Navirel

O medicamento Navirel, pertencente ao grupo farmacológico de medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores, é produzido pela empresa farmacêutica alemã Medak GmbH. Navirel é um composto orgânico de origem vegetal e um alcaloide direto da vinca. O nome internacional é Vinorelbina.

Indicações Navirel

O medicamento foi desenvolvido por médicos e farmacêuticos para um propósito estritamente específico, portanto as indicações para o uso do Navirel são limitadas a:

• Uso do medicamento como terapia única para o último estágio IV da neoplasia maligna da glândula mamária, complicada por metástase.
• Como segunda etapa de ação sobre células cancerígenas, após quimioterapia malsucedida à base de taxano ou antraciclina. E também caso tal método, por algum motivo, não seja adequado ao paciente.
• Câncer de pulmão de células não pequenas, forma grave (estágio III, IV da doença).

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Forma de liberação

A principal e única forma de liberação até o momento é uma substância concentrada, utilizada conforme necessário para preparar uma solução para infusão. O principal ingrediente ativo do medicamento farmacológico é a vinorelbina, que está incluída em sua composição na forma de tartarato de vinorelbina. A concentração quantitativa da substância ativa é de 10 mg em um mililitro de concentrado. Um composto químico auxiliar pode ser a água destilada purificada, utilizada para injeções.

Farmacodinâmica

A vinorelbina é um fármaco farmacológico imunomodulador e antineoplásico, daí a farmacodinâmica do Navirel. O fármaco é uma substância com atividade antitumoral da família dos alcaloides da pervinca, mas, diferentemente de outros fármacos que são alcaloides desta planta, a catarantina residual na vinorelbina sofre modificação estrutural. A substância ativa Navirel, no nível molecular-celular, afeta o frágil equilíbrio dinâmico da tubulina no sistema de microtúbulos celulares.

Navirel não interfere no processo de formação de substâncias de alto peso molecular (polímeros) pela adição múltipla de moléculas de compostos químicos de baixo peso molecular (monômeros), a saber, a tubulina. O fármaco liga-se principalmente de forma seletiva aos microtúbulos mitóticos; somente com um grande componente quantitativo começa a afetar os microtúbulos axonais. A espiralização da tubulina ocorre em menor extensão do que no caso do uso de vincristina no protocolo de tratamento. Navirel na fase G2-M bloqueia com sucesso a divisão simples de células patologicamente alteradas, o que leva à sua morte. Isso ocorre durante o período de "repouso" da célula (interfase) ou durante o próximo ciclo de reprodução (mitose).

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Farmacocinética

Após a injeção intravenosa em bolus ou infusão, as concentrações plasmáticas de vinorelbina são caracterizadas por uma curva de eliminação triexponencial. A fase de eliminação terminal resulta em uma meia-vida bastante longa, de mais de quarenta horas. A farmacocinética do Navirel permite uma alta depuração total: de 0,97 a 1,26 l/h/kg. O ingrediente ativo é amplamente distribuído no corpo, com um volume de distribuição de 25,4 a 40,1 l/kg. A penetração da vinorelbina no tecido pulmonar é significativa, com a razão de concentração tecido-plasma em um estudo de biópsia cirúrgica sendo superior a 300. A ligação às proteínas plasmáticas é bastante moderada, em apenas cerca de 13,5%, enquanto a ligação plaquetária é de 78%. Cinética farmacológica linear foi observada com a administração intravenosa de Navirel em doses de até 45 mg/ ^m².

A vinorelbina é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 CYP3A4. Todos os metabólitos foram identificados e todos são inativos, com exceção da 4-O-desacetilvinorelbina, que é o principal metabólito no sangue.

A excreção renal é muito baixa, inferior a 20% da quantidade administrada. Baixas concentrações de desacetilvinorelbina foram detectadas em pessoas com insuficiência renal, mas o Navirel é encontrado principalmente na urina como composto inalterado. A excreção da substância ativa ocorre principalmente pelo ducto biliar e consiste em metabólitos, principalmente vinorelbina inalterada.

O efeito da disfunção renal na distribuição da substância ativa não foi estudado, mas, devido ao baixo grau de excreção renal, não há razão para reduzir a quantidade do medicamento administrado. Em pacientes com metástases hepáticas, alterações na depuração média da vinorelbina foram observadas apenas quando mais de 75% do fígado foi afetado.

