Doenças de priões: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

As doenças priônicas são um grupo de doenças neurodegenerativas caracterizadas por danos cerebrais progressivos e morte.

Código CID-10

A81.9. Infecções virais lentas do sistema nervoso central, não especificadas.

O que causa doenças priônicas?

A causa das doenças priônicas em humanos e animais é uma proteína chamada príon – um conformador (forma conformacional) de uma proteína celular normal encontrada no corpo de todos os mamíferos e humanos. No corpo humano, o gene que codifica a síntese da proteína príon celular é denominado PRNP. A proteína príon "celular" não infecciosa é geralmente denominada PrP ^c (o índice "C" é a letra inicial da palavra em inglês " cell "). A proteína príon "celular" está envolvida na transmissão de sinais fisiológicos, interagindo com os componentes das sinapses, ou seja, participa do funcionamento dos sistemas de sinalização celular, em particular dos neurônios. A meia-vida da PrP ^c é de 4 a 6 horas.

Para designar a forma conformacional da proteína príon celular com propriedades infecciosas, utiliza-se a designação PrP ^Sc. A infectividade da proteína príon é indicada pelas primeiras letras da doença priônica mais comum – scrapie – "Sc" (do inglês scrapie). As formas infecciosas dos príons são partículas proteicas de baixo peso molecular (peso molecular de 27 a 30 kDa), às vezes designadas como PrP27-30. O comprimento de sua cadeia polipeptídica é de 253 a 254 resíduos de aminoácidos.

O processo de acumulação da proteína príon infecciosa é causado pelo contato de duas moléculas - a proteína inicial PrP ^c e a proteína príon infecciosa PrP ^Sc. No processo de interação com a proteína celular normal PrP ^c, a proteína infecciosa induz mudanças estruturais (conformacionais) nela e a converte em uma proteína similar, irreversivelmente infecciosa. Assim, o processo de acumulação da proteína príon infecciosa ocorre não como resultado da síntese de ^{moléculas PrP Sc no organismo infectado, mas como resultado de mudanças conformacionais de moléculas PrPc} normais já presentes no organismo. O processo de acumulação da proteína príon infecciosa é de natureza semelhante a uma avalanche.

Se as células forem infectadas com moléculas infecciosas únicas, o número de moléculas de PrPSc ^formadas durante o dia chega a 500-1000, e ao longo do ano, a até meio milhão. Isso é incomensuravelmente menor em comparação com a taxa de reprodução de bactérias e vírus (muitos milhões de partículas em horas), o que explica o longo período de incubação das doenças priônicas.

Príons de diferentes espécies animais apresentam diferenças significativas em sua estrutura primária. Como o príon infeccioso apenas inicia o processo de conversão do homólogo celular normal em PrPS, o processo infeccioso resulta em príons com uma estrutura primária característica apenas daquela espécie. Foram obtidas evidências biológicas moleculares de que os príons superam as barreiras interespecíficas e demonstram sua capacidade de adaptação a um novo hospedeiro, ou seja, a possibilidade de transmissão do agente causador das infecções por príons de animais para humanos.

Morfologia dos príons

Os príons em células infectadas são encontrados principalmente na fração microssomal. Morfologicamente, os príons nos tecidos corporais são representados por uma forma polimérica (moléculas agregadas da proteína príon infecciosa PrP27-30) e se assemelham a elementos em forma de bastonete (fibrilas). Em termos de propriedades ultraestruturais e histoquímicas, são idênticos ao amiloide, mas este material semelhante ao amiloide não é infeccioso, visto que apenas moléculas de príons individuais apresentam propriedades infecciosas.

Propriedades físico-químicas dos príons

Os príons são caracterizados por um nível excepcionalmente alto de resistência a fatores químicos e físicos, o que não é típico nem mesmo para proteínas termoestáveis. Os príons são estáveis a uma temperatura de 90 °C por 30 minutos e são inativados somente por autoclavagem por 30 minutos a 135 °C. As moléculas de príons infeciosas são hidrofóbicas e têm uma tendência pronunciada a se agregar entre si e com proteínas e estruturas celulares. Os príons (PrP ^Sc ) são resistentes às seguintes influências físicas e reagentes: aldeídos, nucleases, solventes orgânicos, detergentes iônicos e não iônicos, irradiação ultravioleta e radiação ionizante.

