvicos prejudica o fluxo de urina através do ureter e pode levar à insuficiência renal secundária.
A anemia está presente inicialmente em 33% dos pacientes e se desenvolve gradualmente na maioria deles. A anemia pode ser causada pelas seguintes causas: sangramento por linfoma gastrointestinal com ou sem trombocitopenia; hiperesplenismo ou anemia hemolítica Coombs-positiva; infiltração da medula óssea por células do linfoma; mielossupressão causada por quimioterapia ou radioterapia.
Linfoma/leucemia de células T (associado ao HTLV-1) tem início agudo, curso clínico intenso com infiltração cutânea, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e leucemia. As células leucêmicas são células T malignas com núcleos alterados. Hipercalcemia frequentemente se desenvolve, associada mais a fatores humorais do que a lesões ósseas.
Pacientes com linfoma anaplásico de grandes células apresentam lesões cutâneas de progressão rápida, adenopatia e envolvimento de órgãos viscerais. A doença pode ser confundida com linfoma de Hodgkin ou metástase de câncer indiferenciado.
Estadiamento dos linfomas não-Hodgkin
Embora linfomas não Hodgkin localizados ocorram ocasionalmente, a doença geralmente está disseminada no momento do diagnóstico. Os exames de estadiamento incluem tomografia computadorizada (TC) de tórax, abdômen e pelve, PET e biópsia de medula óssea. O estadiamento definitivo dos linfomas não Hodgkin, assim como do linfoma de Hodgkin, baseia-se em achados clínicos e histológicos.
Classificação dos linfomas não-Hodgkin
A classificação dos linfomas não Hodgkin continua a evoluir, refletindo novos conhecimentos sobre a natureza celular e a base biológica dessas doenças heterogêneas. A mais amplamente utilizada é a classificação da OMS, que reflete o imunofenótipo, o genótipo e a citogenética das células; existem outras sistematizações de linfomas (por exemplo, a classificação de Lyon). Os novos tipos mais importantes de linfoma incluídos na classificação da OMS são os tumores linfoides associados à mucosa; o linfoma de células do manto (anteriormente linfoma difuso de pequenas células clivadas); e o linfoma anaplásico de grandes células, uma doença heterogênea de origem em células T em 75%, origem em células B em 15% e inclassificável em 10%. No entanto, apesar da diversidade de tipos de linfoma, seu tratamento costuma ser o mesmo, exceto para tipos individuais de linfoma de células T.
Os linfomas são geralmente divididos em indolentes e agressivos. Os linfomas indolentes progridem lentamente e respondem à terapia, mas são incuráveis. Os linfomas agressivos progridem rapidamente, mas respondem à terapia e frequentemente são curáveis.
Em crianças, os linfomas não Hodgkin são quase sempre agressivos. Linfomas foliculares e outros linfomas indolentes são muito raros. O tratamento de linfomas agressivos (linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B e linfoblástico) requer abordagens especiais devido ao envolvimento de áreas como o trato gastrointestinal (especialmente o íleo terminal); meninges e outros órgãos (como o cérebro e os testículos). Também é necessário levar em consideração o possível desenvolvimento de efeitos colaterais da terapia, como neoplasias secundárias, complicações cardiorrespiratórias e a necessidade de preservar a fertilidade. Atualmente, a pesquisa visa solucionar essas questões, bem como estudar o desenvolvimento do processo tumoral em nível molecular e os fatores prognósticos do linfoma infantil.
