Lissencefalia do cérebro

Entre as patologias cerebrais orgânicas, destaca-se uma anomalia congênita do desenvolvimento cerebral como a lisencefalia, cuja essência reside na superfície quase lisa do córtex de seus hemisférios - com número insuficiente de circunvoluções e sulcos. [ 1 ]

Na ausência completa de convoluções, define-se agiria, e a presença de várias convoluções largas e planas é chamada de paquigiria. Esses defeitos, assim como algumas outras deformidades redutoras do cérebro, têm o código Q04.3 na CID-10.

Epidemiologia

De acordo com estatísticas sobre doenças raras, existem 1-1,2 casos de lisencefalia por 100 mil recém-nascidos. [ 2 ], [ 3 ]

Segundo alguns dados, até 25-30% dos casos de lisencefalia clássica são observados em crianças com síndrome de Miller-Dieker; mutações pontuais e deleções dos genes LIS1 e DCX são detectadas em quase 85% dos pacientes. [ 4 ]

Estudos genéticos de 17 genes associados à lisencefalia mostraram que a mutação ou deleção do LIS1 é responsável por 40% dos pacientes, e 23% estão associados à mutação DCX, seguidos por TUBA1A (5%) e DYNC1H1 (3%).[ 5 ]

Causas lissencefalia

Todas as causas conhecidas da formação do córtex cerebral (córtex cerebri), quase ou completamente sem convoluções e sulcos, que aumentam a "área de trabalho" do cérebro humano e garantem a "produtividade" do sistema nervoso central, estão associadas a distúrbios em seu desenvolvimento perinatal. Ou seja, a lisencefalia se desenvolve no feto. [ 6 ]

A falha na formação de camadas do córtex cerebral do feto na lisencefalia é resultado da migração anormal dos neurônios que o formam ou da cessação prematura desse processo.

Esse processo, essencial para a histogênese cerebrocortical, ocorre em vários estágios, da 7ª à 18ª semana de gestação. E, dada sua maior sensibilidade a mutações genéticas, bem como a diversas influências físicas, químicas e biológicas negativas, qualquer desvio da norma pode levar à localização incorreta dos neurônios, com a possível formação de uma camada espessada de substância cinzenta do córtex sem estrutura característica. [ 7 ]

Em alguns casos, a lisencefalia em crianças está associada às síndromes de Miller-Dieker, Walker-Warburg ou Norman-Roberts.

Leia também – Defeitos de desenvolvimento do cérebro

Fatores de risco

Além de mutações em alguns genes, os fatores de risco para o nascimento de uma criança com um defeito tão grave incluem a falta de oxigênio (hipóxia) do feto; suprimento sanguíneo insuficiente para o cérebro (hipoperfusão); acidente vascular cerebral agudo na forma de acidente vascular cerebral perinatal; patologias placentárias; infecções virais da mulher grávida (incluindo TORCH); [ 8 ] problemas com o metabolismo geral e a função da tireoide; tabagismo, álcool, substâncias psicotrópicas e narcóticas; uso de vários medicamentos; aumento dos níveis de radiação. [ 9 ]

Patogênese

Nem todos os casos de lisencefalia têm patogênese causada por anormalidades cromossômicas e mutações genéticas. Mas sabe-se que alguns genes codificam proteínas que desempenham um papel importante no movimento correto de neuroblastos e neurônios ao longo das células da glia radial – para formar o córtex cerebral. E mutações nesses genes levam a essa patologia. [ 10 ]

Em particular, trata-se de mutações esporádicas (sem hereditariedade) do gene LIS1 no cromossomo 17, que regula a proteína motora citoplasmática dos microtúbulos, a dineína, bem como do gene DCX no cromossomo X, que codifica a proteína duplocortina (lissencefalina-X). [ 11 ]. No primeiro caso, os especialistas definem a lisencefalia clássica (tipo I), no segundo – ligada ao cromossomo X. [ 12 ]

Quando o gene FLN1, que codifica a fosfoproteína filamina 1, é deletado, o processo de migração neuronal direcionada pode não começar, levando a uma ausência completa de convoluções (agiria). [ 13 ]

Mutações foram identificadas no gene CDK5, que codifica uma enzima quinase – um catalisador para o metabolismo intracelular, regulando o ciclo celular em neurônios do SNC e garantindo sua migração normal durante a formação pré-natal de estruturas cerebrais.

