Hiperparatiroidismo primário

O hiperparatireoidismo primário pode ocorrer em qualquer idade, mas crianças raramente adoecem. As formas hereditárias da doença geralmente aparecem na infância, adolescência e início da idade adulta.

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Epidemiologia

O conceito de prevalência da doença mudou drasticamente no início da década de 1970, quando analisadores bioquímicos automáticos de sangue foram introduzidos na prática médica geral nos Estados Unidos e, posteriormente, na Europa Ocidental, e o nível de cálcio total no sangue foi incluído nos componentes obrigatórios dos exames laboratoriais regulares de todos os pacientes ambulatoriais e hospitalizados pelo sistema de saúde desses países. Essa abordagem laboratorial e diagnóstica inovadora levou à detecção inesperada de um grande número de pacientes aparentemente "assintomáticos" com hiperparatireoidismo primário, que dificilmente teriam sido diagnosticados pela via clínica usual. A taxa de incidência aumentou cinco vezes ao longo de vários anos, e o conceito da doença, tradicionalmente acompanhada por graves alterações destrutivas nos ossos, cálculos renais e complicações mentais e gastrointestinais, mudou drasticamente. Tornou-se evidente que a doença tem um longo período de curso latente e com poucos sintomas, e a estrutura da patologia é dominada por formas subclínicas apagadas.

Todos os anos, em países desenvolvidos do mundo, são identificados dezenas de milhares (nos EUA - 100.000) de novos pacientes com hiperparatireoidismo, a maioria dos quais passa por tratamento cirúrgico.

Uma taxa de incidência tão alta foi explicada pelo efeito da "captura" de casos da doença com poucos sintomas, previamente acumulados na população. Na década de 1990, as taxas de incidência começaram a diminuir, mas em países onde o sistema de triagem de cálcio no sangue foi introduzido posteriormente, a situação com uma taxa de incidência epidêmica em aumento se repetiu (por exemplo, em Pequim, China). A taxa de incidência atual, estimada por um estudo epidemiológico de larga escala em Rochester (Minnesota, EUA), mostra uma redução na incidência de 75 para 21 casos por 100.000 habitantes, explicada pela "eliminação" de casos da doença previamente acumulados.

Entretanto, um estudo detalhado recente sobre a incidência de hiperparatireoidismo primário em mulheres de 55 a 75 anos na Europa encontrou uma taxa de incidência ainda alta de 21 por 1.000, o que se traduz em 3 casos por 1.000 na população em geral.

Não menos interessantes são os dados de estudos de autópsia de glândulas paratireoides em pessoas que morreram por diversas causas. A frequência de alterações morfológicas correspondentes a várias formas de hiperparatireoidismo é de 5 a 10% de todas as autópsias.

Diversos fatores são discutidos que podem influenciar a variação da incidência de hiperparatireoidismo primário. Entre eles está a incidência inesperadamente alta de deficiência de vitamina D em pessoas, especialmente idosos (mesmo em países do sul da Europa), o que atenua a hipercalcemia (aumenta o número dos chamados casos normocalcêmicos de hiperparatireoidismo primário), mas leva a manifestações clínicas mais graves da doença.

Outras causas incluem a possível influência da radiação ionizante, que pode causar um aumento na morbidade após um período latente de 30 a 40 anos (por exemplo, devido a acidentes provocados pelo homem, incluindo as consequências do desastre de Chernobyl, testes de armas nucleares e radiação terapêutica na infância).

Os fatores sociais incluem um sistema subdesenvolvido de triagem laboratorial para hipercalcemia em países com economias ineficientes e sistemas de saúde atrasados, bem como uma redução nos custos de saúde em países desenvolvidos. Assim, na Europa Ocidental, há um afastamento gradual da triagem bioquímica completa do cálcio no sangue, sendo este examinado quando há suspeita de distúrbios metabólicos. Por outro lado, a atenção à triagem para osteoporose em idosos está aumentando, o que inevitavelmente leva à identificação de um grande número de novos pacientes nesse grupo de risco comum.

Uma confirmação interessante de que a verdadeira taxa de incidência muda pouco ao longo do tempo é o trabalho recente de cientistas sul-coreanos que identificaram o adenoma da paratireoide como um achado incidental (incidentaloma da paratireoide) em 0,4% de 6.469 pacientes examinados por ultrassonografia e biópsia por agulha devido à presença de nódulos da tireoide.

Assim, a Ucrânia, onde a taxa de detecção do hiperparatireoidismo primário ainda não ultrapassa 150-200 casos por ano por 46 milhões de habitantes, enfrenta a necessidade de mudar radicalmente a atitude em relação ao problema, introduzir a triagem em larga escala de casos de hipercalcemia e aumentar o nível de conhecimento dos médicos em todos os ramos da medicina sobre o hiperparatireoidismo primário.

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Causas hiperparatiroidismo primário

A fonte do aumento da síntese e secreção do hormônio da paratireoide no hiperparatireoidismo primário é uma ou mais glândulas paratireoides patologicamente alteradas. Em 80% dos casos, essa patologia é um único tumor benigno de ocorrência esporádica - adenoma da glândula paratireoide. A hiperplasia das glândulas paratireoides, que geralmente afeta todas as glândulas (porém, nem sempre simultaneamente), ocorre em 15-20% dos casos. Em 3-10% dos casos (de acordo com dados de várias séries clínicas), a causa do hiperparatireoidismo primário pode ser adenomas múltiplos (em 99% - duplos), que, juntamente com a hiperplasia das glândulas paratireoides, formam um grupo da chamada forma multiglandular da doença. Muitos autores atualmente questionam uma frequência tão alta ou mesmo a própria probabilidade da ocorrência de adenomas múltiplos das glândulas paratireoides, argumentando que é praticamente impossível distinguir com segurança o adenoma da hiperplasia.

Mesmo o uso de marcadores genéticos, o princípio da monoclonalidade dos adenomas e um complexo de critérios macroscópicos e histológicos diferenciais não permitem distinguir entre adenoma e hiperplasia se uma secção de glândula paratireoide normal e inalterada não estiver presente simultaneamente na preparação. Na maioria dos casos, as lesões multiglandulares da glândula paratireoide são patologias familiares hereditárias que se enquadram em uma das síndromes genéticas conhecidas ou não apresentam uma base sindrômica clara.

Raramente (<1% ou 2-5% em casos diagnosticados clinicamente, como é predominantemente o caso em países onde a triagem de hipercalcemia não está disponível), o hiperparatireoidismo é causado por câncer de paratireoide.

A classificação patomorfológica dos tumores e formações tumorais das glândulas paratireoides é baseada na Classificação Histológica Internacional de Tumores Endócrinos recomendada pela Organização Mundial da Saúde e identifica as seguintes variantes patológicas dessas glândulas:

1. Adenoma:
   • adenoma de células principais (adenoma de células principais);
   • oncocitoma;
   • adenoma com células vacuoladas;
   • lipoadenoma.
2. Adenoma atípico.
3. Carcinoma (câncer) da glândula paratireoide.
4. Lesões semelhantes a tumores:
   • hiperplasia primária de células principais;
   • hiperplasia primária de células vacuoladas;
   • hiperplasia associada ao hiperparatireoidismo terciário.
5. Cistos.
6. Paratireoidismo.
7. Tumores secundários.
8. Tumores não classificáveis.

Variantes típicas do quadro patomorfológico das lesões das glândulas paratireoides no hiperparatireoidismo primário são apresentadas nas Figuras 6.1-6.6 com uma breve descrição da estrutura histológica.

Uma causa rara de hiperparatireoidismo primário é um cisto paratireoide. Via de regra, clínica e laboratorialmente, essa patologia corresponde a hiperparatireoidismo assintomático ou leve; a ultrassonografia revela uma formação anecoica adjacente à glândula tireoide. Ao realizar uma biópsia por punção diagnóstica diferencial, o médico deve ser alertado por um fluido aspirado absolutamente transparente (água cristalina - água límpida), o que não ocorre durante uma punção dos linfonodos tireoidianos, onde o fluido cístico apresenta coloração marrom-amarelada, sanguinolenta ou coloidal. A análise do aspirado para o conteúdo de hormônio paratireoideano pode auxiliar no diagnóstico; no caso de cistos paratireoides, o nível estará acentuadamente elevado, mesmo em comparação com o sangue do paciente.

A secreção excessiva e inadequada do hormônio da paratireoide pelas glândulas paratireoides, que está por trás do hiperparatireoidismo primário, é causada por uma violação (diminuição) da sensibilidade das células da paratireoide ao nível normal de cálcio no sangue ou por um aumento absoluto na massa e no número de células secretoras. O segundo mecanismo é mais característico da hiperplasia das glândulas paratireoides, enquanto o primeiro é muito mais universal e explica a hiperprodução do hormônio da paratireoide tanto por adenomas quanto por alguns casos de hiperplasia glandular. Essa descoberta foi feita há pouco mais de dez anos, quando Kifor et al., em 1996, demonstraram que a proteína G específica da membrana celular da paratireoide, associada ao receptor sensível ao cálcio, é expressa duas vezes menos nas células do adenoma em comparação com a glândula paratireoide normal. Isso, por sua vez, leva a uma concentração muito maior de Ca++ extracelular, necessária para a inibição da produção do hormônio da paratireoide. As causas dessa anomalia são predominantemente genéticas.

No entanto, apesar dos evidentes sucessos da genética médica, a etiologia da maioria dos casos de hiperparatireoidismo primário permanece desconhecida. Diversos grupos de distúrbios genéticos que levam ao hiperparatireoidismo primário ou estão intimamente associados ao seu desenvolvimento foram descobertos.

As bases genéticas mais estudadas são as das variantes sindrômicas hereditárias do hiperparatireoidismo primário: síndromes de neoplasia endócrina múltipla - MEN 1 ou MEN 2a, síndrome do hiperparatireoidismo-tumor maxilar (HPT-JT).

O hiperparatireoidismo familiar isolado (FIHPT) e uma forma especial de hiperparatireoidismo familiar isolado, o hiperparatireoidismo leve autossômico dominante ou hipercalcemia familiar com hipercalciúria (ADMH), têm uma base genética.

A hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) e o hiperparatireoidismo grave neonatal (HPNS) também são síndromes hereditárias associadas a uma mutação no gene que codifica o receptor sensor de cálcio (CASR) no cromossomo 3. Pacientes homozigotos desenvolvem hiperparatireoidismo neonatal grave, levando à morte por hipercalcemia nas primeiras semanas de vida, a menos que seja realizada paratireoidectomia total de emergência. Pacientes heterozigotos desenvolvem hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna, que deve ser diferenciada do hiperparatireoidismo primário. Geralmente não apresenta risco de vida e tem pouco impacto no bem-estar dos pacientes. A cirurgia não é indicada para essa variante da doença hereditária.

A síndrome MEN 1, também conhecida como síndrome de Wermer, é uma lesão tumoral hereditária geneticamente mediada de vários órgãos endócrinos (principalmente as glândulas paratireoides, a hipófise e as células endócrinas do pâncreas), cuja causa é uma mutação inativadora do gene MEN 1. Este gene está localizado no cromossomo llql3, contém 10 éxons e codifica a proteína menin, que é um supressor tumoral de origem neuroectodérmica. Ao mesmo tempo, foi comprovado o papel importante de uma mutação semelhante em células somáticas na ocorrência de casos esporádicos (não hereditários) de neoplasia endócrina (21% dos adenomas paratireoides, 33% dos gastrinomas, 17% dos insulinomas e 36% dos carcinoides brônquicos), o que pode indicar uma universalidade bastante alta desse mecanismo genético.

