Lissencefalia do cérebro

Entre as patologias cerebrais orgânicas, destaca-se uma anomalia congênita no desenvolvimento do cérebro como a lisencefalia, cuja essência está na superfície quase lisa do córtex de seus hemisférios - com número insuficiente de convoluções e sulcos. [1]

Na ausência completa de circunvoluções, agiria é determinado, e a presença de várias circunvoluções largas e planas é chamada de pachigiria. Esses defeitos, como algumas outras deformidades de redução do cérebro, na CID-10 têm o código Q04.3.

Epidemiologia

De acordo com as estatísticas de doenças raras, ocorrem 1-1,2 casos de lisencefalia por 100 mil recém-nascidos. [2], [3]

De acordo com alguns relatórios, até 25-30% dos casos de lisencefalia clássica são observados em crianças com síndrome de Miller-Dicker; quase 85% dos pacientes apresentam mutações pontuais e deleções dos genes LIS1 e DCX. [4]

Estudos genéticos de 17 genes associados à lissencefalia mostraram que a mutação ou deleção LIS1 é responsável por 40% dos pacientes e 23% estão associados à mutação DCX, seguidos por TUBA1A (5%) e DYNC1H1 (3%). [5]

Causas lisencefalia

Todas as razões conhecidas para a formação do córtex cerebral (córtex cerebral) quase ou completamente sem convoluções e sulcos que aumentam a "área de trabalho" do cérebro humano e proporcionam o "desempenho" do sistema nervoso central estão associadas a distúrbios do seu sistema perinatal desenvolvimento. Ou seja, a lisencefalia se desenvolve no feto. [6]

A falha na formação das camadas do córtex cerebral do feto com lissencefalia é o resultado da migração anormal dos neurônios que a formam ou da parada prematura desse processo. 

Este processo, mais importante para a histogênese cerebrocortical, ocorre em vários estágios de 7 a 18 semanas de gestação. E, dada a sua maior sensibilidade a mutações genéticas, bem como várias influências físicas, químicas e biológicas negativas, qualquer desvio da norma pode levar à localização incorreta de neurônios com a possível formação de uma camada espessa de matéria cinzenta do córtex sem um estrutura característica. [7]

Em alguns casos, a lissencefalia em crianças está associada às síndromes de Miller-Dicker, Walker-Warburg ou Norman-Roberts.

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Fatores de risco

Além de mutações em alguns genes, os fatores de risco para ter um filho com um defeito tão grave incluem a falta de oxigênio (hipóxia) do feto; fornecimento insuficiente de sangue ao cérebro (hipoperfusão); perturbação aguda da circulação cerebral na forma de acidente vascular cerebral perinatal; patologia da placenta; infecções virais de uma mulher grávida (incluindo TORCH); [8]problemas com o metabolismo geral e função da tireóide; fumo, álcool, substâncias psicotrópicas e narcóticas; o uso de uma série de drogas; radiação de fundo aumentada. [9]

Patogênese

Nem todos os casos de lisencefalia têm patogênese devido a anormalidades cromossômicas e mutações genéticas. Mas são conhecidos alguns genes que codificam proteínas que desempenham um papel importante no movimento correto de neuroblastos e neurônios ao longo das células da glia radial - para a formação do córtex cerebral. E mutações nesses genes levam a essa patologia. [10]

Em particular, essas são mutações esporádicas (sem hereditariedade) do gene LIS1 no cromossomo 17, que regula a proteína motora citoplasmática dos microtúbulos dineína, bem como o gene DCX no cromossomo X, que codifica a proteína doublecortina (lissencefalina-X). [11]No primeiro caso, os especialistas definem lisencefalia clássica (tipo I), no segundo - ligada ao X. [12]

Quando o gene FLN1, que codifica a fosfoproteína filamina 1, é deletado, o processo de migração direcionada dos neurônios pode não se iniciar de forma alguma, levando à completa ausência de convoluções (agiria). [13]

Mutações no gene CDK5, que codifica uma enzima quinase, um catalisador do metabolismo intracelular, regula o ciclo celular em neurônios do sistema nervoso central e garante sua migração normal durante a formação pré-natal das estruturas cerebrais.

