Metotrexato: instruções e uso

O metotrexato, um grupo entrante e antimetabolito, se parece com o ácido fólico (pteroilglutâmico), constituído por grupos de pteridina ligados ao ácido para-aminobenzóico combinado com resíduos de ácido glutâmico.

O metotrexato difere do ácido fólico por substituição do grupo amino pelo grupo carboxilo na quarta posição da molécula pteridínica e adição do grupo metilo de B10 com as posições de ácido 4-aminobenzóico.

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Quando o metotrexato é mostrado?

Com base nos resultados da análise de ensaios controlados e sua meta-análise, bem como os materiais de um ensaio longo, aberto e controlado, foram tiradas as seguintes conclusões.

1. O metotrexato é a droga escolhida (o "padrão-ouro") para a artrite reumatóide ativa seropositiva.
2. Comparado com outros DMB tem a melhor relação eficiência / toxicidade.
3. A interrupção do tratamento é mais frequentemente associada à toxicidade da droga e não à falta de efeito.
4. Nos estágios iniciais (menos de 3 anos) de artrite reumatóide grave, a monoterapia não é inferior à eficácia da monoterapia com inibidores de TNF-a.
5. O metotrexato é o principal fármaco em terapia combinada com VPPB.
6. O metotrexato, em comparação com outras abordagens padrão, está associado a uma redução no risco de mortalidade em pacientes.

Existem também dados que confirmam a eficácia do metotrexato em outras doenças inflamatórias reumatológicas.

Características gerais

Quando tomado por via oral, o metotrexato é absorvido no trato gastrointestinal devido ao transporte ativo, depois entra no fígado através da veia porta. O medicamento em uma dose de 10-25 mg é absorvido por 25-100%, em média - em 60-70%, e sua biodisponibilidade varia de 28 a 94%. Tais flutuações na biodisponibilidade do metotrexato para administração oral em diferentes pacientes são uma das razões que limitam o uso do medicamento.

A concentração máxima do fármaco no sangue é observada após 2-4 horas. Se o metotrexato for tomado com alimentos, retarda a concentração máxima em cerca de 30 minutos, mas o nível de absorção e biodisponibilidade não muda, para que pacientes possam tomar metotrexato enquanto comem. A droga liga-se à albumina (50%) e compete com outras drogas para os locais de ligação com esta molécula.

O metotrexato é excretado do corpo principalmente pelos rins (80%) por filtração glomerular e secreção tubular e, em menor grau, pelo sistema biliar (10-30%). T1 / 2 do fármaco no plasma sanguíneo é 2-6 horas. O desenvolvimento da insuficiência renal leva a uma desaceleração da excreção do fármaco e aumenta sua toxicidade; Quando a depuração da creatinina for inferior a 50 ml / min, a dose de metotrexato deve ser reduzida em pelo menos 50%.

Apesar de uma eliminação bastante rápida do sangue, os metabolitos de metotrexato são detectados intracelularmente por 7 ou mais dias após uma única dose do medicamento. Em pacientes com artrite reumatóide, o metotrexato é intensamente acumulado no tecido sinovial das articulações. O metotrexato não possui um efeito tóxico significativo nos condrócitos in vitro e in vivo.

Como o metotrexato funciona?