A síndrome MEN 2a, também chamada de síndrome de Sipple, envolve a glândula tireoide (carcinoma medular de células C), a medula adrenal (feocromocitoma) e as glândulas paratireoides (principalmente hiperplasia ou adenoma de 1-2 glândulas). A síndrome é causada por uma mutação germinativa ativadora do proto-oncogene Ret no cromossomo 10.

A mutação da linha germinativa do gene HRPT2, localizada no braço cromossômico lq, é responsável pela síndrome HPT-JT, enquanto o hiperparatireoidismo familiar isolado (FIHPT) é uma doença geneticamente heterogênea.

Em vários adenomas da glândula paratireoide, a causa do seu desenvolvimento é a síntese excessiva do regulador da divisão celular, a ciclina D1. A patologia baseia-se na inversão cromossômica clonal, na qual a região reguladora 6' do gene do hormônio da paratireoide (normalmente localizada na posição cromossômica do lábio 15) é transferida para o local da região codificadora do oncogene do adenoma da paratireoide 1 (PRADl/ciclina D1), localizado na posição llql3. Esse rearranjo causa a superexpressão do gene e da ciclina D1, responsáveis pela interrupção do ciclo celular e pelo desenvolvimento de adenomas da paratireoide, bem como de alguns outros tumores. A expressão excessiva do oncogene PRAD1 é detectada em 18-39% dos adenomas da paratireoide.

Para mais de um quarto de todos os adenomas de paratireoide, a causa característica é considerada a perda de alguns genes supressores de tumor associados à perda de heterozigosidade nos braços cromossômicos lp, 6q, lip, llq e 15q, mas o envolvimento do conhecido gene supressor de tumor p53 foi observado em apenas alguns carcinomas de paratireoide.

No câncer de paratireoide, uma característica genética, mas não 100%, é a deleção ou inativação do gene do retinoblastoma (gene RB), agora reconhecido como um importante critério diagnóstico diferencial e prognóstico. Além disso, um alto risco de desenvolver carcinoma de paratireoide – 15% – é observado na síndrome "hiperparatireoidismo-tumor mandibular" (HPT-JT).

A hipótese de que a principal causa dos adenomas de paratireoide seja uma mutação no gene do receptor de cálcio (gene CASR) permanece controversa, sendo confirmada em menos de 10% dos tumores. Ao mesmo tempo, mutações que afetam principalmente a parte citoplasmática da cauda dessa proteína receptora são responsáveis pelas síndromes de ADMH, FHH e NSHPT, sendo esta última a mais grave e letal para recém-nascidos.

Polimorfismos ou mutações do gene do receptor de vitamina D (gene VDR) parecem ter importância significativa na etiologia do hiperparatireoidismo primário. Anormalidades nas concentrações do receptor de vitamina D foram encontradas em adenomas em comparação com o tecido paratireoideo normal. Em 60% das mulheres na pós-menopausa com hiperparatireoidismo primário, a expressão gênica está enfraquecida em comparação com os controles.

Nenhum dos marcadores genéticos do hiperparatireoidismo pode ajudar a distinguir o adenoma da hiperplasia da glândula paratireoide, uma vez que alterações genéticas semelhantes são encontradas na primeira e na segunda variantes da doença.

Além disso, nenhuma correlação clara foi encontrada entre a massa do adenoma e a gravidade do hiperparatireoidismo.

A radiação ionizante desempenha um papel específico na etiologia do hiperparatireoidismo primário. Isso foi observado pela primeira vez em um estudo sobre câncer de tireoide induzido por radiação em indivíduos que receberam irradiação terapêutica na infância. O período de latência é mais longo do que o do câncer de tireoide, variando de 20 a 45 anos. Pelo menos 15 a 20% dos pacientes com hiperparatireoidismo primário apresentam histórico de irradiação prévia. Uma análise de um grande número desses pacientes (2.555 pessoas) com um período de acompanhamento de longo prazo (36 anos) permitiu estabelecer uma relação dose-dependente com a irradiação, com um aumento significativo no risco relativo da doença (a partir de 0,11 cGy) e sem efeito de gênero ou idade no momento da doença.

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Sintomas hiperparatiroidismo primário

Durante a primeira década de estudo consciente de casos clínicos de hiperparatireoidismo primário, a osteíte fibrocística foi observada em quase todos os pacientes, sendo considerada a principal e, talvez, a única manifestação específica da doença. Como já indicado no ensaio histórico sobre hiperparatireoidismo primário, no início do século XX, os pesquisadores acreditavam que a destruição óssea era primária e só então levava à hiperplasia compensatória secundária das glândulas paratireoides. Somente em 1934, F. Albright observou que 80% dos pacientes com osteíte fibrocística apresentam danos renais na forma de urolitíase ou nefrocalcinose. Com a ajuda desse cientista renomado, nos 20 a 30 anos seguintes, a urolitíase tornou-se o sintoma definidor do hiperparatireoidismo primário. Mais tarde, em 1946, foi traçada a relação entre hiperparatireoidismo primário e úlceras pépticas do estômago e duodeno. Também foi estabelecida uma combinação frequente da doença com gota (devido ao aumento da concentração de ácido úrico no sangue) e pseudogota (devido à deposição de cristais de fosfato de cálcio).

Em 1957, resumindo os sintomas clínicos conhecidos do hiperparatireoidismo primário, WS Goer foi o primeiro a propor uma descrição mnemônica sucinta das manifestações da doença na forma da tríade “pedras, ossos e gemidos abdominais”, posteriormente complementada por outro componente - transtornos mentais, que no original recebia um som rimado: “pedras, ossos, gemidos abdominais e gemidos psíquicos”.

Os sintomas do hiperparatireoidismo primário raramente se enquadram nesse esquema hoje em dia. Formas clínicas difusas tornam-se predominantes, embora a urolitíase continue a ocorrer em aproximadamente 30 a 50% dos pacientes. A litíase biliar está frequentemente presente como doença concomitante (cerca de 5 a 10% dos casos). Assim, segundo autores americanos, em 1981, de 197 pacientes examinados com hiperparatireoidismo primário, a urolitíase estava presente em 51% dos casos e sinais radiológicos de dano ósseo em 24%. No final da década de 90 do século passado, apenas 20% apresentavam nefrolitíase, e o envolvimento ósseo tornou-se muito raro.

Mesmo em países onde a triagem para hipercalcemia e hiperparatireoidismo primário é baixa (incluindo a Ucrânia), os pacientes cada vez mais raramente demonstram sintomas pronunciados com danos ósseos esqueléticos graves, urolitíase, manifestações gastrointestinais, distúrbios neuromusculares e mentais.

O aumento acentuado na frequência de detecção da doença, com o início do uso generalizado de exames bioquímicos de sangue em analisadores automáticos nos países desenvolvidos, levou à eliminação de casos clinicamente expressos de hiperparatireoidismo primário, o que, por sua vez, alterou a estrutura da clínica de novos pacientes, levando a uma enorme predominância de formas assintomáticas ou com poucos sintomas (de 10 a 20% antes da introdução do rastreamento da hipercalcemia para 80 a 95% desses pacientes nas últimas duas décadas). Nesse sentido, o interesse pela descrição do quadro clínico da doença na literatura moderna diminuiu significativamente. Monografias em larga escala dedicadas ao hiperparatireoidismo primário abordam apenas brevemente a questão dos sintomas clínicos. A ênfase nelas está na necessidade de um exame não seletivo (se houver suspeita da doença), mas contínuo da população, por meio da determinação periódica do nível de cálcio no sangue.

Ao mesmo tempo, pode-se presumir que, em condições de financiamento limitado para projetos médicos em países em desenvolvimento, abordagens clinicamente orientadas para o diagnóstico do hiperparatireoidismo primário serão relevantes por muito tempo. Portanto, o conhecimento das possíveis manifestações da doença trará benefícios inquestionáveis tanto do ponto de vista diagnóstico e diagnóstico diferencial, quanto do ponto de vista da previsão do desenvolvimento de certas condições patológicas associadas ao hiperparatireoidismo primário.

Apenas alterações no sistema esquelético têm relação direta com a ação patológica do excesso de hormônio paratireoideo - osteoporose sistêmica e reabsorção subperiosteal de ossos longos, que são acompanhadas por diminuição da resistência esquelética, aumento da tendência a fraturas e dor óssea. A ação do hormônio paratireoideo nos túbulos renais pode levar à diminuição da função renal mesmo na ausência de urolitíase. A possibilidade de uma ação direta do hormônio paratireoideo no músculo cardíaco, causando hipertensão, hipertrofia e insuficiência ventricular esquerda, também é discutida. Ambas as últimas síndromes (renal e cardíaca) estão sendo estudadas de perto no contexto da reversibilidade dessas alterações após a cura do hiperparatireoidismo, mas estudos randomizados controlados ainda não foram realizados.

Os sintomas restantes são predominantemente de origem indireta (por hipercalcemia). Estes incluem os processos de formação de depósitos de cálcio (calcificação de órgãos parenquimatosos, vasos, córnea, tecidos moles) e cálculos nos rins, ductos biliares e pancreáticos, o efeito do aumento das concentrações de cálcio extracelular na condução neuromuscular, na contratilidade muscular, na secreção das glândulas digestivas e em muitos outros processos fisiológicos (ver seções "Fisiologia do metabolismo do cálcio", "Etiologia e patogênese do hiperparatireoidismo primário").

Sintomas e queixas que podem ocorrer em pacientes com hiperparatireoidismo primário

Urinário

• Poliúria, dor lombar, cólica renal, hematúria

Músculo-esquelético

• Dor nos ossos, especialmente nos ossos tubulares longos, dor nas articulações, seu inchaço, tendência a fraturas, fraturas patológicas dos ossos (rádio, colo do fêmur, clavícula, úmero, etc.

Digestivo

• Anorexia, náuseas (em casos graves - vômitos), dispepsia, constipação, dor abdominal

Psiconeurológico

• Depressão, fraqueza, fadiga, apatia, letargia, confusão de vários graus de gravidade, psicose

Cardiovascular

• Hipertensão arterial, bradicardia, arritmia

Muitos pacientes podem não apresentar queixas específicas agora, mesmo quando questionados. Alguns pacientes avaliam sua condição apenas retrospectivamente, após o tratamento cirúrgico bem-sucedido do hiperparatireoidismo primário, observando que adquiriram uma "nova e melhor qualidade de vida", composta por muitos componentes: maior atividade vital, melhor desempenho físico, atitude positiva em relação à vida, melhora da memória, desaparecimento da rigidez articular e da fraqueza muscular, etc. Indicativos são os trabalhos baseados nos princípios da medicina baseada em evidências, que utilizaram ferramentas sutis para avaliar o estado psicológico e emocional dos pacientes (o questionário mais popular de bem-estar psicossocial - SF-36 e uma escala detalhada para avaliação de sintomas psicossomáticos - SCL-90R).

Eles demonstraram de forma convincente que, após o tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo primário, ocorrem mudanças positivas significativas na qualidade de vida, diminuição da dor, aumento da vitalidade e outras mudanças positivas ao longo de um determinado período (de 6 meses a 2 anos), que o paciente raramente consegue descrever por si mesmo. Nos grupos de controle de pacientes em observação, tais mudanças não ocorreram.

