Holoprosencefalia no feto e no recém-nascido: causas e prognóstico

Um distúrbio relativamente raro, a holoprosencefalia, é um distúrbio do desenvolvimento intrauterino que envolve a ausência ou o subdesenvolvimento do septo na vesícula cerebral anterior – ou seja, o prosencéfalo não tem uma divisão clara em dois hemisférios.

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Epidemiologia

A holoprosencefalia não é considerada uma anomalia muito comum: segundo estatísticas, a doença ocorre em 0,06-0,2 recém-nascidos a cada mil. Em caso de interrupção espontânea da gravidez, podem ser observados até 4 casos patológicos a cada mil.

Na lista de defeitos de desenvolvimento do sistema nervoso central, a holoprosencefalia é diagnosticada em 2-3% dos casos, bem como em aproximadamente 5% dos fetos durante a autópsia (necrópsia).

Em mais da metade dos pacientes, a holoprosencefalia é isolada e, em cerca de 22% dos casos, ocorre em combinação com um grande número de outros defeitos de desenvolvimento. Em mais de 17% dos casos, é diagnosticada uma variante sindrômica da doença.

A holoprosencefalia é mais frequentemente diagnosticada em meninas.

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Causas holoprosencefalia

Holoprosencefalia é um distúrbio congênito do desenvolvimento que ocorre como resultado de uma falha no mecanismo de crescimento intrauterino do feto. O distúrbio geralmente é formado por herança autossômica recessiva, autossômica dominante e ligada ao cromossomo X.

Uma das causas não relacionadas a anormalidades cromossômicas é uma mutação genética. Atualmente, os seguintes genes foram identificados como suscetíveis à mutação, com consequente desenvolvimento de holoprosencefalia:

• SEIS3 2p21;
• TGIF 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• SHH 7q36.

Especialistas também chamam a atenção para o impacto negativo das patologias endócrinas na mãe, tabagismo, consumo de álcool e uso de medicamentos da série dos salicilatos.

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Fatores de risco

Os fatores no desenvolvimento da holoprosencefalia são convencionalmente divididos em hereditários e externos.

Vários fatores hereditários são distúrbios cromossômicos que levam a alterações no cariótipo:

• Síndrome de Orbeli;
• Síndrome de Ecardi;
• Síndrome de Meckel;
• trissomia 13.

Os fatores externos da holoprosencefalia são:

• doenças endócrinas na gestante, diabetes mellitus insulino-dependente;
• colesterol baixo;
• consumo de bebidas alcoólicas;
• tomando certos medicamentos (salicilatos, metotrexato, ácido retinóico, misoprostol, difenil-hidantoína).

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Patogênese

A holoprosencefalia hereditária não sindrômica é transmitida mais frequentemente por uma variante autossômica dominante, mas outras vias de herança também são possíveis. Cerca de 30 a 50% das patologias têm uma conexão clara com uma doença cromossômica: uma distribuição predeterminada de defeitos indica a presença de pelo menos doze loci diferentes.

O primeiro gene mutado a ser descoberto é o SHH, localizado no locus 7q36. Alterações mutacionais no SHH causam aproximadamente 35% das anormalidades familiares com holoprosencefalia autossômica dominante.

A substância proteica SHH é uma proteína de sinalização produzida e necessária para o desenvolvimento fetal normal, tanto em animais quanto em artrópodes.

Alterações mutacionais nessa substância proteica levam a distúrbios funcionais – holoprosencefalia. Assim, certos defeitos citogenéticos que afetam o processo de transferência de informação genética do DNA, através do RNA, para proteínas e polipeptídeos pertencem a translocações que se estendem por 15 a 256 quilobases na extremidade 5' do episódio codificado do gene SHH. Esses tipos de mutações cromossômicas são chamadas de posicionais, pois não afetam a alteração na sequência codificadora, mas interrompem o controle e alteram a estrutura da cromatina, o que afeta o processo de transferência da informação genética SHH.

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Sintomas holoprosencefalia

Especialistas modernos distinguem vários tipos de holoprosencefalia, que diferem entre si em sintomas, gravidade e frequência de ocorrência. Os geneticistas ainda não conseguem identificar a razão exata pela qual a doença se manifesta de uma forma ou de outra. Presumivelmente, o desenvolvimento de um determinado tipo de holoprosencefalia é influenciado pela localização do dano cromossômico, pelas características da gravidez ou por outros fatores.

A medicina conhece os seguintes tipos de holoprosencefalia:

• A holoprosencefalia alobar é o tipo mais complexo dessa patologia, na qual se observam graves defeitos de desenvolvimento, afetando o cérebro, a região facial e outros órgãos. Entre todos os casos da doença, esse tipo ocorre em 20% dos casos.
• A holoprosencefalia semilobar é o tipo mais comum da doença, com defeitos de desenvolvimento complexos, porém menos definidos. Entre todos os pacientes, o tipo semilobar é diagnosticado em aproximadamente 50% dos casos.
• A holoprosencefalia lobar é o tipo "mais brando" da doença, passível de correção cirúrgica e medicamentosa. Esse tipo de patologia ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes com holoprosencefalia.

