Efeitos do ramipril em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão arterial

O diabetes mellitus (DM) é uma das doenças mais comuns no mundo moderno, com predominância do diabetes tipo 2 em sua estrutura, com cerca de 250 milhões de pacientes. A hipertensão arterial (HA) ocorre em cerca de 80% dos pacientes com diabetes tipo 2. A comorbidade dessas duas doenças inter-relacionadas aumenta significativamente a incidência de incapacidade prematura e mortalidade por complicações cardiovasculares. Consequentemente, a correção da pressão arterial (PA) é uma prioridade no tratamento de pacientes com diabetes. Entre os agentes anti-hipertensivos modernos, talvez a classe de medicamentos mais estudada sejam os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA).

De fato, atualmente, o papel principal na patogênese da hipertensão arterial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é atribuído à ativação dos sistemas simpático-adrenal e renina-angiotensina (SRA). O principal hormônio efetor do SRA é a angiotensina, que possui um potente efeito vasoconstritor, aumenta a reabsorção de sódio e água, a atividade simpática e adrenal e regula não apenas as alterações funcionais, mas também estruturais, nos tecidos miocárdico e vascular.

A ação farmacológica da ECA é a capacidade de suprimir a atividade da enzima conversora de angiotensina I (ou cininase II) e, assim, influenciar a atividade funcional dos sistemas SRA e calicreína-cinina. Ao inibir a atividade da enzima conversora de angiotensina I, os inibidores da ECA reduzem a formação de angiotensina II e, consequentemente, enfraquecem os principais efeitos cardiovasculares do SRA, incluindo a vasoconstrição arterial e a secreção de aldosterona.

Um dos inibidores da ECA é o ramipril (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Polônia/Islândia/Malta), que, diferentemente de outros medicamentos deste grupo, reduz significativamente a incidência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular em pacientes com risco cardiovascular aumentado devido a doenças vasculares (doença cardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral prévio ou doença vascular periférica) ou diabetes mellitus, que apresentam pelo menos um fator de risco adicional (microalbuminúria, hipertensão arterial, colesterol total aumentado, lipoproteína de alta densidade baixa, tabagismo); reduz a mortalidade geral e a necessidade de procedimentos de revascularização, retarda o início e a progressão da insuficiência cardíaca crônica. Tanto em pacientes com quanto sem diabetes mellitus, o ramipril reduz significativamente a microalbuminúria existente e o risco de desenvolver nefropatia.

O objetivo do estudo foi investigar os efeitos clínicos, hemodinâmicos e bioquímicos do uso de ramipril por 12 semanas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão arterial.

O estudo incluiu 40 pacientes (25 mulheres e 15 homens) – o grupo principal – com mais de 50 anos de idade com hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2. Os critérios de exclusão foram hipertensão arterial grave não controlada (PA> 200/110 mmHg), doença hepática grave, acidente vascular cerebral agudo ou infarto agudo do miocárdio nos últimos 6 meses, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva e presença de estágios terminais de complicações microvasculares do diabetes mellitus.

Todos os pacientes com hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2 receberam ramipril para tratamento. O tratamento teve duração de 12 semanas. A dose inicial de ramipril foi de 2,5 mg. A dose dos medicamentos foi titulada a cada 2 semanas, de acordo com o esquema padrão. O grupo controle foi composto por 25 indivíduos praticamente saudáveis. O diagnóstico de hipertensão e diabetes mellitus foi verificado de acordo com os critérios atuais.

O estudo dos indicadores foi realizado antes e depois do tratamento.

O estudo do estado estrutural e funcional do miocárdio usando ecocardiografia e ecocardiografia Doppler foi realizado usando o aparelho Ultima pro 30 (Holanda) em modos M-modal e bidimensional, em posições ecocardiográficas padrão. A espessura da parede e as dimensões da cavidade do ventrículo esquerdo (VE) foram determinadas a partir da posição paraesternal do eixo do VE no modo M com um feixe de ultrassom paralelo ao eixo curto do VE. Os seguintes parâmetros foram determinados: fração de ejeção (FE, %), tamanhos diastólico final e sistólico final (EDS e EDS) do VE em cm, volumes diastólico final e sistólico final (EDV e ESV) do VE. A massa do miocárdio do VE foi calculada usando a fórmula:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Onde 1,04 é a densidade miocárdica (em g/cm2) e 13,6 é o fator de correção em gramas.