Estudos que examinaram a dinâmica da condição de pacientes não tratados observaram uma progressão gradual das queixas ou de seu aparecimento ao longo de 10 anos de observação. Um estudo registrou indicações claras para tratamento cirúrgico em 26% dos pacientes e morte por diversas causas em 24%. Outro estudo prospectivo de longo prazo sobre o curso de formas leves de hiperparatireoidismo encontrou progressão da doença em 24%, o surgimento de novos cálculos no trato urinário, crises hipercalcêmicas e a necessidade de paratireoidectomia de emergência. Um grande número de estudos demonstra uma progressão constante da redução da densidade mineral óssea com o aumento da duração da doença, independentemente da condição inicial, sexo e idade.

O acúmulo desses dados levou à compreensão da necessidade de se chegar a um consenso sobre as indicações para o tratamento cirúrgico das formas clínicas assintomáticas do hiperparatireoidismo primário. Tais consensos, sob os auspícios dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA, foram adotados e alterados três vezes desde 1991 (a última revisão foi em 2009). A essência dessas recomendações resume-se a tentativas de objetivar as indicações cirúrgicas nas formas latentes da doença, com base em critérios como a gravidade da hipercalcemia, a gravidade da osteoporose, a disfunção renal, a presença de urolitíase, a idade dos pacientes (menor ou maior que 50 anos) e seu comprometimento com a supervisão médica cuidadosa. Isso será discutido na seção sobre tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo primário. Além disso, um estudo aprofundado do estado psiconeurológico dos pacientes mostra a presença desses sintomas "menores" em quase todos os pacientes, o que torna o conceito de uma variante assintomática da doença não totalmente válido.

As manifestações renais da doença permanecem entre os sintomas clínicos mais recorrentes, embora sua gravidade e frequência estejam diminuindo. Permanece inexplicável por que os cálculos renais não se formam em alguns pacientes com longa história de hiperparatireoidismo, bem como a falta de correlação entre a gravidade do hiperparatireoidismo, a gravidade da hipercalciúria e a presença de urolitíase. A formação de cálculos renais é facilitada pela acidose tubular, que ocorre devido ao aumento da excreção de bicarbonato sob a influência do hormônio da paratireoide. Além das alterações anatômicas nos rins (formação de cálculos, nefrocalcinose, rim encolhido secundário devido à pielonefrite crônica no contexto de urolitíase de longa duração), o hiperparatireoidismo primário também é caracterizado por alterações funcionais que se desenvolvem à medida que o hiperparatireoidismo progride, resultando em insuficiência renal crônica e associado principalmente a danos nos túbulos renais proximais. Manifestações típicas de distúrbios renais funcionais são acidose tubular proximal tipo 2, amino e glicosúria e poliúria.

A ação do hormônio da paratireoide sobre os ossos, anteriormente considerada a única manifestação do hiperparatireoidismo primário, pode apresentar consequências destrutivas em pacientes com hiperparatireoidismo primário muito grave e de longa duração, embora seja cada vez mais rara na forma clássica de osteíte fibrocística. Segundo autores estrangeiros, se na década de 30 do século XIX a frequência dessa síndrome ultrapassava 80%, na década de 50 diminuiu para 50%, na década de 70 para 9% e, na era do rastreamento do cálcio, para quase zero. Atualmente, é extremamente raro observar um quadro radiográfico detalhado de lesões ósseas – reabsorção subperiosteal, formação de cistos, hipertrofia do periósteo, fraturas patológicas, desmineralização difusa (ossos "transparentes"), reabsorção irregular e reorganização da substância óssea nos ossos do crânio, manifestada pelo sintoma radiográfico de "sal e pimenta").

A ação do hormônio da paratireoide é dupla, como foi estabelecido na década de 90 do século passado, e depende não apenas da quantidade absoluta do hormônio secretado, mas também da natureza da secreção - constante ou pulsante. O efeito osteorreabsortivo máximo é observado em ossos com estrutura cortical pronunciada (ossos tubulares longos), enquanto ossos com estrutura trabecular (vértebras, crista ilíaca) podem manter sua densidade ou até mesmo aumentá-la. Esse efeito tem certo valor diagnóstico diferencial quando a densitometria de absorção de raios X de pacientes com hiperparatireoidismo primário registra uma diminuição da densidade óssea na região do rádio, menos no fêmur e frequentemente ausente nas vértebras. Em um caso típico de osteoporose hipoestrogênica pós-menopausa em mulheres com mais de 50 anos de idade, uma diminuição da densidade é observada principalmente nas vértebras.

Ao mesmo tempo, o fato de um aumento na densidade mineral principalmente de ossos esponjosos (corpos vertebrais e fêmur proximal) e, em menor extensão, do rádio após tratamento cirúrgico de pacientes com hiperparatireoidismo primário permanece não totalmente explicado. Este fato foi confirmado por estudos independentes de diferentes anos que avaliaram a dinâmica comparativa da densidade óssea em grupos de pacientes com hiperparatireoidismo moderado que foram submetidos a cirurgia ou receberam tratamento conservador (bifosfonatos, miméticos de cálcio) ou estavam em observação. Acredita-se que a restauração do tipo normal (pulsátil) de secreção do hormônio da paratireoide seja um estímulo mais poderoso para a restauração da densidade óssea esponjosa do que uma diminuição absoluta na concentração hormonal. Danos à substância compacta dos ossos tubulares permanecem quase irreversíveis mesmo após a eliminação do hiperparatireoidismo.

Durante a observação e mesmo durante o tratamento com miméticos de cálcio (cinacalcete), não foi possível obter um aumento significativo na densidade mineral óssea. Embora o cinacalcete tenha reduzido os níveis de cálcio no sangue, praticamente não teve efeito sobre os níveis do hormônio da paratireoide.

Assim, o hiperparatireoidismo primário de longo prazo está repleto de consequências catastróficas para o esqueleto, independentemente do tipo de estrutura óssea. Além do risco de fraturas patológicas dos ossos longos, observa-se achatamento dos corpos vertebrais, cifoescoliose e uma queda acentuada da altura humana.

Um sintoma radiológico raro, mas muito específico, é a formação de tumores "marrons" ou "marrons" (na literatura estrangeira, tumores marrons), mais frequentemente em ossos esponjosos – maxilares e clavículas. Essas formações pseudotumorais de estrutura granulomatosa simulam um processo neoplásico ósseo e tornam-se a causa de erros diagnósticos e terapêuticos trágicos. Assim, devido a um diagnóstico falso de sarcoma ósseo, são realizadas amputações e cirurgias mutiladoras nos maxilares, enquanto alterações semelhantes no hiperparatireoidismo são reversíveis e requerem apenas a eliminação da causa do hiperparatireoidismo primário.

É importante lembrar a possível combinação de tal tumor de mandíbula e hiperparatireoidismo primário no âmbito da síndrome hereditária de mesmo nome (síndrome JT-PHPT), na qual há alta probabilidade de um tumor maligno da glândula paratireoide (até 20%), o que requer correção das táticas de tratamento.

As articulações também são um elo frágil no corpo de pacientes com hiperparatireoidismo primário. A carga sobre elas aumenta devido a alterações erosivas nas epífises e distúrbios na geometria óssea. Outro fator patogênico da artropatia é a deposição de sais de cálcio nas membranas sinoviais, cartilagem e periarticularidade, o que leva a traumas crônicos e síndrome de dor intensa.

As alterações neuromusculares no hiperparatireoidismo primário manifestam-se por fraqueza e fadiga, afetando principalmente os músculos proximais dos membros inferiores. Trata-se de uma síndrome reversível que desaparece rapidamente após a cirurgia, caracterizada, em casos graves, por uma queixa típica: dificuldade para se levantar de uma cadeira sem ajuda.

Os transtornos psiconeurológicos são, por vezes, muito difíceis de avaliar devido às características pessoais ou etárias dos pacientes. Em geral, correspondem a sintomas de estados depressivos, alterações de personalidade e comprometimento da memória. Às vezes, especialmente com hipercalcemia significativa, podem ser observados estados psicóticos evidentes ou confusão, inibição, letargia e até coma. A comunicação com familiares ou pessoas próximas ao paciente ajuda a reconhecer alterações de personalidade. Alguns pacientes, devido à falta de diagnóstico precoce de hiperparatireoidismo, tornam-se dependentes de antidepressivos, analgésicos, neurolépticos e outras substâncias psicotrópicas.

Os sintomas gastrointestinais podem incluir características clínicas de úlcera péptica do estômago ou duodeno, gastrite hiperácida, colelitíase, pancreatite crônica e, às vezes, aguda. Distúrbios do sistema digestivo podem ser manifestações reais de hiperparatireoidismo e hipercalcemia, bem como consequências de hipergastrinemia concomitante no contexto da síndrome MEN-1 ou síndrome de Zollinger-Ellison.

A relação de causa e efeito entre hiperparatireoidismo e pancreatite, observada em 10 a 25% dos pacientes, não é totalmente clara. As causas prováveis incluem hiperacidez do suco gástrico e formação de cátions nos ductos. Não apenas a hipercalcemia, mas também a normocalcemia na pancreatite aguda devem alertar os médicos, uma vez que os ácidos graxos livres, devido à lipólise excessiva, ligam-se ao cálcio, levando à diminuição de sua concentração no sangue.

A hipertensão arterial é muito mais comum em pacientes com hiperparatireoidismo primário do que na população em geral, embora os mecanismos exatos desse efeito da doença ainda sejam pouco compreendidos. As possíveis causas incluem a ação direta do hormônio da paratireoide no músculo cardíaco, hipertrofia ventricular esquerda, calcificação das válvulas cardíacas, miocárdio e aorta (em mais da metade dos pacientes). A paratireoidectomia em si nem sempre afeta significativamente o curso posterior da hipertensão, embora a hipertrofia ventricular esquerda seja reversível na maioria dos pacientes.

Bradicardia, desconforto na região do coração e interrupções em seu trabalho são frequentemente encontrados no hiperparatireoidismo primário e se correlacionam com a gravidade da hipercalcemia.

O hiperparatireoidismo primário, além de desenvolver alterações patológicas gradualmente em diversos órgãos e tecidos, também pode causar condições urgentes com risco de vida, sendo a principal delas uma crise hipercalcêmica. A gravidade das manifestações clínicas geralmente se correlaciona bem com a gravidade da hipercalcemia, mas há casos com curso relativamente leve da doença, com calcemia acima de 4 mmol/l, e casos com quadro clínico pronunciado de hipercalcemia grave, com níveis de cálcio de 3,2 a 3,5 mmol/l. Isso depende da taxa de aumento da concentração de cálcio no sangue e da presença de doenças intercorrentes.

A hipercalcemia grave (geralmente superior a 3,5 mmol/l) leva à anorexia, náuseas e vômitos, o que agrava ainda mais o aumento da concentração de cálcio. Fraqueza e letargia, associadas aos efeitos centrais e neuromusculares de níveis anormalmente elevados de cálcio, levam à imobilização do paciente, o que intensifica os processos de osteorreabsorção. Gradualmente, os distúrbios cerebrais patológicos pioram, ocorre confusão e, em seguida, coma (o nível de cálcio geralmente excede 4,3-4,4 mmol/l). Se o paciente nessa condição não receber assistência, pode desenvolver insuficiência renal oligúrica, arritmia cardíaca e morte.

Em geral, mesmo o hiperparatireoidismo primário moderado aumenta significativamente o risco de morte prematura, principalmente por complicações cardiovasculares e circulatórias, consequências de fraturas ósseas, úlceras pépticas e, segundo alguns dados, doenças oncológicas mais frequentes. Estudos populacionais recentes realizados por cientistas escoceses com um enorme conjunto de dados (mais de 3.000 casos da doença) mostraram um aumento de duas vezes no risco de desenvolver tumores malignos e um aumento de três vezes no risco de morte em pacientes com hiperparatireoidismo primário em comparação com coortes correspondentes de pessoas sem hiperparatireoidismo.