Subtipos de linfoma não-Hodgkin (classificação da OMS)
Tumores de células B |
Tumores de células T e NK |
De precursores de células B Leucemia/linfoma linfoblástico precursor de células B De células B maduras Leucemia linfocítica crônica de células B/linfoma linfocítico pequeno. Leucemia prolinfocítica de células B. Linfoma linfoplasmocitário. Linfoma de células B da zona marginal esplênica. Leucemia de células pilosas. Mieloma de células plasmáticas/plasmocitoma. Linfoma de células B do tecido linfoide da zona marginal extranodal (linfoma MALT). Linfoma de células B da zona marginal ganglionar. Linfoma folicular. Linfoma de células do manto. Linfomas difusos de grandes células B (incluindo linfoma mediastinal de grandes células B, linfoma exsudativo primário). Linfoma de Burkitt |
De precursores de células T Leucemia/linfoma linfoblástico precursor de células T. De células T maduras Leucemia prolinfocítica de células T. Leucemia de células T de grandes leucócitos granulares. Leucemia agressiva de células NK. Leucemia/linfoma de células T do adulto (HTLV1-positivo). Linfoma extranodal de células I-MKD, tipo nasal. Linfoma hepatoesplênico de células T. Linfoma de células T semelhante à paniculite subcutânea. Micose fungóide/Síndrome de Sézary. Linfoma anaplásico de grandes células de células T/NK, tipo cutâneo primário. Linfoma periférico de células T, não específico. Linfoma angioimunoblástico de células T |
MALT - tecido linfoide associado à mucosa.
NK - assassinos naturais.
HTLV 1 (vírus da leucemia de células T humanas 1) - vírus da leucemia de células T humanas 1.
Agressivo.
Indolente.
Indolente, mas rapidamente progressivo.
[ 9 ]
Diagnóstico de linfomas não-Hodgkin
Suspeita-se de linfoma não Hodgkin em pacientes com linfadenopatia indolor ou quando adenopatia mediastinal é detectada em radiografia de tórax de rotina. A linfadenopatia indolor pode resultar de mononucleose infecciosa, toxoplasmose, infecção por citomegalovírus ou leucemia.
Os achados radiográficos podem assemelhar-se a câncer de pulmão, sarcoidose ou tuberculose. Menos comumente, a doença é detectada devido à linfocitose no sangue periférico e sintomas inespecíficos. Nesses casos, o diagnóstico diferencial inclui leucemia, infecção pelo vírus Epstein-Barr e síndrome de Duncan.
Uma radiografia de tórax é realizada se não tiver sido realizada anteriormente, e uma biópsia de linfonodo é realizada se a linfadenopatia for confirmada por CG ou PET. Se os linfonodos mediastinais estiverem aumentados, o paciente deve ser submetido a uma biópsia de linfonodo sob controle de CG ou mediastinoscopia. Os seguintes exames são realizados rotineiramente: hemograma completo, fosfatase alcalina, testes de função renal e hepática, LDH e ácido úrico. Outros exames são realizados com base em dados preliminares (por exemplo, ressonância magnética para sintomas de compressão da medula espinhal ou anormalidades do SNC).
Os critérios histológicos para biópsia incluem a ruptura da estrutura normal dos linfonodos e a invasão da cápsula, bem como a detecção de células tumorais características no tecido adiposo adjacente. A imunofenotipagem determina a natureza das células, identifica subtipos específicos e auxilia na determinação do prognóstico e do manejo do paciente; esses estudos também devem ser realizados em células do sangue periférico. A presença do antígeno pan-leucocitário CD45 ajuda a excluir câncer metastático, frequentemente detectado no diagnóstico diferencial de cânceres indiferenciados. A determinação do antígeno leucocitário comum e do rearranjo gênico (documenta a clonalidade das células B ou T) é obrigatória em tecidos fixados. Estudos citogenéticos e citometria de fluxo exigem biópsias a fresco.
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Tratamento de linfomas não-Hodgkin
O tratamento do linfoma não Hodgkin varia significativamente dependendo do tipo celular do linfoma, e existem muitos programas de tratamento, o que não nos permite considerá-los em detalhes. As abordagens para o tratamento dos estágios localizados e disseminados do linfoma, bem como dos linfomas agressivos e indolentes, são fundamentalmente diferentes.
Linfoma não-Hodgkin localizado (estágios I e II)
O linfoma indolente raramente é diagnosticado na fase localizada, mas quando a doença está presente, a radioterapia regional pode resultar em remissão a longo prazo. No entanto, a doença pode recorrer mais de 10 anos após a radioterapia.
Cerca de metade dos pacientes com linfomas agressivos são diagnosticados na fase localizada, caso em que a poliquimioterapia com ou sem radioterapia regional costuma ser eficaz. Pacientes com linfomas linfoblásticos ou linfoma de Burkitt, mesmo com doença localizada, devem ser tratados com regimes intensivos de poliquimioterapia com profilaxia do SNC. Terapia de manutenção pode ser necessária (para linfoma linfoblástico), mas a recuperação completa é possível.