Alterações anormais no gene RELN no cromossomo 7 que causam defeitos do giro cortical na síndrome de Norman-Roberts resultam em uma deficiência da glicoproteína extracelular reelina, que é necessária para regular a migração e o posicionamento das células-tronco neurais durante o desenvolvimento do córtex cerebral.[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

O gene ARX codifica a proteína homeobox não-aristalens, um fator de transcrição que desempenha um papel importante no prosencéfalo e em outros tecidos.[ 17 ] Crianças com a mutação ARX apresentam outros sintomas, como partes ausentes do cérebro (agenesia do corpo caloso), genitália anormal e epilepsia grave.[ 18 ],[ 19 ]

Vários genes têm sido associados à lisencefalia. Esses genes incluem VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A e CDK5.[ 20 ]

O citomegalovírus (CMV) tem sido associado ao desenvolvimento de lisencefalia devido à diminuição do suprimento sanguíneo para o cérebro fetal. A gravidade da infecção por CMV depende da idade gestacional. A infecção precoce tem maior probabilidade de causar lisencefalia, pois a migração neuronal ocorre no início da gravidez.[ 21 ]

Além disso, o mecanismo de ocorrência dessa anomalia inclui a cessação incompleta ou tardia da migração de neurônios da zona generativa periventricular para o córtex cerebral. Nesses casos, desenvolve-se lisencefalia incompleta ou paquigiria, na qual se formam vários sulcos e convoluções largos (mas a maioria deles está ausente).

Sintomas lissencefalia

Os primeiros sinais desta patologia (na ausência das síndromes mencionadas anteriormente) podem não aparecer imediatamente após o nascimento, mas sim após um mês e meio a dois meses. E, na maioria das vezes, são observados os seguintes sintomas clínicos de lisencefalia:

• hipotonia muscular, frequentemente combinada com paralisia espástica;
• convulsões e crises tônico-clônicas generalizadas (na forma de opistótono);
• retardo mental grave e retardo de crescimento;
• comprometimento das funções neurológicas e motoras.

Problemas de deglutição causam dificuldades na alimentação do bebê. [ 22 ]

Um alto grau de comprometimento neuromotor frequentemente se manifesta como tetraplegia – paralisia de todos os membros. É possível a deformação das mãos, dedos das mãos ou dos pés.

Na síndrome de Norman-Roberts com lisencefalia tipo I, observam-se anomalias craniofaciais: microcefalia grave, testa baixa e ponte nasal larga e proeminente, olhos bem separados (hiperterlorismo), subdesenvolvimento dos maxilares (micrognatia). [ 23 ]

A síndrome de Miller-Dieker também pode ser caracterizada por uma cabeça anormalmente pequena, com testa larga e alta e nariz curto, depressões nas têmporas (depressões bitemporais) e orelhas deformadas e de implantação baixa.

A síndrome de lisencefalia grave é caracterizada por microcefalia, uma diminuição no tamanho dos globos oculares (microftalmia), combinada com displasia da retina, hidrocefalia obstrutiva e corpo caloso ausente ou hipoplásico.

Complicações e consequências

Entre as complicações dessa anomalia, os especialistas citam violação da função de deglutição (disfagia) e refluxo gastroesofágico; epilepsia refratária (não controlada); infecções frequentes do trato respiratório superior; pneumonia (incluindo aspiração crônica).

Bebês com lisencefalia podem apresentar problemas cardíacos orgânicos congênitos na forma de um defeito do septo atrial ou um defeito cardíaco complexo com cianose (tetralogia de Fallot). [ 24 ]

As consequências do retardo do crescimento pós-natal, na maioria dos casos, resultam em morte dentro de 24 meses após o nascimento.

Diagnósticos lissencefalia

O diagnóstico começa com um exame físico da criança, um estudo do histórico médico dos pais e do histórico de gravidez e parto.