É típico que, para pacientes operados na era pré-triagem (ou seja, principalmente com histórico longo e quadro clínico vívido), o risco de morte prematura permaneça elevado por 15 anos ou mais após a operação. Ao mesmo tempo, pacientes diagnosticados em estágios iniciais da doença, com histórico curto, gradualmente igualam o risco de morte prematura aos grupos de controle populacional. Cientistas dinamarqueses confirmaram dados semelhantes, estabelecendo riscos aumentados de doenças e morte por doenças cardiovasculares, doenças ósseas e úlceras pépticas do estômago, e esses riscos diminuíram após o tratamento cirúrgico, embora não tenham atingido o nível dos grupos de controle. Foi ainda possível calcular a dependência matemática do risco esperado de morte em relação ao sexo, idade e peso do tumor da glândula paratireoide.

Assim, o hiperparatireoidismo primário é uma doença crônica com um quadro clínico multifacetado (atualmente distante das descrições clássicas da doença), envolvendo diversos órgãos e sistemas no processo patológico, levando a um déficit significativo na qualidade de vida, a um risco aumentado de morte prematura e ao risco de tumores malignos. O diagnóstico precoce e o tratamento cirúrgico oportuno podem reduzir ou eliminar significativamente os riscos mencionados, melhorando significativamente a qualidade de vida dos pacientes.

Diagnósticos hiperparatiroidismo primário

O diagnóstico laboratorial do hiperparatireoidismo primário é a base para o reconhecimento oportuno do hiperparatireoidismo primário e a detecção mais ampla possível da doença na população.

Os principais critérios para o diagnóstico laboratorial do hiperparatireoidismo primário são dois indicadores: níveis elevados de hormônio da paratireoide e níveis elevados de cálcio no plasma sanguíneo. A detecção simultânea desses dois sinais laboratoriais em um paciente praticamente não deixa dúvidas sobre o diagnóstico de hiperparatireoidismo primário. Assim, nas variantes clássicas e brilhantes da doença, seu diagnóstico laboratorial não pode deixar de surpreender pela sua simplicidade. Por que, então, erros de diagnóstico são tão comuns? Por que uma doença não detectada continua a se desenvolver por décadas, deixando vestígios destrutivos no corpo?

A seguir, tentaremos analisar possíveis armadilhas no diagnóstico laboratorial do hiperparatireoidismo primário, as causas dos erros, as formas de comprovação do diagnóstico, bem como as condições patológicas que mascaram ou simulam o quadro bioquímico da doença.

Vamos começar com os principais indicadores: cálcio e hormônio da paratireoide no sangue.

Aprenderam a determinar o cálcio no sangue em uma clínica há pouco mais de cem anos, em 1907. No sangue, o cálcio é encontrado em três formas principais: a fração ionizada do elemento - 50%, a fração associada a proteínas - 40-45% e a fração constituída por compostos complexos de fosfato e citrato - 5%. Os principais parâmetros laboratoriais clínicos para o estudo deste elemento no corpo são a concentração de cálcio total e a concentração de cálcio ionizado (ou livre) no sangue.

A faixa normal de valores de cálcio total é de 2,1-2,55 mmol/l; cálcio ionizado - 1,05-1,30 mmol/l.

Vale ressaltar que o limite superior dos valores normais para o cálcio total foi revisado diversas vezes nos últimos 30 anos, sempre com ajustes para baixo, e diminuiu de 2,75 para 2,65 e 2,55 mmol/L nas diretrizes mais recentes. O cálcio total é o indicador mais amplamente utilizado, sendo um dos principais componentes de exames de sangue bioquímicos complexos com analisadores automáticos modernos. Foi a introdução de um estudo automático do cálcio total que ajudou a descobrir a verdadeira frequência do hiperparatireoidismo primário na população.

Com este método de pesquisa, este parâmetro é bastante confiável, visto que depende pouco do fator humano quando os requisitos padrão para coleta e determinação são atendidos. No entanto, na prática da medicina doméstica, frequentemente se depara com um exame bioquímico manual de sangue para cálcio total, no qual desvios bastante grosseiros são possíveis tanto na direção da diminuição (presença prolongada de sangue em um tubo de ensaio à temperatura ambiente, erros de calibração, etc.) quanto na direção do aumento (vidraria, recipientes a vácuo não plásticos para coleta e centrifugação de sangue, impurezas de outros reagentes, etc.).

Além disso, mesmo uma análise realizada corretamente para determinar o cálcio total no sangue requer um ajuste para o nível de proteínas no sangue, principalmente a albumina. Quanto menor a concentração de albumina em comparação com o normal (40 g/l), maior deve ser a concentração real de cálcio em comparação com a registrada e, inversamente, com um aumento na concentração de albumina, a correção deve ser feita no sentido de uma diminuição no nível de cálcio no sangue. O método é bastante aproximado e requer um ajuste de 0,2 mmol/l para cada desvio de 10 g/l do valor médio normal de albumina.

Por exemplo, se o indicador laboratorial da concentração total de cálcio no sangue for 2,5 mmol/L e o nível de albumina for 20 g/L, então a concentração de cálcio corrigida será 2,9 mmol/L, ou seja, 2,5 + (40-20): 10 COMO

Outro método para corrigir o valor total de cálcio com base no nível de proteína no sangue envolve ajustar o valor total de cálcio com base na concentração total de proteína no sangue.

Assim, é perfeitamente possível não deixar de identificar uma hipercalcemia verdadeira com níveis reduzidos de albumina ou proteína sanguínea total. O quadro oposto pode ser observado com um aumento na concentração de proteínas plasmáticas, o que ocorre, por exemplo, no mieloma. Um aumento acentuado na fração de cálcio ligada às proteínas levará a um aumento no valor do cálcio sanguíneo total. Tais erros podem ser evitados pela determinação direta do cálcio sanguíneo ionizado. Este indicador é menos variável, mas é necessário um equipamento especial para sua determinação – um analisador com eletrodos íon-seletivos.

A exatidão da determinação e interpretação do nível de cálcio ionizado depende das condições técnicas e da calibração cuidadosa do equipamento, bem como da consideração do efeito do pH sanguíneo na concentração de cálcio. O estado ácido-base afeta o conteúdo de cálcio ionizado no sangue, influenciando o processo de ligação do cálcio às proteínas. A acidose reduz a ligação do cálcio às proteínas sanguíneas e leva a um aumento no nível de cálcio ionizado, enquanto a alcalose aumenta o processo de ligação do cálcio às proteínas e reduz o nível de cálcio ionizado. Essa correção está incorporada ao programa automático dos analisadores modernos de cálcio ionizado, mas não era utilizada em modelos anteriores, o que pode levar a uma avaliação incorreta do indicador e ser uma das razões para o atraso no estabelecimento do diagnóstico correto de hiperparatireoidismo primário.

Os principais fatores externos que influenciam os níveis de cálcio no sangue são a ingestão de vitamina D e diuréticos tiazídicos (ambos contribuem para o seu aumento). Mais detalhes sobre a regulação do metabolismo do cálcio e as causas da hipercalcemia são mencionados nas seções relevantes da monografia.

O segundo dos principais componentes do diagnóstico laboratorial do hiperparatireoidismo primário - o nível de hormônio da paratireoide no sangue - também requer uma avaliação competente e consideração de fatores objetivos e subjetivos que podem distorcer seu verdadeiro valor.

Não consideraremos as características dos testes laboratoriais utilizados anteriormente para fragmentos da molécula do hormônio da paratireoide (partes C e N-terminais da molécula). Eles apresentavam uma série de limitações e erros, de modo que hoje praticamente não são utilizados, dando lugar à determinação imunorradiométrica ou imunoenzimática da molécula inteira (intacta) do hormônio da paratireoide, composta por 84 resíduos de aminoácidos.

A faixa normal de concentrações do hormônio da paratireoide em indivíduos saudáveis é de 10-65 μg/L (pg/mL) ou 12-60 pmol/dL.

Com vantagens inquestionáveis sobre os fragmentos terminais da molécula do hormônio da paratireoide em termos da adequação do parâmetro aos propósitos estudados, a determinação do hormônio da paratireoide intacto está associada a uma série de dificuldades. Em primeiro lugar, trata-se da meia-vida muito curta da molécula no corpo (vários minutos) e da sensibilidade da análise ao tempo de exposição do sangue e do soro à temperatura ambiente. É por isso que, às vezes, as análises realizadas no mesmo dia em diferentes laboratórios diferem tanto. Afinal, basta coletar sangue não em um vacutainer, mas em um tubo de ensaio aberto, deixar o tubo de ensaio em temperatura ambiente por 10 a 15 minutos ou usar uma centrífuga sem resfriamento – e o resultado da análise pode variar significativamente no sentido de subestimar a concentração. Como regra, na prática, ocorre precisamente uma falsa subestimação dos resultados do estudo, razão pela qual, de vários estudos seriados em um curto período de tempo, deve-se confiar no resultado mais alto. Portanto, não apenas a padronização do estudo hormonal em si é de fundamental importância, mas também a etapa de coleta de sangue e preparação do soro para análise. Isso deve ser feito com o menor tempo possível de resfriamento do sangue. Em suma, quanto mais padronizado e automatizado for o processo de coleta e análise de sangue, mais confiáveis serão os resultados.

Na última década, surgiram reagentes de 2ª e 3ª geração, bem como dispositivos automáticos para testes instantâneos de hormônio da paratireoide no sangue, utilizados principalmente no intraoperatório para avaliar a gravidade da cirurgia. O mais recente desenvolvimento da empresa holandesa Phillips, anunciado no congresso da Sociedade Europeia de Cirurgiões Endócrinos (ESES-2010, Viena), promete simplificar o procedimento ao mínimo, automatizar todos os processos (não é o plasma que é carregado no dispositivo, mas sim o sangue total!) e reduzir o tempo do exame para 3 a 5 minutos.

Ao avaliar os resultados de um estudo do hormônio da paratireoide no sangue, é necessário levar em consideração o ritmo diário de secreção hormonal (com pico de concentração às 2h e mínimo às 14h) e a possibilidade de interferência durante a operação noturna.

Alguns medicamentos podem alterar a concentração natural do hormônio da paratireoide. Por exemplo, fosfatos, anticonvulsivantes, esteroides, isoniazida, lítio e rifampicina aumentam a concentração, enquanto a cimetidina e o propranolol diminuem os níveis de hormônio da paratireoide no sangue.

Aparentemente, o impacto mais significativo na avaliação correta do principal par de critérios laboratoriais - cálcio/hormônio da paratireoide - é exercido pela diminuição da função renal e pela deficiência de vitamina D, cuja frequência é significativamente subestimada pelos médicos.

A função renal comprometida tem um impacto multifacetado tanto no diagnóstico inicial quanto na avaliação clínica do curso do hiperparatireoidismo primário. Assim, uma redução de 30% na depuração de creatinina e, na última edição das diretrizes para hiperparatireoidismo primário assintomático, uma redução na filtração glomerular abaixo de 60 ml/min são reconhecidas como indicações para o tratamento cirúrgico de variantes pouco sintomáticas da doença. No entanto, a disfunção renal de longo prazo, que pode ser causada pela ação direta do hormônio da paratireoide ou pielonefrite secundária devido à urolitíase, é acompanhada por aumento da perda de cálcio na urina (principalmente em resposta à redução da excreção de fosfato devido à perda de sua excreção pelos rins afetados). O aparecimento precoce de deficiência de 1,25(OH)2-vitamina D3 ativa na insuficiência renal (devido à diminuição da atividade da α-hidroxilase renal) também contribui para alguma diminuição na concentração sérica de cálcio devido à diminuição da absorção intestinal. Esses fatores podem explicar em grande parte os casos frequentes de hiperparatireoidismo primário normocalcêmico ou a ausência de hipercalcemia persistente, o que dificulta o diagnóstico.