Estudos com o medicamento em pacientes idosos (acima de 70 anos) com câncer de pulmão de células não pequenas foram conduzidos pelo fabricante do medicamento inovador. Eles demonstraram que a idade não afeta a farmacocinética do Navirel. No entanto, como o corpo de um paciente "idoso" é muito debilitado pela patologia concomitante, o aumento da dose de vinorelbina deve ser feito com cautela.

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Dosagem e administração

O medicamento antitumoral Navirel é utilizado exclusivamente sob a supervisão de um oncologista com experiência em tratamento quimioterápico. O modo de administração e a dosagem estipulam a administração de vinorelbina por via intravenosa e apenas na forma de infusões. O uso intratecal do medicamento é estritamente contraindicado.

No câncer de pulmão de células não pequenas. Em caso de aplicação como um tratamento baseado no uso exclusivo de Navirel, a dosagem para pacientes adultos é de 25 a 20 mg por metro quadrado. O medicamento é administrado ao paciente uma vez por semana.

Se for utilizada terapia complexa, em conjunto com outros agentes citostáticos, a quantidade exata de vinorelbina administrada é determinada de acordo com o protocolo de tratamento. Geralmente, o Navirel é prescrito nas mesmas dosagens da monoterapia (25-30 mg/m² de superfície corporal). O intervalo entre as administrações do medicamento é ajustável e pode ser escolhido entre o primeiro e o quinto dia do tratamento, bem como o primeiro e o oitavo. Este critério é determinado pelo médico assistente. A duração da quimioterapia é geralmente de três semanas.

Em caso de neoplasias malignas da glândula mamária, complicadas por metástase e ampla prevalência, a vinorelbina é administrada principalmente na dose de 25 a 30 mg/m² na superfície corporal do paciente, uma vez por semana.

A dose única máxima permitida de Navirel é de 35,4 mg/m².

O agente antitumoral deve ser administrado ao paciente com extremo cuidado, por infusão em bolus (durante cinco a dez minutos), imediatamente após a diluição em 50 mg/ml de solução de glicose a 5% ou solução de cloreto de sódio a 0,9%, na quantidade de 20 a 50 ml. E também por via intravenosa de curta duração (vinte a trinta minutos), após a diluição em 125 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glicose a 5%, na quantidade de 50 mg/ml. Após a conclusão do procedimento de administração dos agentes citostáticos, é imprescindível a lavagem da veia com solução de cloreto de sódio a 0,9%.

Em pacientes com câncer de mama com histórico de lesão hepática patológica moderada (metástases ocupando menos de 75% do volume hepático), a depuração da vinorelbina não se altera. Ou seja, não há justificativa farmacocinética para a redução da dose de Navirel para tais pacientes.

Na presença de metástase extensa no fígado do paciente (ou seja, mais de 75% do volume do órgão é substituído por um tumor maligno), o impacto real de uma redução no volume de eliminação do fármaco pelo fígado não foi estudado. Portanto, nessa situação, foi proposta uma redução empírica de um terço na quantidade de Navirel administrada. Nesse caso, é necessário monitorar cuidadosamente a toxicidade hematológica.

Se os rins do paciente forem patologicamente afetados, não há justificativa farmacocinética para reduzir a quantidade de vinorelbina tomada.

A neutropenia pode ser causada pela limitação ou redução da dose administrada do medicamento, devido à toxicidade do agente antitumoral. Do 8º ao 12º dia após o uso de Navirel, observa-se uma diminuição nos níveis de neutrófilos, mas esta é determinada por um curto período de tempo e não apresenta tendência a acumular-se no organismo.

Se a contagem de neutrófilos for inferior a 2 mil/mm³ ^e /ou a contagem de plaquetas for inferior a 75 mil/mm³ ^, o tratamento deve ser adiado até que seus níveis sejam restabelecidos. Espera-se que a administração do medicamento seja adiada na primeira semana em aproximadamente 35% dos ciclos de tratamento. A dose única máxima do medicamento é de 60 mg.

A experiência clínica não revelou diferenças significativas nos resultados e nas características das complicações em pacientes idosos, embora não se possa descartar que alguns deles apresentem maior sensibilidade e sejam influenciados por patologias concomitantes relacionadas à idade. A idade não afeta a cinética farmacológica da substância ativa Navirel.

Ao usar medicamentos anticâncer, precauções especiais de segurança devem ser tomadas.

Se Navirel for pulverizado sob pressão, existe o risco de irritação grave e até mesmo de ulceração da córnea. É muito importante evitar o contato do medicamento com os olhos. Em caso de contato com os olhos, estes devem ser imediata e abundantemente enxaguados com solução isotônica de cloreto de sódio ou com bastante água. Após o preparo da solução, qualquer superfície que tenha entrado em contato com o medicamento deve ser limpa, e as mãos e o rosto devem ser lavados.