A eficácia terapêutica e as reações tóxicas que ocorrem durante o tratamento são em grande parte devido às propriedades antifolatos da droga. Em humanos, o ácido fólico é clivada pela enzima di-hidrofolato redutase para formar ácido diidrofólico produto metabolicamente activo e tetrahidrof envolvidos na conversão de homocisteína a metionina, purinas e formação timidilato necessários para a síntese de ADN. Um dos principais efeitos farmacológicos do metotrexato é a inativação da redutase dihidrofólica. Além disso, na célula, o metotrexato sofre poliglotamilação com a formação de metabolitos. Afetando fortemente a atividade biológica da droga. Estes metabolitos, ao contrário do metotrexato nativo, e exercer uma acção inibidora não só em di-hidrofolato redutase, mas também em outras enzimas, incluindo folatzavisimye timidilato-sintase, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Acredita-se que completa digidrofodatreduktazy inibição, levando a uma diminuição da síntese de ADN, ocorre principalmente nas doses de metotrexato ultra elevada nomeação (100-1000 mg / m2) e é a base da acção do fármaco antiproliferativo, que é de grande importância no tratamento de pacientes com cancro. Se o metotrexato for utilizado em doses baixas, os efeitos farmacológicos do fármaco estão associados à ação dos seus metabolitos de glutamina, inibindo a atividade do 5-aminoimidazol-4-carboxamidoboronucleótido, o que leva a uma acumulação excessiva de adenosina. A adenosina de nucleósido de purina, formada após a clivagem intracelular de trifosfato de adenosina, tem a capacidade de suprimir a agregação plaquetária e modular respostas imunes e inflamatórias.

Alguns efeitos farmacológicos do metotrexato podem estar relacionados ao seu efeito na síntese de poliaminas necessárias para a proliferação celular e síntese protéica a longo prazo e estão envolvidas em respostas imunes mediadas por células.

O metotrexato tem efeito antiinflamatório e imunomodulador, esses efeitos são baseados nos seguintes mecanismos:

• indução de apoptose de células que proliferam rapidamente e, em particular, linfócitos T activados, fibroblastos e sinoviócitos;
• inibição da síntese de citocinas pró-inflamatórias IL-1 e TNF-a:
• aumento da síntese de citocinas anti-inflamatórias IL-4 e IL-10;
• inibição da atividade da metaloproteinase da matriz.

Metotrexato: o que o paciente precisa saber?

• convencê-los a evitar beber álcool (bebidas intensas, vinho e cerveja): aumenta o risco de danos no fígado; ingestão excessiva de cafeína: diminui a eficácia do tratamento, a ingestão descontrolada de AINEs;
• informando homens e mulheres em idade reprodutiva sobre a necessidade de contracepção;
• para discutir potenciais interações medicamentosas, especialmente o uso de salicilatos e AINEs sem receita médica.
• persuadir imediatamente para parar de tomar metotrexato se houver sinais de infecção, tosse, falta de ar, sangramento;
• Preste especial atenção ao fato de que o metotrexato é tomado uma vez por semana e a ingestão diária da droga pode levar a complicações fatais;
• preste atenção à necessidade de uma observação dinâmica cuidadosa;
• Conte sobre os efeitos colaterais mais freqüentes do tratamento e dê recomendações sobre a redução do risco e da gravidade.

Dosagem

O metotrexato é prescrito uma vez por semana (por via oral ou parenteral), uma ingestão mais freqüente do medicamento está associada ao desenvolvimento de reações tóxicas agudas e crônicas.

A droga é tomada fraccionalmente, com um intervalo de 12 horas, nas horas da manhã e da noite. A dose inicial é de 7,5 mg / semana, e para idosos e com disfunção renal, 5 mg / semana. A eficácia e a toxicidade são avaliadas após cerca de 4 semanas; com tolerabilidade normal, a dose de metotrexato é aumentada em 2,5-5 mg por semana.

A eficácia clínica do metotrexato depende da dose na faixa de 7,5 a 25 mg / semana. Tomar o medicamento a uma dose de mais de 25 a 30 mg / semana não é apropriado (o aumento no efeito não está provado).

Se não houver efeito na administração oral ou com o desenvolvimento de reações tóxicas do trato digestivo, é necessário mudar para administração parenteral (intramuscular ou subcutânea). A ausência do efeito do metotrexato oral pode estar associada a uma baixa absorção no trato gastrointestinal.

Por padrões modernos, o metotrexato na artrite reumatóide deve ser combinado necessariamente com ácido fólico (5-10 mg / semana após tomar metotrexato), o que reduz o risco de efeitos colaterais esofágicos, gastrointestinais e hepáticos; citopenia e níveis de homocisteína.