O hiperparatireoidismo primário normocalcêmico, segundo cientistas modernos renomados, representa um problema diagnóstico real e um desafio para os diagnósticos laboratoriais modernos; deve ser diferenciado de casos de hipercalciúria idiopática associada ao aumento da absorção intestinal de cálcio, à diminuição da reabsorção tubular de cálcio ou à hiperfosfatúria primária, a fim de evitar cirurgias desnecessárias. Por outro lado, o diagnóstico precoce de hiperparatireoidismo primário normocalcêmico levará ao aumento da insuficiência renal e à formação de novos cálculos urinários.

Um teste com diuréticos tiazídicos pode ajudar a diferenciar entre essas duas condições, que apresentam sinais laboratoriais semelhantes. Este último corrigirá a hipercalciúria associada ao "despejo" de excesso de cálcio e normalizará os níveis de hormônio da paratireoide. No hiperparatireoidismo primário normocalcêmico, os diuréticos tiazídicos promoverão a hipercalcemia e não reduzirão os níveis de hormônio da paratireoide.

Em conexão com as circunstâncias acima, é necessário mencionar outro critério muito importante de diagnóstico laboratorial: o nível de calciúria diária. Este indicador tem mais valor diferencial do que diagnóstico. Permite diferenciar uma doença semelhante em seus critérios principais (aumento simultâneo dos níveis de cálcio e hormônio da paratireoide no sangue) - hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar. Essa patologia tornou-se mais compreensível e não representa uma, mas todo um grupo de condições associadas à regulação prejudicada do metabolismo do cálcio, que se baseiam em mutações no gene do receptor de cálcio (mais de 30 delas já são conhecidas). A diferença fundamental dessa condição, na qual se observa hipercalcemia estável e um ligeiro aumento nos níveis de hormônio da paratireoide, é uma diminuição nos níveis de calciúria (geralmente menos de 2 mmol/dia), enquanto no hiperparatireoidismo primário os níveis de calciúria permanecem normais ou aumentam (mais de 6-8 mmol/l), dependendo da gravidade do processo e do estado da função renal.

O método mais preciso para avaliar a calciúria é calcular a razão entre a depuração de cálcio e a depuração de creatinina, uma vez que a excreção de cálcio depende diretamente da taxa de filtração glomerular. A fórmula de cálculo é a seguinte:

Folga Ca / Folga Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Onde Cau é cálcio na urina, Cr é creatinina sérica, Cru é creatinina na urina, Cas é cálcio sérico.

É importante que todos os indicadores sejam convertidos para as mesmas unidades de medida (p. ex., mmol/l). A proporção de 1:100 (ou 0,01) é diferenciadora (em favor da hipercalcemia hipocalciúrica familiar), enquanto no hiperparatireoidismo primário costuma ser de 3:100 a 4:100. Um estudo de parentes consanguíneos (irmãos de primeira linha) também auxiliará no diagnóstico, visto que a doença é autossômica dominante e provavelmente afeta metade dos descendentes (com o desenvolvimento de manifestações laboratoriais já na primeira infância). Devido à baixa sintomatologia da doença, o tratamento geralmente não é necessário e a cirurgia não tem efeito clínico significativo.

A influência da deficiência de vitamina D nas manifestações clínicas e no diagnóstico laboratorial do hiperparatireoidismo primário parece não ser menos complexa.

A vitamina D geralmente atua sinergicamente com o hormônio da paratireoide, exercendo um efeito hipercalcêmico. No entanto, há também uma interação negativa direta da vitamina D com os paratireócitos, inibindo a síntese do hormônio da paratireoide (com excesso da vitamina) e estimulando sua produção (com deficiência) por meio de mecanismos moleculares de transcrição gênica e, possivelmente, por ação direta em certos receptores.

A deficiência de vitamina D, anteriormente associada exclusivamente a problemas pediátricos, demonstrou ser extremamente comum em todas as faixas etárias, mesmo em países desenvolvidos e prósperos. Assim, entre pacientes hospitalizados nos Estados Unidos, a deficiência de vitamina D foi detectada com uma frequência de 57%. O problema é agora tão urgente que a questão da revisão dos limites normais das concentrações de hormônio da paratireoide no sangue (com o estabelecimento de um mínimo ideal e um limite superior seguro) está sendo discutida, levando em consideração o grau de deficiência de vitamina D. Diretrizes consensuais para o diagnóstico e tratamento do hiperparatireoidismo primário assintomático recomendam a determinação do nível de 25(OH)vitamina D em todos os pacientes com suspeita de hiperparatireoidismo primário.

Em caso de detecção de níveis diminuídos (menos de 20 ng/ml) ou abaixo do normal de 25(OH)vitamina D, deve-se realizar uma correção cuidadosa, seguida de exames repetidos para decidir sobre as táticas de tratamento. Ao mesmo tempo, muitos autores se concentram na mudança no curso clínico do hiperparatireoidismo primário em condições de deficiência de vitamina D (principalmente em direção ao agravamento), apesar das alterações bioquímicas menos pronunciadas. Infelizmente, a determinação da concentração de vitamina D na Ucrânia permanece inacessível devido ao alto custo do estudo e à sua implementação apenas em laboratórios comerciais.

Os principais critérios adicionais para diagnosticar e diferenciar o hiperparatireoidismo primário de algumas outras condições com parâmetros clínicos e laboratoriais semelhantes incluem o nível de fósforo no sangue. O valor normal da fosfatemia para adultos está entre 0,85 e 1,45 mmol/l. O hiperparatireoidismo primário é caracterizado por uma diminuição deste indicador para o limite inferior da norma ou abaixo dele na hipercalcemia grave, que ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes. Este parâmetro é especialmente indicativo ao detectar um aumento simultâneo na excreção renal de fósforo associado à inibição da reabsorção de fosfato pelo hormônio da paratireoide. A hipofosfatemia pode ocorrer em alguns pacientes com doença hepática colestática.

Recordemos que os níveis de cálcio e fósforo no sangue estão intimamente relacionados, numa relação inversamente proporcional; o produto das concentrações séricas de cálcio total e fósforo (Ca x P) é um parâmetro muito importante e estável da homeostase humana, controlado por muitos sistemas. Exceder este produto para valores superiores a 4,5 (mmol/l)² ou 70 (mg/l)² leva à formação maciça de compostos insolúveis de fosfato de cálcio no sangue, o que pode causar todos os tipos de lesões isquêmicas e necróticas. Além do seu valor diagnóstico (para confirmar o diagnóstico de hiperparatireoidismo primário), o nível de fósforo no sangue serve como critério diferenciador para distinguir entre hiperparatireoidismo primário e secundário causado por insuficiência renal crônica.

Nesse caso, o nível de fósforo tende a aumentar dependendo da gravidade da disfunção renal, que está associada à perda da capacidade de excretar fosfato ativamente. A hiperfosfatemia grave nos estágios terminais da insuficiência renal crônica só pode ser corrigida por hemodiálise, portanto, o indicador deve ser avaliado antes da diálise. Além da hiperfosfatemia, uma característica distintiva do hiperparatireoidismo secundário será sempre um nível normal ou reduzido de cálcio no sangue até que a doença passe para a próxima fase - hiperparatireoidismo terciário (desenvolvimento de adenomas no contexto de hiperplasia prolongada das glândulas paratireoides com autonomização de sua função).

A hipercloremia moderada também é um critério diagnóstico laboratorial adicional. Está relacionada à inconstância dos sintomas. Um indicador mais preciso é a relação entre a concentração de cloro e fósforo no sangue – no hiperparatireoidismo primário, ela excede 100 quando medida em mmol/l, e normalmente é inferior a 100.

Indicadores de aumento da remodelação óssea e osteorreabsorção sob a influência da secreção excessiva e prolongada de hormônio da paratireoide no sangue são úteis para o diagnóstico e a determinação da gravidade da doença. Os marcadores de osteorreabsorção incluem níveis elevados de fosfatase alcalina (sua fração óssea), osteocalcina sanguínea e excreção urinária de hidroxiprolina e monofosfato de adenosina cíclico. No entanto, esses indicadores são inespecíficos e podem ser encontrados em qualquer forma de hiperparatireoidismo e outras condições associadas à remodelação óssea ativa (por exemplo, na doença de Paget). Seus valores são mais informativos como indicadores da gravidade do dano ósseo.

Assim, resumindo os princípios do diagnóstico laboratorial do hiperparatireoidismo primário, os seguintes pontos-chave podem ser formulados.

A triagem para hipercalcemia é o método mais racional para identificar o hiperparatireoidismo primário na população.

Os indicadores diagnósticos mais importantes são o aumento simultâneo de cálcio e hormônio da paratireoide no sangue. Nesse caso, certas proporções desse aumento devem ser levadas em consideração: o cálcio no hiperparatireoidismo primário raramente excede 3 mmol/l; a hipercalcemia grave geralmente é acompanhada por um nível muito alto de hormônio da paratireoide (pelo menos 5 a 10 vezes).

Hipercalcemia acentuada e um ligeiro aumento do hormônio da paratireoide (ou de seus valores normais superiores) são mais característicos de hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Pode ser confirmada pelo estudo da calciúria diária (deve ser reduzida), preferencialmente em relação à depuração de creatinina, bem como pelo exame de parentes consanguíneos.

Um aumento moderado (ou valores normais superiores) no cálcio no sangue e um ligeiro aumento nos níveis de hormônio da paratireoide são mais indicativos de hiperparatireoidismo primário (suas formas latentes) devido ao nível não suprimido de hormônio da paratireoide, que normalmente diminui rapidamente devido a uma diminuição reativa memontal em sua secreção pelas glândulas paratireoides em resposta a um ligeiro aumento nos níveis de cálcio no sangue.

Todos os casos de hipercalcemia de origem endógena (tumores malignos, mieloma, granulomatose, tireotoxicose, etc.) ou exógena (hipervitaminose D, diuréticos tiazídicos, síndrome leite-álcali, etc.) são acompanhados por um nível suprimido ou mesmo nulo de hormônio da paratireoide no sangue.

O hiperparatireoidismo secundário é um problema diagnóstico mais comum na deficiência primária de vitamina D, quando há um aumento moderado dos níveis de hormônio da paratireoide e níveis normais de cálcio no sangue. O hiperparatireoidismo secundário de origem renal é mais fácil de diagnosticar devido à presença de hiperfosfatemia e níveis de cálcio no sangue diminuídos ou abaixo do normal, bem como sinais de comprometimento da função renal.

Em qualquer uma das variantes clínicas da doença, uma decisão equilibrada sobre o diagnóstico final, exame seriado de parâmetros e estudo de fatores diagnósticos adicionais são muito importantes devido às diferenças fundamentais nas táticas de tratamento do hiperparatireoidismo primário e outras condições.

Os exames laboratoriais necessários para o hiperparatireoidismo primário também devem incluir testes genéticos para possíveis mutações que determinem o desenvolvimento de formas hereditárias de hiperparatireoidismo (MEN-1, MEN-2a, síndrome PHT-JT) e variantes da patologia do gene que codifica o receptor de cálcio. No entanto, por enquanto, temos que admitir a inacessibilidade prática de métodos genéticos para amplo uso clínico na Ucrânia.