A preparação e a administração de vinorelbina são realizadas apenas por pessoal experiente e apto a manusear tais substâncias. Antes do procedimento, é necessário usar roupas de proteção: luvas descartáveis, óculos de proteção e roupas de proteção. Em caso de derramamento da solução, ela deve ser cuidadosamente recolhida e o local deve ser bem lavado. O medicamento não utilizado deve ser destruído de acordo com as normas para descarte de compostos químicos tóxicos.

1. O medicamento antitumoral deve ser administrado por via intravenosa com muito cuidado. Antes de iniciar a infusão de vinorelbina, é necessário verificar se a cânula está posicionada corretamente na veia cubital. O extravasamento do medicamento durante a administração intravenosa pode causar irritação local grave. Nessa situação, a infusão é interrompida imediatamente, a veia afetada é lavada com solução de cloreto de sódio a 0,9% e o restante do medicamento é injetado na veia do outro braço. Em caso de extravasamento, glicocorticosteroides podem ser administrados por via intravenosa para reduzir o risco de flebite.
2. O tratamento deve ser iniciado pela determinação dos parâmetros hematológicos (contagem de leucócitos, nível de hemoglobina, granulócitos e plaquetas antes de cada nova injeção). Se a contagem de neutrófilos for inferior a 2.000/mm³ ^e /ou a contagem de plaquetas for inferior a 75.000/mm³ ^, o tratamento deve ser adiado até que os níveis sejam restabelecidos e o paciente deve ser monitorado constantemente.
3. Se um paciente apresentar sinais ou sintomas que sugiram infecção, uma avaliação completa deve ser realizada imediatamente.
4. Na presença de dano hepático significativo, a dose deve ser reduzida (mas isso só deve ser feito por um médico - oncologista): recomenda-se cautela e monitoramento cuidadoso obrigatório dos parâmetros hematológicos.
5. Em caso de insuficiência renal, não é necessário ajuste de dose devido à baixa taxa de excreção renal.
6. Navirel não é administrado em combinação com radioterapia se a área de tratamento incluir o fígado.
7. Inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 devem ser usados com cautela devido ao risco de alterações nas concentrações de vinorelbina.
8. Como regra, este medicamento não é recomendado para uso em combinação com vacinas vivas atenuadas.
9. Como regra, este medicamento não é recomendado para uso em combinação com itraconazol e fenitoína.
10. A vinorelbina pode ter efeitos genotóxicos. Portanto, os homens tratados são aconselhados a não conceber durante todo o período de tratamento, bem como nos seis meses seguintes ao término do tratamento.
11. Para evitar broncoespasmo, especialmente quando usado concomitantemente com mitomicina C, precauções adequadas devem ser consideradas. Pacientes tratados ambulatorialmente devem ser orientados a contatar seu médico caso ocorra dispneia.
12. Recomenda-se medir a dosagem do medicamento administrado com especial cuidado se o paciente tiver histórico de doença cardíaca isquêmica.
13. Como o tratamento com medicamentos anticâncer pode levar à infertilidade irreversível, os homens que desejam experimentar a alegria da paternidade no futuro são aconselhados a optar pela segurança e recorrer à criopreservação de esperma antes de iniciar o tratamento.
14. Ao usar Navirel na terapia médica, existe a possibilidade de sua influência na qualidade de reação e atenção no caso de trabalhar com mecanismos móveis e ao dirigir veículos.

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Uso Navirel durante a gravidez

Até o momento, não há informações sobre o uso de Navirel durante a gravidez e os resultados desse efeito. No decorrer de estudos realizados em animais, constatou-se que a vinorelbina tem um efeito teratogênico no organismo biológico, bem como um efeito embrioletal e fetal. As mulheres são fortemente aconselhadas a evitar a concepção durante o período de terapia com vinorelbina. Durante esse período, vale a pena se proteger usando contraceptivos eficazes. Você não deve recusá-los por mais três meses a partir da data de interrupção do uso do medicamento em questão. Este medicamento não deve ser prescrito para mulheres durante a gravidez. As únicas exceções podem ser casos devido a indicações médicas associadas à necessidade vital da paciente. Se uma mulher engravidar durante o tratamento, é imperativo informar seu médico e realizar testes genéticos para o risco de alterações patológicas no feto.