Em caso de sobredosagem de metotrexato ou desenvolvimento de efeitos colaterais hematológicos agudos, recomenda-se duas a oito doses de ácido fólico (15 mg a cada 6 horas), dependendo da dose de metotrexato.

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Quando o metotrexato está contra-indicado?

Contra-indicações absolutas:

• doença hepática;
• infecções graves;
• gravidez;
• dano pulmonar grave;
• insuficiência renal grave (depuração de creatinina <50 mL / min);
• pancitopenia;
• neoplasmas malignos;
• consumo excessivo de álcool;
• Terapia com raios-X.

Contra-indicações relativas:

• obesidade;
• diabetes mellitus;
• insuficiência renal moderada;
• citopenia;
• neoplasmas malignos;
• úlcera estomacal e úlcera duodenal;
• terapia anticoagulante;
• infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
• consumo moderado de álcool;
• uso de outras drogas hepatotóxicas.

Antes de prescrever metotrexato e durante o curso da terapia, é necessário um exame clínico regular do paciente para monitorar sua condição.

Os dados sobre o risco de complicações pós-operatórias em pacientes que tomam metotrexato são contraditórios. Para alguns, o metotrexato não aumenta o risco de desenvolver infecções pós-operatórias precoces ou outras complicações durante o ano de observação. Em doentes a receber metotrexato, observa-se uma diminuição da frequência de exacerbação da artrite reumatóide no pós-operatório.

Indicações para o cancelamento de metotrexato antes das operações cirúrgicas: idade avançada, insuficiência renal, diabetes mellitus não controlado, dano grave no fígado e pulmão, tomando glucocorticosteróides> 10 mg / dia.

Efeitos colaterais

O metotrexato pode causar o desenvolvimento de vários efeitos colaterais. Eles são convencionalmente divididos em três categorias principais:

1. Efeitos associados à deficiência de folato (estomatite, supressão hematopoiética), passíveis de correção na determinação de ácido fólico ou ácido folínico.
2. Reações alérgicas "Idiosyncratic" (pneumonite), às vezes atracadas após interrupção do tratamento.
3. Reações associadas ao acúmulo de metabólitos de polialgutinas (danos ao fígado).

Deve ser enfatizado que muitos efeitos colaterais podem ser causados por ingestão inadequada do medicamento devido a erros de pacientes, farmacêuticos ou médicos.

Os fatores de risco para o desenvolvimento de reações adversas incluem:

• hiperglicemia;
• um aumento no índice de massa corporal;
• ausência de ácido fólico em terapia (leva a um aumento no nível de transaminases hepáticas);
• diminuição do nível de albumina (leva a trombocitopenia);
• consumo de álcool;
• alta dose cumulativa e uso prolongado de metotrexato (causa dano no fígado);
• insuficiência renal;
• a presença de sintomas extraarticulares (distúrbios hematológicos).

Para reduzir a gravidade dos efeitos colaterais do metotrexato, recomenda-se:

• use em terapia combinada com ele, AINEs de curta duração;
• evitar a consulta do ácido acetilsalicílico (e, se possível, diclofenaco);
• no dia da toma de metotrexato, substitua os AINEs por glucocorticosteróides em doses baixas;
• tomar metotrexato à noite;
• reduzir a dose de AINE antes e / ou após tomar metotrexato;
• mudar para outro AINE;
• mudar para administração parenteral de metotrexato;
• prescreva medicamentos antieméticos;
• Excluir o uso de álcool (aumenta a toxicidade do metotrexato) e substâncias ou alimentos que contenham cafeína (reduz a eficácia do metotrexato).

O metotrexato não deve ser administrado a pacientes com insuficiência renal, bem como a pacientes com suspeita de dano pulmonar grave.

Recomendações para médicos sobre o treinamento de pacientes que tomam metotrexato.