Como o hiperparatireoidismo primário é diagnosticado?

Os métodos instrumentais de pesquisa para hiperparatireoidismo primário visam:

1. confirmação do diagnóstico;
2. determinar a gravidade da doença e danos a outros órgãos e sistemas (ossos, rins);
3. diagnóstico tópico e visualização de glândulas paratireoides alteradas e hiperfuncionantes.

O verdadeiro papel diagnóstico dos métodos instrumentais de exame de pacientes com suspeita de hiperparatireoidismo primário é pequeno. A detecção de certos sintomas indiretos ainda será de natureza auxiliar e não será válida para fazer um diagnóstico sem os principais critérios laboratoriais da doença. Ao mesmo tempo, não se deve esquecer que, para uma parte significativa dos pacientes, o ímpeto para o diagnóstico direcionado ainda é a detecção acidental de certos sinais clínicos, radiológicos, ultrassonográficos ou densitométricos da doença. Portanto, na totalidade dos dados que permitem pensar sobre o diagnóstico, certamente vale a pena considerar os dados do exame ultrassonográfico da cavidade abdominal e do espaço retroperitoneal: cálculos ecopositivos nos rins e no trato urinário, cálculos nos ductos biliares e na vesícula biliar, nefrocalcinose. Cálculos renais e cálculos renais recorrentes devem ser especialmente alarmantes. A frequência de hiperparatireoidismo primário entre seus portadores chega a 17%.

Embora o exame ultrassonográfico dos rins não seja considerado um exame obrigatório para o hiperparatireoidismo primário, a presença de urolitíase, mesmo com pequenas alterações bioquímicas, indicará uma doença clinicamente expressa que requer tratamento cirúrgico.

Os métodos de exame radiológico para hiperparatireoidismo primário incluem radiografia simples do tórax, cavidade abdominal (permite a detecção incidental de fraturas consolidadas de costelas, calcificação das válvulas cardíacas, pericárdio e aorta, cálculos renais radiopositivos, os chamados tumores "marrons" ou crescimentos granulomatosos em ossos esponjosos - crista ilíaca, costelas, vértebras, para estabelecer a curvatura cifoescoliótica da coluna, para detectar focos de calcificação metastática de tecidos moles, calcificação de tendões, bolsas sinoviais, articulações), bem como exame de raio X direcionado de ossos esqueléticos.

A maior experiência em semiótica radiológica do hiperparatireoidismo primário foi acumulada durante a enorme prevalência das formas ósseas do hiperparatireoidismo primário, na era pré-triagem da primeira metade do século XX. Atualmente, com o diagnóstico da doença sendo feito principalmente por métodos laboratoriais nos estágios iniciais do desenvolvimento da patologia, a frequência de sinais radiográficos de hiperparatireoidismo diminuiu significativamente. Ainda mais inaceitáveis são os erros de radiologistas que não percebem ou interpretam incorretamente as alterações osteodistróficas pronunciadas no esqueleto, características do hiperparatireoidismo primário.

Em ordem decrescente de frequência de ocorrência de alterações radiográficas nos ossos no hiperparatireoidismo primário, distinguem-se:

1. afinamento difuso do córtex ósseo;
2. osteosclerose (principalmente dos ossos pélvicos e do crânio);
3. osteólise das falanges ungueais das mãos e dos pés;
4. reabsorção subperiosteal (principalmente das superfícies radiais das falanges médias dos dedos, parte distal da ulna);
5. formação de cistos ósseos em ossos tubulares longos e maxilares superior e inferior, costelas, clavícula;
6. fraturas patológicas e vestígios de sua consolidação tardia.

Sinais radiográficos de dano esquelético no hiperparatireoidismo primário (reabsorção focal irregular e remodelação da substância óssea do crânio - "sal e pimenta").

Uma das características do hiperparatireoidismo secundário grave são depósitos maciços, difusos e focais, de compostos insolúveis de fosfato de cálcio em tecidos moles de diversas localizações, que podem ser claramente observados tanto na radiografia planar convencional quanto na tomografia computadorizada. No hiperparatireoidismo primário e com função renal preservada, depósitos metastáticos de calcificações são raros devido à diminuição simultânea dos níveis de fósforo no sangue com hipercalcemia.

Alterações eletrocardiográficas características do hiperparatireoidismo primário e que refletem predominantemente o estado hipercalcêmico dos pacientes, bem como a hipertrofia miocárdica, também têm certo valor diagnóstico. Tais alterações na curva do ECG incluem encurtamento do intervalo QT, prolongamento do intervalo PR, alargamento do complexo QRS, encurtamento do intervalo ST, achatamento ou inversão da onda T e seu alargamento.

Os resultados dos estudos densitométricos ósseos são de grande importância diagnóstica e prognóstica. O acúmulo tumoral de fosfatos de cálcio (calcificação extravascular metastática) na articulação do quadril de um paciente com hiperparatireoidismo secundário grave adquiriu particular importância nas últimas duas décadas, quando os sinais radiográficos clássicos de dano ósseo perderam relevância para a maioria dos pacientes. Métodos não invasivos precisos para avaliar o efeito osteorreabsortivo do excesso crônico de hormônio da paratireoide nessas condições ajudam a prevenir complicações esqueléticas graves, prever o desenvolvimento desfavorável da doença e evitar o prolongamento da doença com tratamento cirúrgico.

Um método para estudar a densidade mineral óssea usando absorciometria de raios X dupla (DXA) tornou-se amplamente difundido no mundo. O dispositivo é um complexo computadorizado contendo duas fontes de radiação de raios X de diferentes níveis de energia direcionadas a áreas do esqueleto do paciente. Após subtrair a radiação absorvida pelos tecidos moles, a absorção de energia de cada emissor pelo tecido ósseo é calculada e o indicador final da densidade mineral óssea é calculado. Este método não é apenas o mais preciso e padronizado, mas também não apresenta o risco de radiação devido às cargas de dose mínimas (cerca de 1 μSv). Normalmente, o estudo visa estudar a densidade mineral das áreas esqueléticas mais suscetíveis a fraturas devido à osteoporose (quadril, vértebras, rádio), mas também pode medir a densidade da matéria óssea em todo o corpo. É importante não apenas registrar uma diminuição na densidade mineral óssea, mas também avaliar com precisão essa diminuição, bem como a resposta do sistema esquelético ao tratamento e a dinâmica das mudanças durante o monitoramento dos pacientes.

Outros métodos para determinar a massa e a densidade óssea também são conhecidos e usados na prática. Estes incluem DXA periférica (pDXA), que realiza a densitometria de fragmentos ósseos periféricos (dedos, punho, calcanhar); tomografia computadorizada quantitativa periférica (pQCT), que requer equipamento especial e é usada principalmente para fins de pesquisa para estudar a substância óssea cortical e esponjosa; tomografia computadorizada quantitativa em equipamento convencional, mas com programas volumétricos especiais (embora envolva mais radiação, pode servir como uma alternativa à DXA); densitometria quantitativa por ultrassom destinada a estudar fragmentos ósseos distais (calcâneo, cotovelo, punho), usando uma estimativa aproximada da densidade mineral óssea com base em mudanças na velocidade das ondas de ultrassom (usada como um método de triagem e avaliação, fornece um indicador calculado equivalente ao critério T); absorciometria radiográfica (ou fotodensitometria), que usa raios X convencionais para tirar fotos dos ossos dos dedos e, em seguida, analisa as fotos usando software; Absorciometria de raio X único (com um emissor de raio X), que é usada para estudar a densidade de segmentos ósseos periféricos (calcâneo, punho) imersos em água.

Para o diagnóstico e tratamento da osteoporose, somente a absorciometria de raios X dupla é recomendada pelos especialistas da OMS para uso clínico.

É importante compreender os indicadores básicos da densitometria óssea. São eles o T-score e o Z-score. O T-score mostra a densidade mineral da substância óssea de um indivíduo quando comparado aos indicadores médios de um grupo de voluntários adultos jovens e saudáveis que se considera terem atingido o pico de massa óssea (geralmente mulheres de 30 a 40 anos).

O desvio da média, medido pelo número de desvios-padrão no diagrama de distribuição simples, determinará a característica numérica do critério T.

Em 1994, um grupo de trabalho da OMS desenvolveu uma classificação da osteoporose com base no índice de densidade mineral óssea obtido por absorciometria de raios X dupla. As quatro categorias de classificação propostas refletem o risco geral de fratura ao longo da vida:

• norma: a densidade mineral óssea no fêmur proximal está dentro de 1 desvio padrão abaixo do valor médio de referência para mulheres adultas jovens - T-score maior que -1;
• baixa massa óssea (osteopenia) - critério T na faixa de -1...-2,5;
• osteoporose - T-score do fêmur menor que -2,5 em comparação com mulheres adultas jovens;
• osteoporose grave (ou osteoporose clinicamente manifestada) - T-score menor que -2,5 e uma ou mais fraturas por fragilidade estão presentes.

Outro indicador-chave utilizado no estudo da densidade mineral óssea é o escore Z, que compara o estado da massa óssea de um indivíduo com uma norma relativa selecionada para idade, sexo e grupo étnico. Assim, o escore Z permite avaliar como a densidade mineral óssea individual se compara ao valor esperado para uma determinada idade e peso corporal.

Tanto o escore T quanto o escore Z são utilizados em diretrizes para o tratamento do hiperparatireoidismo primário. No entanto, embora o primeiro consenso do NIH (1991) tenha sugerido avaliar as indicações para cirurgia com base apenas no escore T (menor que -2), diretrizes subsequentes indicam a importância de também estudar o escore Z para mulheres na pré-menopausa e homens com menos de 50 anos.

Como o efeito osteorreabsortivo do hormônio da paratireoide é mais pronunciado no tecido ósseo compacto, principalmente na parte distal do rádio, menos no fêmur, que contém uma quantidade igual de tecido compacto e esponjoso, e ainda menos nas vértebras, recomenda-se usar todos esses três pontos para densitometria em pacientes com hiperparatireoidismo.

As diretrizes mais recentes dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) utilizam um escore T de -2,5 ou menos para mulheres na pós-menopausa e perimenopausa e homens com mais de 50 anos de idade ao examinar a coluna lombar, o colo do fêmur, o fêmur inteiro ou o rádio distal como critério para determinar a indicação de cirurgia no hiperparatireoidismo primário assintomático. Para mulheres na pré-menopausa e homens com menos de 50 anos de idade, um escore Z de -2,5 ou menos é considerado mais apropriado.

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Técnicas de imagem para glândulas paratireoides hiperfuncionantes

As últimas duas décadas foram marcadas por mudanças revolucionárias na aplicação clínica dos métodos modernos de imagem das glândulas paratireoides. A paratireoidologia clássica é cética quanto ao valor dos métodos de imagem para o diagnóstico e a melhoria do tratamento do hiperparatireoidismo primário. A diretriz de consenso para o tratamento do hiperparatireoidismo assintomático, em 2002, reafirmou o conhecido postulado de que a melhor tecnologia para a detecção das glândulas paratireoides é a presença de um cirurgião experiente realizando uma operação tradicional com revisão das quatro glândulas paratireoides.

Um exemplo da eficácia dessa abordagem pode ser a experiência de um dos luminares da cirurgia endócrina moderna, JA Van Heerden, que cita resultados insuperáveis (99,5%) de tratamento cirúrgico de pacientes com hiperparatireoidismo primário em uma série de 384 operações consecutivas usando um método tradicional ao longo de um período de dois anos, obtidos sem o uso de nenhum meio técnico de visualização pré-operatória de adenomas de paratireoide.