O medicamento Navirel pode ter um efeito genotóxico no organismo do paciente. Portanto, homens tratados com vinorelbina não são recomendados a engravidar durante todo o tratamento, bem como por mais seis meses após o término.

Não há informações sobre a penetração da substância ativa no leite materno. Portanto, a amamentação do recém-nascido deve ser interrompida antes da administração do medicamento. Este medicamento não é prescrito para crianças.

Contra-indicações

Qualquer medicamento farmacológico é um complexo de compostos químicos capazes de afetar o corpo humano, tanto de forma positiva quanto negativa. Portanto, antes de introduzi-lo no protocolo de tratamento, é necessário conhecer bem não apenas os motivos do uso, mas também as contraindicações para o uso do Navirel. No nosso caso, são elas:

• Intolerância individual do corpo do paciente à vinorelbina, bem como a outros alcaloides da vinca.
• Baixo nível de neutrófilos no sangue do paciente (menos de 2 mil por milímetro cúbico).
• Uma doença infecciosa grave, atual ou recente, nas últimas duas semanas.
• O nível de plaquetas no plasma está abaixo de 75 mil por milímetro cúbico.
• Não deve ser administrado em combinação com outras vacinas vivas atenuadas.
• Uma forma grave de alterações patológicas no fígado, não associada ao desenvolvimento de neoplasias oncológicas.
• Navirel é contraindicado para uso em combinação com a vacina contra febre amarela.
• Não é recomendado incluir o medicamento no protocolo de tratamento de pacientes em idade reprodutiva se elas não usarem proteção contraceptiva eficaz.
• O uso concomitante com itraconazol e fenitoína não é permitido.

É estritamente proibido administrar o medicamento por via intratecal (administração do medicamento no espaço subaracnóideo da medula espinhal e do cérebro ou nos ventrículos do cérebro).

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Efeitos colaterais Navirel

O agente farmacológico é classificado como um produto químico tóxico. Portanto, os efeitos colaterais do Navirel são bastante extensos em monoterapia e afetam com mais frequência o trato gastrointestinal e a medula óssea. Também é necessário compreender que o uso da substância ativa em quimioterapia combinada com outros medicamentos antitumorais causa com mais frequência os efeitos colaterais listados abaixo do que em monoterapia. Ao mesmo tempo, a intensidade de sua manifestação é muito mais pronunciada. Efeitos colaterais específicos e medicamentos em conjunto com o tratamento não devem ser desconsiderados.

• Infecção secundária com superinfecção progressiva - infecção fúngica, viral ou bacteriana de várias localizações.
• Anemia.
• Menos comumente, pode ser observada sepse grave com falência de órgãos internos.
• Em casos isolados, é diagnosticada septicemia complicada.
• Íleo paralítico. Supressão da função da medula óssea, que na maioria dos casos resulta em neutropenia (terceiro ou quarto grau – com monoterapia).
• Manifestações agudas de trombocitopenia.
• Uma alergia que se manifesta como uma reação da pele — vermelhidão, coceira e erupções cutâneas, além de problemas no sistema respiratório.
• Há casos isolados de edema de Quincke e choque anafilático.
• Hiponatremia é um baixo nível de íons de sódio no sangue.
• Constipação.
• Resposta diminuída dos reflexos tendinosos profundos.
• Distúrbios neurológicos.
• Parestesia do trato gastrointestinal com sintomas sensoriais e motores.
• Enfraquecimento da atividade muscular nos membros inferiores.
• Em casos raros, podem ser observados sintomas negativos do sistema cardiovascular: doença cardíaca isquêmica, taquicardia, infarto do miocárdio, distúrbios do ritmo cardíaco.
• Hipotensão arterial.
• Sensibilidade prejudicada nos membros.
• Falha na termorregulação das extremidades.
• Dispneia.
• Espasmos dos tecidos brônquicos. Essa reação pode se manifestar tanto imediatamente após a ingestão do medicamento quanto após várias horas.
• Doença pulmonar intersticial.
• Há casos isolados de insuficiência respiratória.
• Disfunção hepática (aumento dos níveis de fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e bilirrubina total).
• Urticária.
• Lesão eritematosa da pele localizada nas palmas das mãos e plantas dos pés.
• Mialgia é um sintoma doloroso no tecido muscular.
• Artralgia é o aparecimento de dor nas articulações.
• Menos comum é dor na região da mandíbula.
• Aumento dos níveis de creatinina.
• Diminuição do tônus geral do corpo, fadiga rápida.
• Febre.
• Vermelhidão, dor e flebite no local da injeção. Menos comuns: celulite e necrose do tecido ao redor do local da injeção.