Há também um quarto tipo de holoprosencefalia, que começou a ser considerado separadamente dos outros tipos há pouco mais de vinte anos. Trata-se de um tipo raro de fusão meso-hemisférica, caracterizada por sinais turvos que diferem do curso clássico da doença.

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Primeiros sinais

Os sintomas da holoprosencefalia podem variar bastante, dependendo do tipo da doença. Apenas alguns sinais iniciais podem ser comuns:

1. fenda palatina e lábio leporino;
2. ataques periódicos de convulsões;
3. inadequação mental;
4. reflexos prejudicados;
5. alterações patológicas na córnea e na retina.

• A holoprosencefalia do tipo alobar é caracterizada por ciclopismo, subdesenvolvimento do nariz, discrepância significativa no tamanho da cabeça e múltiplos defeitos em outros órgãos. O desenvolvimento do tipo alobar, na esmagadora maioria dos casos, termina em interrupção espontânea da gravidez (ou natimorto): os poucos bebês sobreviventes morrem nos primeiros seis meses de vida.
• A holoprosencefalia do tipo semilobar também apresenta sintomas característicos: posicionamento próximo das órbitas oculares, ligeira diminuição da cabeça e comprometimento do desenvolvimento das vias nasais. Bebês com esses defeitos morrem durante os primeiros 24 meses de vida.
• O tipo lobar é caracterizado por sinais como anomalias na estrutura do palato e do lábio superior. Crianças nascidas com essa patologia podem viver até mais tempo, desde que seja realizada intervenção cirúrgica oportuna.
• Com fusão inter-hemisférica média, não há defeitos no rosto da criança. No entanto, podem ocorrer retardo mental, convulsões e outros sintomas neurológicos.

Na maioria dos casos, a holoprosencefalia fetal é detectada durante a gravidez ou imediatamente após o nascimento do bebê. Além das manifestações externas, a paciente apresenta disfunção endócrina, displasia renal, danos ao sistema respiratório e a outros órgãos. Cardiopatias, doenças autoimunes, falta de reflexos, etc., são frequentemente diagnosticados.

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Estágios

A holoprosencefalia é um distúrbio do desenvolvimento cerebral que pode variar dependendo do estágio do dano:

• falta de divisão do cérebro;
• divisão anormal do cérebro;
• divisão incompleta do cérebro.

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Complicações e consequências

As consequências da holoprosencefalia geralmente dependem do grau de dano ao cérebro.

Na holoprosencefalia alobar, o resultado mais provável é a morte.

Em outros casos, as crianças sofrem não apenas de retardo mental, mas também de convulsões, problemas de reflexos e distúrbios disfuncionais do tronco cerebral.

Segundo estatísticas, mais de 40% das crianças com holoprosencefalia não sobrevivem além de 5 a 6 meses, cerca de 80% morrem no primeiro ano de vida.

Com o tipo lobar da doença, uma criança pode viver por vários anos, mas ainda assim morrer de deficiências disfuncionais.

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Diagnósticos holoprosencefalia

Qualquer pediatra ou neonatologista pode facilmente distinguir uma criança saudável de um bebê com holoprosencefalia, já que as manifestações da doença são muito específicas.

A holoprosencefalia é frequentemente diagnosticada no primeiro trimestre da gravidez com base nos resultados de um exame de ultrassom.

A holoprosencefalia na ultrassonografia se manifesta por uma estrutura nitidamente anormal do crânio e do cérebro do feto:

• Na holoprosencefalia do tipo alobar, o cérebro tem a aparência de uma bolha com conteúdo líquido, sem os menores sinais de hemisférios distintos.
• Na forma semilobar da doença, a ultrassonografia revela um sulco peculiar atravessando a parte posterior do cérebro, que corresponde a uma demarcação parcial em hemisférios.
• Na holoprosencefalia do tipo lobar, o diagnóstico é um tanto difícil: os sintomas de delimitação incompleta do cérebro são detectados apenas nas profundezas do órgão, uma vez que o tálamo, o corpo caloso e os ventrículos são predominantemente afetados.

Exames de sangue e urina são realizados em mulheres para detectar diabetes na gestante, o que nos permitirá suspeitar de um distúrbio de desenvolvimento do feto.