Entretanto, o desenvolvimento de novos métodos de imagem, principalmente a cintilografia da glândula paratireoide usando o radiofármaco 99mTc-MIBI, oferece uma oportunidade única para verificar a localização ectópica do adenoma da paratireoide antes da cirurgia, o que por si só não deixa de atrair cirurgiões.

Os seguintes métodos são usados para visualizar as glândulas paratireoides:

• Ultrassonografia em tempo real com exame Doppler;
• cintilografia das glândulas paratireoides com diversos radiofármacos e isótopos;
• tomografia computadorizada espiral;
• ressonância magnética;
• angiografia dos vasos das glândulas paratireoides;
• tomografia por emissão de pósitrons.

O método mais acessível e atrativo, devido à possibilidade de exame volumétrico e estrutural da glândula paratireoide patológica, é o exame ultrassonográfico, capaz de detectar glândulas paratireoides hiperplásicas com mais de 5 a 7 mm de tamanho em sua localização cervical. As desvantagens do método incluem sua inutilidade em casos de adenomas de localização retroesternal (intratímica ou mediastinal), bem como a dependência direta e proporcional do sucesso da localização em relação ao tamanho da glândula e à experiência do médico. A sensibilidade do método ultrassonográfico para a visualização de glândulas paratireoides hiperfuncionantes é, em média, de 75 a 80% (de 40% a 86%, segundo diversos dados). A especificidade do método é muito menor (35 a 50%), devido a diversos fatores objetivos e subjetivos (presença de glândula tireoide aumentada e formação de nódulos, tireoidite autoimune, linfadenite cervical, alterações cicatriciais associadas a operações anteriores, características individuais da estrutura anatômica do pescoço, experiência e intuição do ultrassonografista).

Este último fator desempenha atualmente um papel decisivo na Ucrânia. Com o uso generalizado de aparelhos de ultrassom em cidades grandes e pequenas, em instituições especializadas e não especializadas, a "paixão" generalizada dos ultrassonografistas por problemas da tireoide, com uma quase completa falta de experiência no diagnóstico de hiperparatireoidismo primário e aumento das glândulas paratireoides, permanece. Afinal, mesmo com a detecção acidental de uma formação suspeita de adenoma de paratireoide no pescoço, milhares de novos pacientes seriam diagnosticados no país todos os anos, dado o enorme número de exames de tireoide (muitas vezes infundados e inúteis) realizados em clínicas, centros de diagnóstico e hospitais. Na realidade, temos que lidar com o monitoramento ultrassonográfico de longo prazo (às vezes por 5 a 10 anos) de nódulos tireoidianos, muitas vezes até mesmo com uma biópsia por punção destes últimos (!), que na verdade são adenomas de paratireoide.

A presença de feedback constante entre ultrassonografistas, endocrinologistas e cirurgiões dentro de uma instituição especializada, em condições que permitam acompanhar o processo de verificação do diagnóstico de hiperparatireoidismo primário desde a suspeita (segundo dados ultrassonográficos) até a confirmação laboratorial e intraoperatória, permite aumentar significativamente a competência dos médicos e a eficiência do diagnóstico ultrassonográfico de glândulas paratireoides aumentadas. É necessário incentivar ao máximo a prática de treinamento avançado intra e interinstitucional de médicos, encaminhando médicos especialistas em diagnóstico ultrassonográfico que examinam órgãos cervicais para cursos de aperfeiçoamento em centros médicos especializados em endocrinologia.

O exame ultrassonográfico das glândulas paratireoides é realizado com o paciente deitado de costas, com a cabeça ligeiramente inclinada para trás e uma pequena almofada sob os ombros (esta última é especialmente importante para pescoços curtos). É utilizado um transdutor linear (semelhante ao sensor da glândula tireoide) com frequência de 5 a 7,5 MHz, o que garante uma profundidade de exame ideal de 3 a 5 cm. A varredura é realizada sistematicamente, bilateralmente e comparativamente para ambos os lados. Primeiramente, é realizada a varredura transversal e, em seguida, a longitudinal. Inicialmente, é examinada a área de localização típica das glândulas paratireoides - desde os músculos longos do pescoço, na parte posterior, até a glândula tireoide, na parte anterior, e da traqueia, medialmente, até as artérias carótidas, lateralmente.

O exame prossegue então em limites mais amplos, abrangendo as áreas submandibulares, os feixes vasculares do pescoço e o mediastino ântero-superior (para isso, o sensor é imerso ao máximo na incisura jugular). À esquerda, é necessário examinar o espaço paraesofágico, para o qual a cabeça do paciente é virada na direção oposta. São estudadas tanto as dimensões lineares das glândulas paratireoides quanto sua forma, ecogenicidade, homogeneidade e localização. Ao final, o estudo é complementado com mapeamento Doppler colorido para avaliar a vascularização e a interposição com grandes vasos. Além disso, são estudadas a estrutura da glândula tireoide, a presença de formações focais nela e a possível localização intratireoidiana das glândulas paratireoides.

Em casos típicos, a imagem ultrassonográfica de um adenoma de glândula paratireoide única é bastante característica e apresenta uma série de sinais específicos. Um pesquisador experiente pode não apenas detectar um adenoma de paratireoide (ou hiperplasia significativa) e diferenciá-lo dos linfonodos da glândula tireoide e dos linfonodos cervicais, mas também determinar sua provável pertença às glândulas paratireoides superiores ou inferiores. Além disso, esta última questão é resolvida não tanto pela altura do substrato patológico ao longo do eixo longitudinal da glândula tireoide, mas pelas relações espaciais com a superfície posterior da glândula tireoide, traqueia e esôfago.

Os adenomas originários das glândulas paratireoides superiores geralmente localizam-se ao nível dos dois terços superiores do lobo tireoidiano, adjacentes à sua superfície posterior, frequentemente ocupando o espaço entre a superfície lateral da traqueia e a superfície posteromedial da glândula tireoide. Nesse caso, o adenoma paratireoideo é formado pela pressão desses órgãos vizinhos e, sendo muito mais macio e delicado em consistência do que eles, adquire contornos poligonais irregulares (geralmente triangulares, às vezes arredondados com constrições de vasos próximos ou do nervo laríngeo recorrente, geralmente localizado ao longo da superfície ventral desse adenoma).

Uma imagem ultrassonográfica típica de um adenoma de paratireoide é uma pequena formação hipoecoica (1-2 cm), claramente definida, de formato ovoide irregular, com aumento do fluxo sanguíneo intraglandular, localizada atrás da glândula tireoide, separada desta por uma camada fascial. O adenoma (hiperplasia) da glândula paratireoide é caracterizado por uma ecogenicidade muito baixa, sempre inferior à da glândula tireoide, às vezes quase indistinguível da ecogenicidade de uma formação de fluido cístico. A ecoestrutura do tecido paratireoide é muito delicada, de granulação fina e, frequentemente, absolutamente homogênea.

Exceções são adenomas de longa duração com alterações secundárias (esclerose, hemorragias, calcificações) ou tumores malignos, que geralmente são grandes (mais de 3-4 cm) e acompanhados por características clínicas de hipercalcemia grave. Podem surgir dificuldades na diferenciação entre adenoma intratireoideo da glândula paratireoide e linfonodos tireoidianos.

Deve-se lembrar também que a migração natural dos adenomas das glândulas paratireoides superiores ocorre em direção ao mediastino posterior superior, à esquerda - ao longo do sulco traqueoesofágico, à direita - retrotraquealmente, em frente à coluna vertebral. Os adenomas inferiores migram para o mediastino superior anterior, localizado em um plano mais superficial em relação à parede torácica anterior.

Glândulas paratireoides inferiores patologicamente aumentadas geralmente estão localizadas perto dos polos inferiores da glândula tireoide, às vezes ao longo da superfície posterior, às vezes ao longo da superfície anterolateral.

Em 40-50% dos casos, localizam-se no trato tireotímico ou nos polos superiores do timo. Em geral, quanto mais superficial o adenoma, maior a probabilidade de se originar das glândulas paratireoides inferiores.

A biópsia por punção de adenomas da glândula paratireoide é um elemento indesejável do exame do paciente devido à possibilidade de paratireoidismo (seminação de células tumorais) do tecido circundante. No entanto, se tal estudo for realizado (diferenciação com nódulos tireoidianos), deve-se considerar a provável semelhança do quadro citológico com nódulos tireoidianos coloides ou atípicos (suspeitos de câncer). O critério de diferenciação nesses casos seria a coloração para tireoglobulina ou hormônio da paratireoide, mas as possibilidades reais de tais estudos são muito limitadas e exigem pelo menos uma suspeita inicial de hiperparatireoidismo.

O segundo método mais utilizado e o primeiro em recursos de diagnóstico por imagem é o exame cintilográfico com radioisótopos das glândulas paratireoides usando o radiofármaco 99mTc-MIBI.

Anteriormente, nas décadas de 80 e 90 do século XX, o estudo das glândulas paratireoides com o isótopo tálio (201T1) era utilizado isoladamente ou em conjunto com a cintilografia com 99mTc, utilizando-se o método de subtração de imagens, com sensibilidade em torno de 40 a 70%. Com a descoberta, no início da década de 1990, da seletividade da absorção pelo tecido paratireoideo do radiofármaco 91raTc-M1B1 – um isótopo de tecnécio combinado com metoxi-isobutil-isonitrila (um derivado lipofílico catiônico da isonitrila), outras preparações isotópicas perderam sua importância. A cintilografia com 99rаTc-MGB1 possui um certo caráter funcional, embora não seja absolutamente específica para o tecido paratireoide, visto que o isótopo organicamente ligado apresenta tropismo para outros tecidos com alta atividade mitocondrial (na região do pescoço – glândulas tireoide e paratireoide, e glândulas salivares). As imagens obtidas durante a varredura podem ser uma imagem plana estática ou combinadas com tomografia computadorizada (a chamada tomografia computadorizada por emissão de fóton único - SPECT), que fornece uma imagem tridimensional.

Para obter uma imagem das glândulas paratireoides, utiliza-se um protocolo de duas fases ou um protocolo de isótopo duplo (subtração, com base na subtração de imagens). O protocolo de duas fases baseia-se em diferentes taxas de eliminação de isótopos das glândulas tireoide e paratireoide. Imagens estáticas são obtidas aos 10-15, 60 e 120 minutos do estudo, após administração intravenosa de 740 MBq 99gaTc-M1B1. Um resultado positivo é considerado a retenção do isótopo na zona de possível localização do adenoma da paratireoide em imagens tardias. É importante obter imagens tanto aos 60 quanto aos 120 minutos (na Ucrânia, utiliza-se principalmente o intervalo de 120 minutos), uma vez que a taxa de eliminação de isótopos pode variar significativamente (Fig. 10.14).

O protocolo de subtração da cintilografia baseia-se na "subtração" da imagem obtida com 99mTc-MIBI (acumulado tanto pela tireoide quanto pela paratireoide) da imagem da tireoide obtida com um isótopo triplo, sendo preferível o uso de iodo-123 (na Ucrânia, devido ao alto custo deste último, utiliza-se tecnécio-99m-pertecnetato de sódio). Para tanto, prescrevem-se inicialmente 12 MBq de iodo-123 2 horas antes do exame. Duas horas depois, realiza-se o primeiro exame, administrando-se 740 MBq de 99mTc-MIBI e repetindo-se o exame. A imagem é avaliada após a "subtração" das imagens normalizadas pela posição do paciente. O foco de acumulação obtido após a "subtração" é considerado positivo.