Mudanças anormais no gene RELN no cromossomo 7, causando defeitos no giro dos hemisférios cerebrais na síndrome de Norman-Roberts, levam à falta de reelina da glicoproteína extracelular, que é necessária para a regulação da migração e posicionamento das células-tronco nervosas durante a desenvolvimento do córtex cerebral. [14],  [15], [16]

O gene ARX codifica uma proteína homeobox não relacionada aos aristalenos, que é um fator de transcrição que desempenha um papel importante no prosencéfalo e em outros tecidos. [17]Crianças com a mutação ARX apresentam outros sintomas, como partes ausentes do cérebro (agenesia do corpo caloso), órgãos genitais anormais e epilepsia grave. [18], [19]

Vários genes foram associados à lissencefalia. Esses genes são VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A e CDK5.[20]

O citomegalovírus (CMV) está associado ao desenvolvimento de lisencefalia devido à diminuição do suprimento de sangue ao cérebro fetal. A gravidade da infecção por CMV depende da duração da gravidez. A infecção precoce tem maior probabilidade de causar lissencefalia, pois a migração neuronal ocorre no início da gravidez.[21]

Além disso, o mecanismo de ocorrência dessa anomalia inclui uma parada incompleta ou posterior do movimento dos neurônios da zona geradora periventricular para o córtex cerebral. E, em tais casos, desenvolve-se lisencefalia incompleta ou pachigiria, em que vários sulcos e convoluções largas são formados (mas a maioria deles está ausente).

Sintomas lisencefalia

Os primeiros sinais desta patologia (na ausência das síndromes previamente denominadas) podem aparecer não imediatamente após o nascimento, mas após um mês e meio a dois meses. E na maioria das vezes esses sintomas clínicos de lisencefalia são observados, tais como:

• hipotensão muscular, frequentemente combinada com paralisia espástica;
• convulsões e crises tônico-clônicas generalizadas (na forma de opistótono);
• retardo mental profundo e retardo de crescimento;
• violação das funções neurológicas e motoras.

Os problemas de deglutição dificultam a alimentação do bebê. [22]

Um alto grau de distúrbios neuromotores é freqüentemente manifestado por tetraplegia - paralisia de todos os membros. A deformação das mãos, dedos das mãos ou dos pés é possível.

Na síndrome de Norman-Roberts com lissencefalia tipo I, anormalidades craniofaciais são observadas: microcefalia grave, baixa inclinação da testa e ponte nasal larga protuberante, olhos separados (hiperterlorismo), subdesenvolvimento dos maxilares (micrognatia). [23]

A síndrome de Miller-Dicker também pode ter cabeça de tamanho anormalmente pequeno, com testa larga e alta e nariz curto, depressões nas têmporas (depressões bitemporais) e orelhas de implantação baixa e deformadas.

A síndrome da lisencefalia grave é caracterizada por microcefalia, diminuição do tamanho dos globos oculares (microftalmia) em combinação com displasia retiniana, hidrocefalia obstrutiva e ausência ou hipoplasia do corpo caloso. 

Complicações e consequências

Dentre as complicações dessa anomalia, os especialistas chamam de função de deglutição prejudicada (disfagia) e refluxo gastroesofágico; epilepsia refratária (não controlada); infecções freqüentes do trato respiratório superior; pneumonia (incluindo aspiração crônica).

Bebês com lisencefalia podem ter problemas cardíacos congênitos de natureza orgânica na forma de defeito do septo atrial ou defeito cardíaco complexo com cianose (tetralogia de Fallot). [24]

As consequências da falha de desenvolvimento pós-natal são, na maioria dos casos, fatais dentro de 24 meses após o nascimento.

Diagnósticos lisencefalia

O diagnóstico começa com um exame físico do bebê, história parental e história de gravidez e parto.