O diagnóstico instrumental da holoprosencefalia no período pré-natal consiste na utilização de métodos genéticos moleculares. O material para estudo em caso de suspeita de anomalias congênitas é coletado em caso de indicações inadequadas de ultrassonografia, em casos anteriores de nascimento de crianças com diversas patologias congênitas, em caso de certos sinais de problemas genéticos nos pais e em caso de diabetes mellitus na gestante. A amniocentese ou a biópsia de vilo corial são utilizadas para a coleta de material. Os testes genéticos geralmente consistem na separação direta do gene SHH para determinar distúrbios ou no estudo do cariótipo da futura criança para avaliar inconsistências cromossômicas. Vale ressaltar que em mais da metade dos casos o teste não detecta falha cariotípica, o que nos permite classificar esse método como um procedimento não informativo.

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Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da holoprosencefalia lobar é realizado com displasia septo-óptica. Os sintomas distintivos importantes neste caso são:

• alterações hipoplásicas nos lobos frontais;
• malformação dos cornos temporais nos ventrículos laterais;
• ausência de chifres frontais.

No estágio pré-natal, a holoprosencefalia deve ser diferenciada de ventriculomegalia grave, encefalocele, formações císticas cerebrais e hidranencefalia.

Tratamento holoprosencefalia

A holoprosencefalia não requer nenhum tratamento especial. Se o médico considerar apropriado, poderá prescrever tratamento cirúrgico com correção dos defeitos faciais. Também é administrado tratamento sintomático para aliviar o sofrimento da criança.

Os tipos alobar e semilobar de holoprosencefalia não são passíveis de intervenção neurocirúrgica, pois a condição do bebê pode não apenas não ser corrigida, mas também pode piorar.

O tipo lobar da doença pode ser tratado cirurgicamente: defeitos do palato superior e do lábio são prontamente eliminados, e passagens nasais adequadas são formadas.

Todas as formas de patologia requerem o uso de terapia anticonvulsivante, com possível correção individual de outros distúrbios.

O médico pode prescrever os seguintes medicamentos para holoprosencefalia:

	Dosagem e modo de administração	Efeitos colaterais	Instruções especiais
Suxilep	Prescrito em dosagens individuais, aproximadamente 5 mg por kg de peso.	Discinesia, tontura, fraqueza.	O medicamento pode ter efeito mielotóxico.
Sibazon	Prescrito em dosagens individuais.	Fraqueza muscular, soluços, distúrbios do sono.	Com o uso prolongado, pode ocorrer dependência da droga.
Mydocalm	Prescrito na dose de 5 mg por kg de peso, três vezes ao dia.	Fraqueza muscular, pressão arterial baixa.	O medicamento não é prescrito para crianças menores de 3 anos de idade.
Cerebrolisina	Prescrito em dosagens individuais.	Dispepsia, tremor, sensação de calor, alergia.	As injeções do medicamento são realizadas lentamente para evitar efeitos colaterais locais.

Vitaminas

As vitaminas não são de importância decisiva para aliviar a condição de uma criança com holoprosencefalia. No entanto, em alguns casos, a terapia vitamínica em doses de manutenção pode ser considerada:

Tipo de vitamina	Efeito da vitamina	Dosagem
Vitamina A	Melhora a visão e a condição dos tecidos mucosos.	1250 UI
Vitamina D	Proporciona troca de cálcio e fósforo, melhora a formação do tecido ósseo.	300 UI
Ácido ascórbico	Fortalece o sistema imunológico e os vasos sanguíneos.	30 mg
Vitamina B1	Melhora a condição do sistema nervoso.	0,3 mg
Vitamina B2	Garante processos metabólicos normais.	0,4 mg
Vitamina B5	Responsável pelo equilíbrio hormonal e produção de anticorpos.	2 mg
Vitamina B6	Responsável pelos processos de hematopoiese.	0,5 mg
Vitamina B9	Responsável pela formação de novas estruturas celulares.	25 mcg
Vitamina B12	Melhora a função do sistema nervoso.	0,4 mcg
Vitamina PP	Responsável pelos processos de digestão.	5 mg
Vitamina H	Melhora a função hepática.	15 mcg
Tocoferol	Fortalece os vasos sanguíneos.	3 mg
Vitamina K	Normaliza os processos de coagulação do sangue.	10 mcg

Tratamento de fisioterapia

Os tratamentos fisioterapêuticos geralmente não fornecem resultados significativos para nenhuma forma de holoprosencefalia.

Remédios populares

É difícil falar sobre tratamento alternativo para uma anomalia tão grave do desenvolvimento infantil como a holoprosencefalia. Esta doença é tão grave que, na maioria dos casos, as crianças doentes não chegam a viver seis meses — e apenas em casos raros sua existência pode ser prolongada com a ajuda de tratamento cirúrgico.

O tratamento à base de ervas na forma de receitas populares individuais só pode ajudar sintomaticamente: reduzir a intensidade das cólicas, facilitar a respiração e normalizar o funcionamento do sistema nervoso do bebê.