O exame SPECT (ou OREST) pode ser realizado com ambas as opções de protocolo de cintilografia 45 minutos após a injeção de 99mTc-MIBI. A varredura abrange não apenas a região do pescoço, mas também o mediastino e a região torácica. Uma grande vantagem do método é a capacidade de avaliar a posição relativa das glândulas tireoide e paratireoide, bem como focos de acúmulo ectópico do isótopo, com sua referência precisa às estruturas anatômicas.

Localização “posterior” do foco de acumulação isotópica em relação ao plano frontal da glândula tireoide no cintilógrafo, correspondendo à glândula paratireoide superior

Os focos de acumulação local do isótopo são classificados como posteriores e anteriores (em relação à superfície posterior da glândula tireoide), o que é mais informativo. O plano frontal que passa pelo ápice do polo inferior da glândula tireoide separa os focos posteriores (quase sempre correspondem às glândulas paratireoides superiores) de captação do isótopo dos anteriores (mais frequentemente correspondem às glândulas paratireoides inferiores).

Imagens seriais no estudo EFECT são significativamente mais precisas do que a cintilografia planar.

O uso da cintilografia das paratireoides torna-se especialmente importante em casos de cirurgias repetidas no pescoço, após uma ou mais tentativas malsucedidas de tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo primário, em casos de recidiva deste último ou em casos de suspeita de metástase de carcinoma das paratireoides.

A eficiência do método atinge 80-95%, mas diminui significativamente com baixa atividade hormonal e tamanho do adenoma, com hiperplasia das glândulas paratireoides ou lesão de múltiplas glândulas. Assim, a sensibilidade para detecção de adenomas paratireoides únicos atinge 95-100%, com hiperplasia da glândula diminui para 50-62% e com adenomas múltiplos - para 37%. É necessário lembrar a possibilidade de dados falso-negativos com adenoma duplo, quando um tumor grande e mais ativo domina a imagem e imita uma lesão única, embora a detecção correta de adenomas duplos não seja incomum.

Atualmente, estão sendo realizados estudos com outros radiofármacos que prometem maior eficiência diagnóstica em comparação ao 99mTc-MIBI - são compostos de tecnécio-99m com tetrofosmina e furifosmina, mas que ainda não foram introduzidos na prática clínica.

Outros métodos de imagem têm sensibilidade significativamente menor, especificidade significativamente menor e são usados principalmente quando os métodos acima são ineficazes.

Assim, tomografia computadorizada multidetectores espiral usando cortes de 3 mm e realce de contraste intravenoso (é necessário lembrar a dificuldade do exame radioisotópico subsequente da glândula tireoide).

A ressonância magnética não apresenta vantagens significativas em relação à tomografia computadorizada e é utilizada com menor frequência. Suas desvantagens, assim como na tomografia computadorizada, incluem o aparecimento de artefatos associados à deglutição, respiração e outros movimentos do paciente, bem como a baixa especificidade dos resultados. Tipicamente, os adenomas de paratireoide demonstram aumento da intensidade do sinal na ponderação em T2 e isointensidade na ponderação em T1. O realce do sinal é possível com contraste de gadolínio.

A angiografia dos vasos que alimentam as glândulas paratireoides é usada raramente em casos de localização malsucedida de um tumor recorrente ou persistente (às vezes junto com coleta de sangue para determinar a concentração comparativa do hormônio da paratireoide das veias jugulares direita e esquerda para localizar o lado da lesão).

O método de tomografia por emissão de pósitrons (PET) demonstrou extraordinária popularidade e promessa nos últimos anos. Já nos primeiros estudos comparativos com 11T-fluorodeoxiglicose (FDG), demonstrou maior sensibilidade em comparação à cintilografia, bem como com o uso de nO-metionina. O alto custo do estudo continua sendo um obstáculo à ampla introdução do método PET.

Nos últimos anos, surgiram relatos sobre a possibilidade de combinar (fusão computacional) imagens obtidas por meio de diversos métodos de visualização – cintilografia, tomografia computadorizada, PET, angiografia e ultrassonografia. Essa imagem "virtual", segundo diversos autores, permitiu aumentar significativamente a eficácia do tratamento de recidivas de hiperparatireoidismo primário.

Além das vantagens mencionadas anteriormente da localização pré-operatória correta de glândulas paratireoides patologicamente alteradas, deve-se mencionar que resultados positivos e coincidentes (ultrassom + cintilografia) de estudos de visualização são uma condição indispensável para a realização de intervenções cirúrgicas minimamente invasivas para hiperparatireoidismo primário, que se tornaram tão populares na última década (em clínicas especializadas, essas operações representam 45-80% de todas as intervenções).

Tratamento hiperparatiroidismo primário

A falta de uma alternativa eficaz ao tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo primário, bem como o efeito destrutivo da doença em muitos sistemas do corpo durante sua longa evolução, tornam a cirurgia a única opção tática correta para o manejo dos pacientes após o diagnóstico. Isso também é facilitado pelos avanços no aprimoramento da técnica de tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo primário, um alto índice de cura (até 99%) e um baixo risco de complicações.

A experiência do cirurgião em cirurgias nas glândulas paratireoides, como há 80 anos (durante o surgimento da cirurgia das paratireoides), continua sendo o principal fator determinante para o sucesso da intervenção cirúrgica. Isso é claramente ilustrado pelas seguintes declarações de figuras proeminentes no estudo do hiperparatireoidismo primário.

"O sucesso da cirurgia das paratireoides deve depender da capacidade do cirurgião de reconhecer a glândula paratireoide quando a vê, de conhecer os prováveis locais de glândulas ocultas e de ter uma técnica cirúrgica delicada que lhe permitirá aplicar esse conhecimento."

"A detecção de adenoma de paratireoide por um cirurgião experiente em paratireoide é mais eficaz do que o uso de exames de imagem pré-operatórios; a paratireoidectomia deve ser realizada apenas pelos cirurgiões mais experientes e especialistas na área, e eles têm a responsabilidade de treinar a próxima geração de especialistas em cirurgia de paratireoide."

"A cirurgia das paratireoides requer a participação apenas de um especialista altamente experiente nesta área, caso contrário, a frequência de operações malsucedidas e o nível de complicações serão inaceitavelmente altos."

O objetivo da intervenção cirúrgica é a remoção de uma ou mais glândulas paratireoides patologicamente aumentadas, garantindo a restauração da normocalcemia. A operação deve ser acompanhada do mínimo trauma possível aos tecidos circundantes e às glândulas paratireoides normais.

Apesar das vantagens óbvias do tratamento cirúrgico rápido e eficaz do hiperparatireoidismo primário, a questão da determinação equilibrada das indicações cirúrgicas permanece relevante para vários pacientes. A razão para isso é uma série de circunstâncias: um número crescente de casos assintomáticos ou com poucos sintomas da doença, sua progressão muito lenta em 2/3 dos pacientes com uma variante assintomática da doença, riscos potenciais (embora baixos) de intervenção cirúrgica e anestesia, que podem aumentar em condições patológicas intercorrentes. A importância desse aspecto do problema é confirmada por três diretrizes de consenso internacional para o manejo de pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático, preparadas sob os auspícios do Instituto Nacional de Saúde dos EUA (NIH) e publicadas em 1991, 2002 e 2009. É claro que, para a Ucrânia, essa questão não é tão grave hoje, porque principalmente casos bastante pronunciados da doença são detectados, muitas vezes em estado avançado, quando não há alternativas ao tratamento cirúrgico. Entretanto, com a introdução generalizada do rastreio do hiperparatireoidismo primário, inevitavelmente nos depararemos com o fato de que há um grande número de pacientes com formas “leves” da doença, para os quais o risco da cirurgia, devido à idade ou outros problemas de saúde, pode ser maior do que os potenciais benefícios do tratamento cirúrgico.

Indicações para cirurgia

A operação é indicada para todas as formas clínicas sintomáticas de hiperparatireoidismo primário, ou seja, para doença confirmada laboratorialmente com manifestações clínicas típicas ou consequências de hipercalcemia de longo prazo ou níveis elevados de hormônio da paratireoide.

Já discutimos as manifestações clínicas na seção relevante. Vale lembrar que, com um questionamento e exame minuciosos do paciente e o registro de distúrbios sutis do estado psiconeurológico, haverá pouquíssimos casos de variantes verdadeiramente assintomáticas da doença.

A gravidez não é uma contraindicação ao tratamento cirúrgico. É preferível operar no segundo trimestre, mas em caso de hipercalcemia grave, a idade gestacional não importa devido ao efeito negativo transplacentário dos altos níveis de cálcio e ao risco de complicações para o feto (80%), à ameaça de aborto espontâneo, à fraqueza do parto e a outras complicações para a mãe (67%). A cirurgia nas últimas semanas de gestação é indicada em caso de hipercalcemia crítica, considerando-se simultaneamente a possibilidade de parto cesáreo.

Quanto maior o nível de cálcio no sangue, mais urgente deve ser a cirurgia, pois prever o desenvolvimento de uma crise hipercalcêmica, uma complicação potencialmente fatal, é muito difícil.

Pacientes com insuficiência renal grave devem ser operados em condições onde a hemodiálise seja possível devido ao risco de deterioração temporária da filtração renal.

Ao escolher estratégias de tratamento para pacientes com hiperparatireoidismo primário verdadeiramente assintomático, deve-se confiar nas recomendações de um grupo de trabalho internacional convocado pela primeira vez sob os auspícios dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA em 1990. Uma terceira revisão dessas diretrizes, realizada em uma reunião em 2008, foi publicada em 2009. Será interessante acompanhar as tendências no tratamento do hiperparatireoidismo assintomático nos últimos 20 anos, comparando diretrizes anteriores e atuais.

Os autores enfatizam repetidamente nessas recomendações que apenas o tratamento cirúrgico é exaustivo e definitivo, portanto, ao escolher táticas de tratamento observacional, é importante não apenas seguir rigorosamente os critérios propostos, mas também levar em consideração a necessidade de monitoramento regular dos principais indicadores (nível de cálcio, hormônio da paratireoide, taxa de filtração glomerular ou depuração de creatinina, bem como a dinâmica da densidade mineral óssea), pelo menos uma vez ao ano.

Além disso, deve-se enfatizar que, para pacientes com menos de 50 anos, a cirurgia é sempre preferível, visto que uma diminuição constante da densidade mineral óssea, com risco crescente de fraturas e risco ao longo da vida de desenvolver outras alterações sistêmicas irreversíveis, é mais relevante para pacientes dessa idade. Outro critério importante é o grau de hipercalcemia. Um nível de cálcio que exceda o limite superior da normalidade em mais de 0,25 mmol/l (ou seja, > 2,8 mmol/l) é incompatível com o conceito de hiperparatireoidismo primário assintomático e com a escolha de uma estratégia de tratamento diferente da cirurgia.

Atenção especial é dada às características da função renal. De acordo com as recomendações do K/DOQI, decidiu-se considerar o valor da taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 ml/min (ou seja, doença renal crônica estágio 3) como um argumento sério a favor da cirurgia, apesar de as causas que afetam a função renal poderem estar associadas não apenas ao hiperparatireoidismo.

As disposições mais fundamentadas parecem ser aquelas relativas à necessidade de cirurgia em caso de progressão da osteoporose no hiperparatireoidismo primário. Elas se baseiam em diversos estudos randomizados e controlados que confirmam a opinião de que a diminuição progressiva da densidade mineral óssea também é observada no hiperparatireoidismo primário assintomático leve e, por outro lado, que somente a cirurgia pode interromper o desenvolvimento e levar à regressão da osteoporose em uma doença como o hiperparatireoidismo primário.