Irinotecano

O irinotecano tem efeito citostático e antitumoral. A droga desacelera especificamente a atividade da topoisomerase I, exercendo um efeito principalmente durante o estágio S do ciclo celular.

A droga é um precursor do produto de degradação lipofílica SN-38 (tipo solúvel em água). O elemento SN-38 é aproximadamente 1000 vezes mais potente do que o irinotecano; ele inibe a atividade da topoisomerase I secretada por linhas de células neoplásicas em roedores ou humanos. [1]

Indicações Irinotecano

É usado no tratamento de formas metastáticas ou localmente avançadas de carcinoma retal e de cólon: em combinação com folinato de Ca e fluorouracil em pessoas que não receberam quimioterapia anteriormente.

É prescrito em monoterapia para pessoas com progressão da patologia após a realização de procedimentos de tratamento antitumoral padrão.

Forma de liberação

A liberação do fármaco é realizada na forma de um concentrado para fluido de infusão (0,04, 0,1 e 0,3 g) - dentro de um frasco de 2 ml. Dentro da embalagem - 1 garrafa.

Farmacodinâmica

A droga participa de processos metabólicos com a formação de um produto metabólico ativo SN-38, que é mais poderoso do que o irinotecano. Esses componentes normalizam a união do DNA e da topoisomerase I, evitando assim a replicação. O irinotecano tem um efeito anticolinesterásico.

O teste de citotoxicidade in vitro revelou que o SN-38 é mais ativo do que o irinotecano (2-2000 vezes). Neste caso, o valor de AUC para o metabólito SN-38 está dentro de 2-8% do mesmo nível de irinotecano; A síntese de proteínas (principalmente com albumina) é de 95% para SN-38 em comparação com 30-68% para irinotecano. Por causa disso, é impossível determinar a contribuição exata do elemento SN-38 para a exposição sistêmica ao medicamento. [2]

Ambos os componentes têm uma forma de lactação ativa e também existem na forma inativa de um ânion hidroxiácido. Ambas as formas estão em um equilíbrio dependente da acidez (um aumento no pH promove a formação de lactona, enquanto um meio alcalino se torna um fator na formação de um ânion hidroxiácido). [3]

Farmacocinética

Com a infusão intravenosa, o valor da eliminação plasmática do irinotecano é multiexponencial; a meia-vida na fase terminal é de 6-12 horas. SN-38 tem meia-vida terminal de 10-20 horas.

Ao usar porções de 0,05-0,35 g / m2, o valor AUC do irinotecano aumenta linearmente; AUC SN - 38 com o aumento da dosagem não aumenta tão proporcionalmente. A Cmax do nível plasmático do componente SN-38 é freqüentemente observada dentro de 1 hora após a conclusão de uma infusão de fármaco de 1,5 horas.

Os processos de metabolismo do fármaco ocorrem principalmente dentro do fígado sob a influência da enzima carboxilesterase com a formação de SN-38. Este metabólito está ainda envolvido na conjugação para formar glicuronídeo, que não é tão ativo. O nível de atividade de glucuronídeo do elemento SN-38 foi 1 / 50–1 / 100 dos valores SN-38 durante os testes citotóxicos in vitro usando 2 linhas de células.

A excreção pelos rins é de 11-20% para o irinotecano inalterado, menos de 1% para o SN-38 e 3% para o glucuronídeo SN-38. A excreção biliar e renal sistêmica da droga durante um período de 48 horas após o uso em 2 pacientes foi de aproximadamente 25% (0,1 g / m2) e 50% (0,3 g / m2).

O índice Vd na fase terminal da excreção do irinotecano é 110 l / m2. Os valores gerais da depuração do irinotecano são 13,3 l / h / m2.

Dosagem e administração

O medicamento deve ser administrado por perfusão intravenosa, que dura entre 0,5-1,5 horas. Para a seleção de um regime pessoal de uso e tamanho da dosagem, é necessário usar literatura especial.

Em monoterapia, o tamanho da porção de irinotecano é 0,125 g / m2, todas as semanas por um período de 1 mês na forma de uma infusão intravenosa de 1,5 horas em intervalos de 2 semanas. Uma dosagem de 0,35 g / m2 também pode ser usada em intervalos de 3 semanas, na forma de uma infusão IV de 60 minutos.

No caso de quimioterapia complexa, juntamente com folinato de Ca e fluorouracil, a dosagem do medicamento a cada semana é de 0,125 g / m2. Para infusão contínua, 1 vez em intervalos de 2 semanas, o tamanho da porção é 0,18 g / m2.

• Aplicação para crianças

Não utilizado em pediatria (não há informações sobre eficácia terapêutica e segurança do medicamento nesta categoria).

Uso Irinotecano durante a gravidez

É proibido prescrever Irinotecano durante a amamentação e gravidez.

Contra-indicações

Entre as contra-indicações:

• intolerância severa ao irinotecano;
• inflamação na região intestinal, de natureza crônica, ou bloqueio intestinal;
• forte supressão de processos hematopoiéticos dentro da medula óssea;
• bilirrubina sérica, que é mais de três vezes maior que o LSN;
• o estado de saúde do paciente, de acordo com a classificação ECOG é> 2;
• usar junto com a vacina contra amarilose.

