Irinotecano

O irinotecano possui efeitos medicinais citostáticos e antitumorais. O fármaco inibe especificamente a atividade da topoisomerase I, atuando principalmente durante a fase S do ciclo celular.

O fármaco é um precursor do produto de degradação lipofílico SN-38 (tipo solúvel em água). O elemento SN-38 é aproximadamente 1000 vezes mais potente que o irinotecano e inibe a atividade da topoisomerase I secretada por linhagens celulares tumorais em roedores ou humanos. [ 1 ]

Indicações Irinotecano

É usado no tratamento de formas metastáticas ou localmente avançadas de carcinoma do reto e cólon: em combinação com folinato de cálcio e fluorouracil em indivíduos que não foram submetidos previamente à quimioterapia.

É prescrito como monoterapia para pessoas com progressão da patologia após procedimentos padrão de tratamento antitumoral.

Forma de liberação

O medicamento é liberado na forma de concentrado para infusão (0,04, 0,1 e 0,3 g) em um frasco de 2 ml. Há apenas um frasco dentro da embalagem.

Farmacodinâmica

O fármaco está envolvido em processos metabólicos com a formação do produto metabólico ativo SN-38, que é mais potente que o irinotecano. Esses componentes normalizam a ligação do DNA e da topoisomerase I, impedindo assim a replicação. O irinotecano tem efeito anticolinesterásico.

Testes de citotoxicidade in vitro demonstraram que o SN-38 é mais ativo que o irinotecano (2-2000 vezes). O valor da AUC para o metabólito SN-38 está dentro de 2-8% daquele do irinotecano; a síntese proteica (principalmente com albumina) é de 95% para o SN-38, em comparação com 30-68% para o irinotecano. Por esse motivo, é impossível determinar a contribuição exata do elemento SN-38 para a exposição sistêmica ao medicamento. [ 2 ]

Ambos os componentes possuem uma forma ativa de lactona e também existem na forma inativa de ânion hidroxiácido. Ambas as formas existem em um equilíbrio dependente da acidez (o aumento do pH promove a formação de lactona, enquanto um ambiente alcalino se torna um fator na formação do ânion hidroxiácido). [ 3 ]

Farmacocinética

Quando administrado por via intravenosa, a taxa de eliminação plasmática do irinotecano é multiexponencial; a meia-vida terminal é de 6 a 12 horas. Para o SN-38, a meia-vida terminal é de 10 a 20 horas.

Ao utilizar doses de 0,05-0,35 g/m², o valor da AUC do irinotecano aumenta linearmente; o valor da AUC do SN-38 não aumenta proporcionalmente com o aumento da dose. O nível plasmático de Cmax do componente SN-38 é frequentemente observado no período de 1 hora após a conclusão de uma infusão de 1,5 hora do medicamento.

O metabolismo do fármaco ocorre principalmente no fígado, sob a influência da enzima carboxilesterase, com a formação de SN-38. Este metabólito é então envolvido na conjugação, com a formação de um glicuronídeo, que não é tão ativo. O nível de atividade do glicuronídeo do elemento SN-38 foi de 1/50 a 1/100 dos valores de SN-38 durante testes de citotoxicidade in vitro utilizando duas linhagens celulares.

A excreção renal é de 11-20% para o irinotecano inalterado, menos de 1% para o SN-38 e 3% para o glicuronídeo SN-38. A excreção biliar e renal sistêmica do fármaco ao longo de um período de 48 horas após a administração em 2 pacientes foi de aproximadamente 25% (0,1 g/m²) e 50% (0,3 g/m²).

O valor de Vd na fase terminal de excreção do irinotecano é de 110 l/m². Os valores totais de depuração do irinotecano são de 13,3 l/h/m².

Dosagem e administração

O medicamento deve ser administrado por infusão intravenosa, com duração de 0,5 a 1,5 hora. Para selecionar um regime e dosagem personalizados, é necessário consultar literatura especializada.

Em monoterapia, a dose de Irinotecano é de 0,125 g/m², semanalmente durante o primeiro mês, em infusão intravenosa de 1,5 hora, com intervalos de 2 semanas. Uma dose de 0,35 g/m² também pode ser usada em intervalos de 3 semanas, em infusão intravenosa de 60 minutos.

Na quimioterapia combinada com folinato de cálcio e fluorouracila, a dosagem do medicamento para uso semanal é de 0,125 g/m². Para infusão de longo prazo, uma vez a cada 2 semanas, a dose é de 0,18 g/m².

• Aplicação para crianças

Não utilizado em pediatria (não há informações sobre a eficácia terapêutica e segurança do medicamento nesta categoria).

Uso Irinotecano durante a gravidez

É proibido prescrever Irinotecano durante a amamentação e a gravidez.

Contra-indicações

Entre as contraindicações:

• intolerância grave ao irinotecano;
• inflamação na área intestinal, de natureza crônica, ou obstrução intestinal;
• forte supressão dos processos hematopoiéticos na medula óssea;
• nível de bilirrubina sérica que é mais de três vezes o LSN;
• o estado de saúde do paciente, de acordo com a classificação ECOG, é >2;
• usar em conjunto com a vacina contra amarilose.