Durante a gestação, testes de DNA extracelular fetal, amniocentese ou biópsia de vilosidade coriônica podem ser necessários. [25]Para obter mais informações, consulte -  Diagnóstico pré - natal de doenças congênitas

Os diagnósticos instrumentais são usados para visualizar as estruturas cerebrais e avaliar suas funções:

• tomografia computadorizada do cérebro ;
• imagem por ressonância magnética (MRI) do cérebro ;
• eletroencefalograma (EEG). [26]

Durante a gravidez, pode-se suspeitar de lisencefalia na ultrassonografia do feto após 20-21 semanas, na ausência de sulcos parieto-occipitais e esporos e anomalias do sulco sílvio do cérebro.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial com outras síndromes de defeitos cerebrais congênitos é realizado.

Existem mais de 20 tipos de lisencefalia, a maioria dos quais se enquadra em 2 categorias principais: lissencefalia clássica (tipo 1) e lissencefalia de paralelepípedo (tipo 2). Cada categoria tem manifestações clínicas semelhantes, mas diferentes mutações genéticas.[27]

O exame do cérebro para lisencefalia tipo I mostra o córtex cerebral com quatro camadas em vez de seis como em pacientes normais, enquanto que na lisencefalia tipo 2 o córtex cerebral é desorganizado e parece irregular ou nodular devido ao deslocamento completo do córtex cerebral em grupos. Neurônios corticais separados por tecido gliomesenquimatoso. Os pacientes também apresentavam anormalidades musculares e oculares. 

1. Lissencefalia clássica (tipo 1):
   • LIS1: lisencefalia isolada e síndrome de Miller-Dicker (lisencefalia associada a dismorfismo facial). [28]
   • LISX1: mutação do gene DCX. Em comparação com a lisencefalia causada por mutações LIS1, DCX mostra um córtex de seis camadas em vez de quatro.
   • Lissencefalia isolada sem outros defeitos genéticos conhecidos
2. Pedras de pavimentação de lissencefalia (tipo 2):
   • Síndrome de Walker-Warburg
   • Síndrome de Fukuyama
   • Doença de músculos, olhos e cérebro
3. Outros tipos não podem ser colocados em um dos dois grupos acima:
   • LIS2: síndrome de Norman-Roberts, semelhante à lisencefalia tipo I ou síndrome de Miller-Dicker, mas sem deleção do 17º cromossomo.
   • LIS3
   • LISX2

Microlisencefalia: Esta é uma combinação da ausência de uma dobra normal do córtex e uma cabeça anormalmente pequena. Bebês com lisencefalia normal ao nascer têm cabeça de tamanho normal. Crianças com cabeça reduzida ao nascer geralmente são diagnosticadas com microlisencefalia.

Também é importante distinguir entre lisencefalia e polimicrogiria, que são diferentes malformações do cérebro.

Tratamento lisencefalia

A lisencefalia se refere a defeitos orgânicos incuráveis, portanto, apenas o tratamento de suporte e sintomático é possível. [29]

Em primeiro lugar, trata-se do uso de anticonvulsivantes e antiepilépticos, bem como da instalação de sonda de gastrostomia no estômago (caso a criança não consiga engolir sozinha). A massagem é útil.

Na hidrocefalia grave, o líquido cefalorraquidiano é removido.

Prevenção

Os especialistas recomendam que os futuros pais busquem aconselhamento genético, e as mulheres grávidas - registrem-se oportunamente com obstetras e ginecologistas e se submetam a todos os exames de rotina.

Previsão

Para crianças com lisencefalia, o prognóstico depende do seu grau, mas na maioria das vezes o desenvolvimento mental da criança não excede o nível de quatro a cinco meses. E todas as crianças com esse diagnóstico sofrem de distúrbios psicomotores graves e epilepsia intratável. [30]

De acordo com o NINDS (Instituto Nacional Americano de Doenças Neurológicas e Derrame), a expectativa de vida máxima para a lisencefalia é de cerca de 10 anos.