Efeitos colaterais Irinotecano

Os principais sintomas colaterais:

• problemas com a função hematopoiética: frequentemente há leuco, neutro ou trombocitopenia e anemia. Além disso, há relatos do desenvolvimento de complicações tromboembólicas nas veias e artérias (entre elas infarto do miocárdio, trombose (também arterial), angina de peito, isquemia do músculo cardíaco, tromboflebite (também TVP das pernas) e acidente vascular cerebral; circulatório distúrbios dentro do cérebro ou vasos periféricos também são possíveis, PE ou tromboembolismo dos vasos das pernas, morte súbita, parada cardíaca e distúrbios vasculares);
• distúrbios no trato gastrointestinal: diarreia, anorexia, náuseas, soluços, dor abdominal, mucosite, vômitos, prisão de ventre e candidíase no trato gastrointestinal. Ocasionalmente, obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite do tipo pseudomembranosa, sangramento dentro do trato gastrointestinal, aumento da atividade da lipase ou amilase foram observados. A diarreia que se desenvolve mais de 24 horas após o uso da medicação (tardia) é seu sintoma tóxico limitante da dose;
• distúrbios da atividade de NA: convulsões ou espasmos dos músculos de natureza involuntária, astenia, cefaléia, parestesia, confusão e distúrbio da marcha;
• lesões nos órgãos respiratórios: infiltrações dentro dos pulmões, dispneia e coriza;
• sinais de alergia: ocasionalmente aparecem sintomas epidérmicos, erupções cutâneas, manifestações anafilactóides e anafilaxia;
• outros: febre, sintomas locais, alopecia, distúrbio transitório da fala e desidratação. Além disso, um aumento temporário na atividade da fosfatase alcalina, transaminases e GGT, creatinina, bilirrubina e nitrogênio da ureia sérica se desenvolve, dor, sepse, hiponatremia, -volemia, -calemia ou -magnesemia, distúrbios no trabalho do CVS, peso perda e desmaios. Dor no esterno, infecção do sistema urogenital e síndrome de destruição do tumor também podem ocorrer. Raramente, ocorre insuficiência renal aguda e disfunção renal, fluxo sanguíneo insuficiente ou hipotensão em pessoas que sofreram desidratação causada por vômitos ou diarreia, ou em pessoas com sepse.

Overdose

Em caso de sobredosagem, podem ocorrer diarreia e neutropenia.

É necessária hospitalização, medidas sintomáticas e observação cuidadosa do funcionamento dos sistemas vitais do corpo. A droga não tem antídoto.

Interações com outras drogas

Como a droga tem efeito anticolinesterásico, quando usada junto com sais de suxametônio, o bloqueio neuromuscular pode ser prolongado; no caso de uso em combinação com relaxantes musculares do tipo não despolarizantes, um efeito antagônico em relação ao bloqueio neuromuscular pode se desenvolver.

O uso em combinação com radioterapia e mielossupressores aumenta o efeito tóxico na medula óssea (trombocitose, leucopenia).

A combinação de medicamentos com corticosteroides (por exemplo, dexametasona) aumenta a probabilidade de hiperglicemia (especialmente em diabéticos ou pessoas com baixa tolerância à glicose) e linfocitopenia.

A introdução junto com diuréticos aumenta a desidratação, que se desenvolve devido a vômitos e diarreia. O uso de laxantes em combinação com irinotecano pode aumentar a gravidade e a frequência da diarreia.

O uso em combinação com proclorperazina aumenta o risco de sintomas de acatisia.

A combinação do medicamento com substâncias à base de plantas contendo Hypericum perforatum, e em adição com anticonvulsivantes que induzem a isoenzima CYP3A (como fenobarbital, carbamazepina ou fenitoína), causa uma diminuição no nível plasmático do produto de degradação ativo SN-38.

A droga e seu metabólito ativo SN-38 estão envolvidos em processos metabólicos usando a isoenzima CYP3A4 e UDP-GT1A1. A introdução de medicamentos com substâncias que retardam a ação da isoenzima CYP3A4 ou UDP-HT1A1 pode provocar um aumento da exposição total da substância ativa e do produto de decomposição do SN-38. Esse ponto deve ser levado em consideração ao usar uma combinação dessas drogas.

A administração simultânea com atazanavir, cetoconazol e, em adição com medicamentos que inibem as isoenzimas CYP3A e UGT1A1, pode levar a um aumento no índice plasmático do produto de degradação SN-38.

O medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos no mesmo frasco.

O uso de uma vacina atenuada ou viva em pessoas que são tratadas com medicamentos anticâncer (entre eles o irinotecano) pode provocar infecções graves ou fatais. É necessário recusar a administração de uma vacina viva a pessoas que usam irinotecano. Uma vacina inativada ou morta pode ser administrada, mas a resposta a ela pode ser enfraquecida.

A combinação de um medicamento com bevacizumabe pode levar a um aumento mútuo dos efeitos tóxicos.

Condições de armazenamento

O irinotecano deve ser armazenado em temperaturas não superiores a 25 ° C. A uma temperatura dentro da marca de 15-25 ° C, o medicamento pode ser contido por não mais de 24 horas, e no caso de diluição com dextrose a 5% - a uma temperatura entre 2-8 ° C, dentro de 48 horas.

Validade

O irinotecano pode ser usado por um período de 24 meses a partir do momento em que a substância terapêutica é comercializada.