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Overdose

É necessário ter extremo cuidado com todos os medicamentos antitumorais. Isso também se aplica ao Navirel. Quando uma dose maior do medicamento é administrada, ocorre uma overdose e o corpo do paciente pode reagir com sintomas patológicos. Isso pode ser:

• Hipoplasia da medula óssea é o subdesenvolvimento do tecido.
• Pode ser acompanhada por uma infecção secundária – superinfecção.
• Febre.
• Obstrução intestinal paralítica.

Esses sintomas de overdose são tratados com terapia sintomática de suporte, como transfusões de sangue ou antibióticos de amplo espectro. Atualmente, não há um antídoto único conhecido.

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Interações com outras drogas

O medicamento em questão se comporta de forma semelhante a todos os medicamentos citotóxicos. Como é usado na quimioterapia de doenças oncológicas, é necessário estudar com atenção especial as interações do Navirel com outros medicamentos.

O uso de vinorelbina em combinação com cisplatina (uma combinação bastante comum) não afeta as propriedades farmacocinéticas de ambos os medicamentos. No entanto, a probabilidade de desenvolver granulocitopenia ao usar Navirel em combinação com cisplatina é maior do que com a monoterapia do medicamento em questão.

A L-asparaginase pode reduzir a depuração da vinorelbina no fígado, aumentando sua toxicidade. Para reduzir as manifestações dessa interação, Navirel deve ser administrado 12 a 24 horas antes do uso de L-asparaginase.

Ao prescrever tacrolimus ou ciclosporina, deve-se considerar o risco de desenvolvimento de imunossupressão excessiva com linfoproliferação.
O uso concomitante com alcaloides da vinca e mitomicina C aumenta o risco de desenvolvimento de broncoespasmo e dispneia. Em casos isolados, especialmente quando usados em combinação com mitomicina, foram observados casos de pneumonia intersticial.

Como o CYP3A4 está envolvido principalmente no metabolismo da vinorelbina, a combinação com indutores (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) ou inibidores dessa enzima (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, itraconazol, eritromicina e claritromicina) pode resultar em alterações na cinética farmacológica da vinorelbina.

Itraconazol não deve ser administrado concomitantemente com Navirel devido à possibilidade de neurotoxicidade progressiva.

A vinorelbina é um substrato da glicoproteína P, portanto sua administração simultânea com inibidores (por exemplo, quinidina, ciclosporina, verapamil) ou indutores desta proteína transportadora pode afetar a concentração da substância ativa do medicamento em questão.

Caso o paciente esteja em tratamento anticoagulante, é necessário aumentar a frequência de monitoramento do índice de coagulação (INR), devido à alta variabilidade individual do nível de coagulação ao longo do curso da doença e à possibilidade de interações entre anticoagulantes orais e quimioterapia anticâncer.

Acredita-se que o Navirel aumente a ligação do metotrexato às células quando os medicamentos são usados simultaneamente. Nessa situação, para obter um efeito terapêutico, é necessário reduzir a quantidade de metotrexato administrada. Durante o tratamento com Navirel, as vacinas contra a febre amarela não devem ser utilizadas devido à alta probabilidade de desenvolvimento de uma patologia que pode levar à morte do paciente. Outras vacinas vivas atenuadas não devem ser utilizadas em paralelo (especialmente em pacientes com baixa proteção imunológica devido a uma doença preexistente) devido ao risco potencial de desenvolvimento de uma doença sistêmica, possivelmente fatal. Vacinas inativadas devem ser utilizadas, se disponíveis (por exemplo, contra a poliomielite).

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Condições de armazenamento

As condições de armazenamento do medicamento anticâncer Navirel exigem um ambiente que atenda a certos requisitos.

• A temperatura ambiente está entre dois e oito graus acima de zero (geladeira).
• O medicamento não deve ser congelado.
• Proteção contra luz e luz solar direta.
• O local deve ser inacessível para crianças.

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Validade

O prazo de validade do medicamento em questão é de três anos. A data de fabricação e a data de validade devem estar indicadas na embalagem, sendo necessário respeitar a data de validade com muita atenção. Se o medicamento não for utilizado dentro do prazo recomendado, seu uso subsequente é estritamente proibido.

Após o preparo da solução, a estabilidade física e química do Navirel é observada por mais um dia (24 horas), desde que a temperatura de armazenamento varie entre dois e oito graus acima de zero. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente após a diluição. A responsabilidade pelos indicadores relevantes é de um profissional de saúde especializado.

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