Forma comum de linfoma não-Hodgkin (estágios III e IV)
Existem várias abordagens para o tratamento de linfomas indolentes. Uma abordagem de observação e espera, terapia com um único agente alquilante ou uma combinação de 2 ou 3 agentes quimioterápicos podem ser utilizadas. A escolha da estratégia de tratamento baseia-se em vários critérios, incluindo idade, estado funcional, extensão da doença, tamanho do tumor, variante histológica e resposta esperada ao tratamento. Rituximabe (anticorpo anti-CD20 para células B) e outros agentes biológicos são eficazes, usados em combinação com quimioterapia ou como monoterapia. Relatos recentes de anticorpos conjugados a radioisótopos são promissores. Embora a sobrevida possa ser medida em anos, o prognóstico a longo prazo é ruim devido à ocorrência de recidivas tardias.
Para pacientes com linfomas de células B agressivos (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B), a combinação padrão é R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona). A regressão completa da doença ocorre em mais de 70% dos pacientes e depende da categoria de risco (definida pelo IPI). Mais de 70% dos pacientes com resposta completa ao tratamento se recuperam; recidivas após 2 anos do término do tratamento são raras.
O uso do transplante autólogo como terapia de primeira linha está sendo estudado. De acordo com o IPT, pacientes de alto risco podem ser selecionados para regimes de dose intensificada. Atualmente, está sendo estudado se essa estratégia de tratamento aumenta as chances de cura. Pacientes selecionados com linfoma de células do manto também podem ser candidatos a esse tipo de terapia.
Recidiva de linfoma agressivo
A primeira recidiva após a terapia de primeira linha é quase sempre tratada com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas. Os pacientes devem ter menos de 70 anos, apresentar bom desempenho clínico, responder à quimioterapia padrão e ter o número necessário de células-tronco CD34+ coletadas (do sangue periférico ou da medula óssea). A terapia mieloablativa de consolidação inclui quimioterapia com ou sem radioterapia. O uso de imunoterapia (p. ex., rituximabe, vacinação, IL-2) após a conclusão da quimioterapia está em estudo.
No transplante alogênico, as células-tronco são coletadas de um doador compatível (irmão, irmã ou doador compatível não aparentado). O transplante alogênico proporciona um efeito duplo: restauração da hematopoiese normal e um efeito "enxerto versus doença".
A recuperação é esperada em 30 a 50% dos pacientes com linfomas agressivos tratados com terapia mieloablativa. Em linfomas indolentes, a recuperação após transplante autólogo é questionável, embora a remissão possa ser alcançada com mais frequência do que com terapia paliativa isolada. A mortalidade dos pacientes após o uso de um regime mieloablativo varia de 2 a 5% após o transplante autólogo e cerca de 15% após o transplante alogênico.
As consequências da quimioterapia padrão e em altas doses são tumores secundários, mielodisplasia e leucemia mieloide aguda. A quimioterapia combinada com radioterapia aumenta esse risco, embora a incidência dessas complicações não exceda 3%.
Prognóstico dos linfomas não-Hodgkin
O prognóstico para pacientes com linfoma de células T é geralmente pior do que para pacientes com linfomas de células B, embora novos programas de tratamento intensivo estejam melhorando o prognóstico.
A sobrevida também depende de muitos fatores. O Índice Prognóstico Internacional (IPI) é frequentemente usado para linfomas agressivos. Ele se baseia em 5 fatores de risco: idade acima de 60 anos, baixo desempenho [de acordo com o ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], LDH elevado, doença extranodal, estágio III ou IV. A eficácia do tratamento piora com o aumento do número de fatores de risco; a sobrevida real também depende do tipo de célula do tumor; por exemplo, no linfoma de grandes células, a sobrevida em 5 anos em pacientes com 0 ou 1 fator de risco é de 76%, enquanto em pacientes com 4 ou 5 fatores de risco é de apenas 26%. Normalmente, pacientes com > 2 fatores de risco devem ser submetidos a um tratamento mais agressivo ou experimental. Para linfomas indolentes, é usado um Índice Prognóstico Internacional de Linfoma Folicular modificado (FLIPI).