Todos os pacientes foram submetidos à monitorização da PA de 24 horas (MAPA) (Meditech, CardioTens). Dependendo do valor do índice de 24 horas, os seguintes grupos de pacientes foram distinguidos: "dipper" - 10-22%, "non-dipper" - < 10%, "over-dipper" - -> 22%, "night-peaker" - valor negativo do índice de 24 horas. Os limites superiores da norma para a variabilidade da PA sistólica diurna e noturna foram considerados 15,7 e 15,0 mmHg, respectivamente, e diastólica - 13,1 e 12,7 mmHg.

A determinação do conteúdo de hemoglobina glicosilada (HbAlc) no sangue total foi realizada por um método fotométrico usando uma reação com ácido tiobarbitúrico usando um sistema de teste comercial da empresa Reagent (Ucrânia) de acordo com as instruções em anexo.

O nível de glicose foi determinado pelo método oxidativo da glicose em sangue capilar coletado em jejum. O nível normal de glicose foi considerado entre 3,3 e 5,5 mmol/l.

O nível de insulina no soro sanguíneo foi determinado por ensaio imunoenzimático utilizando o kit ELISA (EUA). A faixa esperada de valores de insulina é normalmente de 2,0 a 25,0 μU/ml.

A determinação do nível de colesterol total (CT), triglicerídeos (TG), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL-C) e o índice aterogênico (IA) foram realizados no soro sanguíneo usando o método fotocolorimétrico enzimático usando kits da empresa "Human" (Alemanha).

O conteúdo de resistina e adiponectina no soro sanguíneo dos pacientes foi determinado pelo método de imunoensaio enzimático no analisador de imunoensaio enzimático "Labline-90" (Áustria). O nível de resistina foi determinado utilizando um sistema de teste comercial fabricado pela "BioVendor" (Alemanha); o nível de adiponectina, utilizando um sistema de teste comercial fabricado pela "ELISA" (EUA).

Para o processamento estatístico dos dados obtidos, foi utilizado o programa computacional “Statistics 8.0” (Stat Soft, EUA) e o método de estatística de variação (critério de Student); a relação entre as características foi avaliada por meio de análise de correlação.

Na análise preliminar, os resultados antropométricos (peso corporal, IMC, circunferência da cintura e do quadril), hemodinâmicos (PAS e PAD, FC, pulso) e bioquímicos do metabolismo de carboidratos no grupo antes e depois do tratamento não diferiram significativamente (p> 0,05). Com base nisso, pode-se afirmar que o efeito do método de terapia medicamentosa estudado foi observado em um contexto idêntico.

O nível de HDL-C aumentou significativamente em 4,1% (p < 0,05), provavelmente devido à diminuição do catabolismo dessas lipoproteínas. Observou-se uma redução de 15,7% (p < 0,05) no conteúdo de TG e de 17% (p < 0,05) no LDL, o que pode ser devido ao aumento da sensibilidade dos tecidos à insulina e à diminuição da hiperinsulinemia, que determinam em grande parte a taxa de formação e metabolismo desses lipídios no corpo. Outros indicadores do metabolismo lipídico não apresentaram alterações significativas.

Ao estudar a dinâmica do metabolismo da adipocitocone durante o tratamento com ramipril, observou-se uma redução significativa de 10% nos níveis de resistina e um aumento de 15% nos níveis de adiponectina (p < 0,05). Isso pode ser explicado pelo fato de a resistina ser considerada um mediador da resistência à insulina, e sua diminuição possivelmente estar associada a um aumento da sensibilidade tecidual à insulina.