Efeitos colaterais Irinotecano

Principais efeitos colaterais:

• Problemas com a função hematopoiética: leucopenia, neutrocitopenia ou trombocitopenia e anemia ocorrem frequentemente. Além disso, há relatos de complicações tromboembólicas nas veias e artérias (incluindo infarto do miocárdio, trombose (também arterial), angina de peito, isquemia miocárdica, tromboflebite (também TVP das pernas) e acidente vascular cerebral; distúrbios circulatórios no cérebro ou vasos periféricos, embolia pulmonar ou tromboembolia dos vasos das pernas, morte súbita, parada cardíaca e distúrbios vasculares também são possíveis);
• Distúrbios gastrointestinais: diarreia, anorexia, náusea, soluços, dor abdominal, mucosite, vômitos, constipação e candidíase no trato gastrointestinal. Obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite pseudomembranosa, sangramento intragastrointestinal e aumento da atividade da lipase ou amilase foram raramente observados. A diarreia que se desenvolve mais de 24 horas após o uso do medicamento (tardia) é seu sintoma tóxico limitante da dose;
• distúrbios do sistema nervoso: cãibras ou espasmos musculares involuntários, astenia, cefaléia, parestesia, confusão e distúrbios da marcha;
• lesões no sistema respiratório: infiltrados no interior dos pulmões, dispneia e coriza;
• sinais de alergia: sintomas epidérmicos, erupções cutâneas, manifestações anafilactoides e anafilaxia aparecem ocasionalmente;
• Outros: febre, sintomas locais, alopecia, distúrbio transitório da fala e desidratação. Além disso, podem ocorrer aumentos transitórios nos níveis de fosfatase alcalina, transaminase e gama-GT, creatinina, bilirrubina e nitrogênio ureico sérico, dor, sepse, hiponatremia, -volemia, -calemia ou -magnesemia, disfunção cardiovascular, perda de peso e síncope. Dor torácica, infecções urogenitais e síndrome de lise tumoral também podem ocorrer. Raramente, insuficiência renal aguda e disfunção renal, fluxo sanguíneo deficiente ou hipotensão podem ocorrer em pessoas que apresentaram desidratação devido a vômitos ou diarreia, ou em pessoas com sepse.

Overdose

Em caso de superdosagem, podem ocorrer diarreia e neutropenia.

Hospitalização, medidas sintomáticas e monitoramento cuidadoso dos sistemas vitais do corpo são necessários. O medicamento não possui antídoto.

Interações com outras drogas

Como o medicamento tem efeito anticolinesterásico, quando usado em conjunto com sais de suxametônio, o bloqueio neuromuscular pode ser prolongado; quando usado em combinação com relaxantes musculares não despolarizantes, pode desenvolver-se um efeito antagônico em relação ao bloqueio neuromuscular.

O uso em combinação com radioterapia e mielossupressores aumenta o efeito tóxico na medula óssea (trombocitopenia, leucopenia).

A combinação do medicamento com GCS (por exemplo, dexametasona) aumenta a probabilidade de hiperglicemia (especialmente em diabéticos ou pessoas com baixa tolerância à glicose) e linfopenia.

A administração com diuréticos aumenta a desidratação devido a vômitos e diarreia. O uso de laxantes em combinação com irinotecano pode aumentar a gravidade e a frequência da diarreia.

O uso em combinação com proclorperazina aumenta o risco de desenvolver sintomas de acatisia.

A combinação do medicamento com substâncias fitoterápicas contendo Hypericum perforatum, bem como com anticonvulsivantes que induzem a isoenzima CYP3A (como fenobarbital, carbamazepina ou fenitoína), causa uma diminuição no nível plasmático do produto de degradação ativo SN-38.

O fármaco e seu metabólito ativo SN-38 participam de processos metabólicos com a ajuda da isoenzima CYP3A4 e UDP-GT1A1. A administração de fármacos com substâncias que retardam a ação da isoenzima CYP3A4 ou UDP-GT1A1 pode provocar um aumento na exposição total da substância ativa e do produto de degradação SN-38. Este ponto deve ser levado em consideração ao utilizar uma combinação desses fármacos.

A administração concomitante com atazanavir, cetoconazol e também com medicamentos que inibem as isoenzimas CYP3A e UGT1A1 pode levar a um aumento no nível plasmático do produto de degradação do SN-38.

O medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos no mesmo frasco.

O uso de vacinas vivas ou atenuadas em pessoas em tratamento com medicamentos anticâncer (incluindo Irinotecano) pode causar infecções graves ou fatais. Vacinas vivas devem ser evitadas em pessoas que tomam Irinotecano. Vacinas inativadas ou mortas podem ser administradas, mas a resposta a elas pode ser atenuada.

A combinação do medicamento com bevacizumabe pode levar a um aumento mútuo dos efeitos tóxicos.

Condições de armazenamento

O irinotecano deve ser armazenado em temperaturas não superiores a 25 °C. A uma temperatura de 15-25 °C, o medicamento pode ser armazenado por no máximo 24 horas e, no caso de diluição com dextrose a 5%, a uma temperatura de 2-8 °C, por 48 horas.

Validade

O irinotecano pode ser usado por um período de 24 meses a partir da data de venda da substância terapêutica.