• Misture 1 parte de sementes de absinto trituradas e 4 partes de óleo vegetal e deixe durante a noite. Dê à criança 1 a 2 gotas misturadas com açúcar.
• Ferva 15 g de tomilho em um copo de água fervente e ofereça ao paciente 1 colher de sopa, três vezes ao dia.
• As pétalas da papoula-do-campo são secas, moídas até virar pó e fervidas em leite. Adiciona-se mel e o paciente recebe um pouco durante o dia.
• Prepare uma mistura com 1 colher de chá de sementes de anis, 1 colher de chá de sementes de erva-doce, 1 colher de chá de sementes de cominho e 2 colheres de chá de folhas de hortelã. Misture uma colher de sopa da mistura em 200 ml de água fervente, deixe em infusão por 30 minutos e filtre. Dê ao paciente para beber em pequenas quantidades ao longo do dia.
• Prepare 2 colheres de chá de brotos de bétula como se fosse um chá. Beba 100 ml duas vezes ao dia.
• Esfregue óleo de mostarda nas mãos e pés do paciente.
• Adicione mel aos alimentos e bebidas.

Plantas como lírio-do-vale, visco branco, rizoma de valeriana, partições de nogueira, frutos de espinheiro e bérberis, cones de lúpulo, assim como orégano, tomilho, urze e trevo doce têm um bom efeito anticonvulsivante e tônico.

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Homeopatia

Os medicamentos homeopáticos para holoprosencefalia só podem ser prescritos por um médico: se medicamentos tradicionais foram prescritos ao mesmo tempo, eles não podem ser cancelados.

Como regra, é usada uma diluição de 30 centavos: um grão é diluído em 100 ml de água e o paciente recebe 1 colher de chá diariamente, meia hora antes das refeições.

• Zincum metallicum - para convulsões infantis.
• Veratrum album - para rigidez articular e muscular.
• Estramônio - para demência e convulsões.
• Stannum Metallicum – para convulsões e espasmos.
• Plumbum metallicum – para espasmos musculares, neuroses.
• Moshus - para convulsões, perda de consciência.

Ajuda psicológica para holoprosencefalia

A gravidez é um período importante e de grande responsabilidade na vida de uma mulher. No entanto, o diagnóstico de "holoprosencefalia fetal", feito quase no início da gravidez, traz muitos medos e preocupações à gestante, colocando-a diante de uma escolha difícil: decidir entre abortar ou dar à luz (e se o diagnóstico estiver errado)? Nesses momentos, a mulher se preocupa não apenas com a saúde do bebê em desenvolvimento no útero, mas também com a possibilidade de o problema se repetir em gestações subsequentes, se ela conseguirá ter filhos, etc.

Às vezes, a situação que surgiu assusta tanto a gestante que seus familiares começam a se preocupar seriamente com seu estado mental. Nesses momentos, é melhor consultar um psicólogo ou psicoterapeuta. Um psicólogo experiente pode oferecer apoio à mulher durante um período tão difícil, restaurando a harmonia e a fé no futuro. Se necessário, assistência psicológica pode ser oferecida a todos os membros da família.

Prevenção

Para prevenir o desenvolvimento de holoprosencefalia em bebês, medidas preventivas são tomadas mesmo durante o planejamento da gravidez e a concepção. Uma mulher que está se preparando para o papel de mãe deve estar muito atenta à sua saúde. Mesmo antes da gravidez, todas as doenças existentes devem ser tratadas e um dentista, ginecologista e geneticista devem ser consultados.

Tanto durante o período de planejamento do bebê quanto durante a gravidez, é estritamente proibido beber álcool, fumar, usar drogas ou tomar medicamentos sem prescrição médica. O médico assistente, por sua vez, deve saber que a mulher está planejando uma gravidez: com base nisso, ele prescreve medicamentos que não afetem a qualidade da concepção e a formação de malformações no feto.

Desde os primeiros dias de gestação, a gestante deve proteger sua saúde, evitando a influência do estresse e do estresse excessivo. Também é importante se cadastrar em uma clínica de atendimento pré-natal em tempo hábil, fazer os exames necessários e seguir as recomendações de um médico especialista.

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Previsão

A holoprosencefalia tem um prognóstico extremamente desfavorável, cujo grau depende da gravidade dos defeitos detectados. A taxa de mortalidade depende do tipo de doença. Em um grande número de mulheres diagnosticadas com holoprosencefalia fetal, a gravidez termina em aborto espontâneo – assim, o próprio corpo humano decide que o futuro bebê não tem a capacidade de existir. Entre os bebês nascidos com holoprosencefalia, a maioria morre durante o primeiro ano de vida. Com defeitos moderados de desenvolvimento, há uma chance de que o paciente sobreviva à fase da infância e viva até a adolescência.

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