A terapia com ramipril contribuiu para uma diminuição significativa na espessura da parede, massa e tamanho do VE (p < 0,05) e um aumento na contratilidade miocárdica em 2,3% (p < 0,05).

De acordo com os dados da MAPA, o nível médio inicial da pressão arterial correspondia à hipertensão estágio 2. Observou-se aumento da pressão arterial de pulso e variabilidade da pressão arterial sistólica durante o dia, fatores de risco independentes para complicações cardiovasculares. Entre os pacientes examinados, havia 16 pacientes com hipotensão, 14 pacientes sem hipotensão, 6 pacientes com hipertensão e 4 pacientes com hipotensão noturna. Deve-se observar que a redução insuficiente da pressão arterial durante a noite é um fator de risco confirmado para o desenvolvimento de complicações cardiovasculares e cerebrovasculares.

Durante a MAPA, foi observada normalização da pressão arterial sistólica e diastólica média diária. Os níveis pressóricos alvo foram atingidos em 24 (60%) pacientes. Além disso, como resultado do tratamento, o grau de carga pressórica diminuiu e a variabilidade da pressão arterial sistólica durante o dia se normalizou. O valor da pressão arterial de pulso durante o dia, refletindo a rigidez das principais artérias e sendo um fator de risco cardiovascular independente, normalizou-se após 12 semanas.

A terapia com ramipril também teve um efeito favorável sobre o ritmo circadiano da pressão arterial. O número de pacientes com índice circadiano normal (dippers) aumentou para 23, e o número de pacientes com aumentos predominantemente noturnos da pressão arterial (night-peakers) diminuiu para 2. Não foram registrados casos de diminuição excessiva da pressão arterial à noite (over-dipper).

Os resultados obtidos confirmam a eficácia do ramipril na dose de 10 mg/dia no tratamento da hipertensão arterial leve e moderada em pacientes com diabetes tipo 2. A terapia foi eficaz, os valores-alvo de PA foram atingidos em 24 (60%). Além disso, o ramipril teve um efeito favorável sobre os parâmetros de PA de 24 horas, que são considerados fatores de risco cardiovascular, em particular, causou uma diminuição no índice de carga pressórica e normalização da variabilidade da PA sistólica durante o dia. Este último parâmetro aumenta o risco de lesão de órgão-alvo e correlaciona-se positivamente com a massa miocárdica, a geometria anormal do VE e os níveis de resistina. Os parâmetros do ritmo circadiano da PA, cuja interrupção em pacientes com diabetes tipo 2 está associada a um aumento de mais de 20 vezes no risco de morte cardiovascular, melhoraram significativamente. A normalização da pressão de pulso durante o dia, durante o tratamento, indica uma melhora nas propriedades elásticas das paredes dos grandes vasos e reflete o efeito positivo do medicamento nos processos de remodelação vascular.

Após 12 semanas, foi revelada uma melhora significativa no metabolismo de carboidratos e lipídios, o que, naturalmente, contribui ainda mais para a redução do risco cardiovascular.

Assim, o ramipril atende a todos os requisitos para medicamentos anti-hipertensivos e proporciona não apenas um controle adequado da pressão arterial diária, mas também tem um efeito metabólico positivo, o que leva a uma redução significativa no risco de desenvolvimento e progressão de complicações cardiovasculares.

Portanto, as seguintes conclusões podem ser tiradas.

No contexto da terapia com a inclusão de ramipril, foram observadas melhorias significativas nos parâmetros do metabolismo de carboidratos, lipídios e adipocitocinas.
A terapia com ramipril em pacientes com hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2 levou a uma redução significativa da pressão arterial diurna, à normalização do índice de carga pressórica diurna e noturna e ao perfil alterado da pressão arterial bifásica, além de uma redução significativa da variabilidade da pressão arterial sistólica diurna. O uso de ramipril é acompanhado por uma baixa incidência de efeitos colaterais, o que aumenta a adesão ao tratamento e sua eficácia.

Prof. PG Kravchun, OI Kadykova. Efeitos do ramipril em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão arterial // International Medical Journal - N.º 3 - 2012

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