Durante a gestação, podem ser necessários testes de DNA fetal livre de células, amniocentese ou amostragem de vilosidades coriônicas. [ 25 ] Para mais informações, consulte – Diagnóstico pré-natal de doenças congênitas

O diagnóstico instrumental é usado para visualizar estruturas cerebrais e avaliar suas funções:

• tomografia computadorizada do cérebro;
• ressonância magnética (RM) do cérebro;
• eletroencefalograma (EEG). [ 26 ]

Durante a gravidez, a lisencefalia na ultrassonografia do feto após 20-21 semanas pode ser suspeitada na ausência dos sulcos parieto-occipitais e calcarinos e uma anomalia da fissura silviana do cérebro.

Diagnóstico diferencial

É realizado diagnóstico diferencial com outras síndromes de defeitos cerebrais congênitos.

Existem mais de 20 tipos de lisencefalia, a maioria dos quais se enquadra em duas categorias principais: lisencefalia clássica (tipo 1) e lisencefalia em paralelepípedos (tipo 2). Cada categoria apresenta manifestações clínicas semelhantes, mas mutações genéticas distintas.[ 27 ]

O exame cerebral na lisencefalia tipo I mostra um córtex cerebral com quatro camadas em vez das seis observadas em pacientes normais, enquanto na lisencefalia tipo 2 o córtex cerebral é desorganizado e parece irregular ou nodular devido ao deslocamento completo do córtex cerebral por aglomerados de neurônios corticais separados por tecido gliomesenquimal. Os pacientes também apresentavam anormalidades musculares e oculares.

1. Lisencefalia clássica (tipo 1):
   • LIS1: Lisencefalia isolada e síndrome de Miller-Dieker (lissencefalia associada a dismorfismo facial). [ 28 ]
   • LISX1: mutação do gene DCX. Comparado à lisencefalia causada por mutações no gene LIS1, o DCX apresenta um córtex de seis camadas em vez de quatro.
   • Lisencefalia isolada sem outros defeitos genéticos conhecidos
2. Lisencefalia em paralelepípedos (tipo 2):
   • Síndrome de Walker-Warburg
   • Síndrome de Fukuyama
   • Doença dos músculos, olhos e cérebro
3. Outros tipos não podem ser colocados em um dos dois grupos acima:
   • LIS2: Síndrome de Norman-Roberts, semelhante à lisencefalia tipo I ou síndrome de Miller-Dieker, mas sem a deleção do cromossomo 17.
   • LIS3
   • LISX2

Microlissencefalia: É uma combinação da ausência de dobramento cortical normal e uma cabeça anormalmente pequena. Crianças com lisencefalia regular têm cabeças de tamanho normal ao nascer. Crianças com cabeça pequena ao nascer geralmente são diagnosticadas com microlissencefalia.

Também é importante distinguir entre lisencefalia e polimicrogiria, que são diferentes defeitos de desenvolvimento cerebral.

Tratamento lissencefalia

A lisencefalia é um defeito orgânico incurável, pelo que apenas é possível um tratamento de suporte e sintomático. [ 29 ]

Em primeiro lugar, trata-se do uso de anticonvulsivantes e antiepilépticos, bem como da inserção de uma sonda de gastrostomia no estômago (caso a criança não consiga engolir sozinha). A massagem é útil.

Em casos de hidrocefalia grave, o líquido cefalorraquidiano é removido.

Prevenção

Especialistas recomendam que os futuros pais busquem aconselhamento genético e que as gestantes se registrem com obstetras e ginecologistas em tempo hábil e se submetam a todos os exames agendados.

Previsão

Para crianças com lisencefalia, o prognóstico depende do seu grau, mas, na maioria das vezes, o desenvolvimento mental da criança não ultrapassa o nível de quatro a cinco meses. E todas as crianças com esse diagnóstico sofrem de distúrbios psicomotores graves e epilepsia de difícil tratamento. [ 30 ]

De acordo com o NINDS (Instituto Nacional Americano de Distúrbios Neurológicos e Derrame), a expectativa de vida máxima para pessoas com lisencefalia é de cerca de 10 anos.