Patogênese das doenças priônicas

A reprodução primária dos príons ocorre nas células dendríticas, nos gânglios linfáticos, no baço e no timo. A PrPSc ^acumula -se nas células, acumulando-se em vesículas citoplasmáticas. Os príons podem disseminar-se por transporte axonal, do baço, através do ducto linfático torácico e ao longo dos troncos nervosos, causando danos ao cérebro e à medula espinhal superior. As diferenças entre as cepas manifestam-se na duração do período de incubação, na topografia das estruturas cerebrais afetadas e na especificidade em relação ao hospedeiro.

Caracteriza-se pela ausência completa de resposta imune e reação inflamatória do organismo hospedeiro à infecção, o que predetermina um curso crônico e progressivo da doença, sem remissões.

Os príons induzem a apoptose de células infectadas. A capacidade das moléculas de PrP ^Sc de bloquear a replicação do genoma mitocondrial e causar sua degeneração foi comprovada. O acúmulo de PrP ^Sc nas estruturas sinápticas e a desorganização das sinapses associada podem ser a causa do desenvolvimento de defeitos neurológicos profundos e demência. Em termos morfológicos, características comuns são observadas em todas as doenças priônicas. Devido ao efeito danoso dos príons, ocorrem vacuolização e morte de neurônios, resultando na aparência visual de uma esponja no cérebro (degeneração esponjosa). Macroscopicamente, a atrofia cerebral é determinada. Histologicamente, degeneração espongiforme, atrofia e perda de células nervosas, proliferação de glia (gliose astrocítica), morte de fibras da substância branca (leucospongiose), placas amiloides contendo proteína priônica e ausência de reações inflamatórias são detectadas. As doenças deste grupo diferem patohistologicamente na proporção da intensidade de espongiose, amiloidose e gliose no tecido cerebral. Além disso, cada uma dessas doenças apresenta características clínicas e epidemiológicas significativas. Ao contrário das infecções virais lentas, não há processo de desmielinização.

Quais são os sintomas das doenças priônicas?

Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

A síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker é uma doença familiar rara, classificada como uma forma geneticamente determinada de encefalopatia espongiforme com herança autossômica dominante (mutações no gene PRNP). A doença é registrada com uma frequência de 1 caso por 10 milhões de habitantes. As manifestações clínicas da doença são registradas na 3ª ou 4ª década de vida. Ao contrário da doença de Creutzfeldt-Jakob, a demência pode não se manifestar. As manifestações iniciais da doença são distúrbios cerebelares. Dependendo da localização da mutação no PRNP, distúrbios cerebelares ou extrapiramidais, paralisia do olhar ou surdez e cegueira podem predominar no estágio avançado da doença. A duração da doença é de 4 a 5 anos.

Insônia fatal familiar

Sinônimo: insônia familiar fatal.

Descrita pela primeira vez em 1986. A insônia fatal familiar é uma doença rara herdada em um padrão autossômico dominante. Esta doença é caracterizada por uma mutação no códon 178, que também é registrada em pacientes com doença de Creutzfeldt-Jakob. A doença que se desenvolverá depende de qual aminoácido está na posição 129: se for metionina, então se desenvolve insônia fatal familiar, se for valina, então se desenvolve doença de Creutzfeldt-Jakob. Foi descrita uma família na qual uma mutação no códon 183 foi registrada. Até 2003, 26 famílias de famílias italianas e ítalo-americanas haviam sido descritas. A doença pode iniciar na idade de 25 a 71 anos e tem um curso variável (de 6 a 13 meses a 24 a 48 meses). Os principais sintomas da doença são: insônia incurável, perda de ritmos circadianos, distúrbios do movimento e demência. Os primeiros sintomas incluem distúrbios autonômicos: alterações na sudorese e salivação, constipação, hipertensão, taquicardia, taquipneia e, às vezes, febre. Lesões esponjosas no córtex cerebral são raras e localizam-se principalmente nos núcleos talâmicos.

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Kuru

Código CID-10

A81.8. Outras infecções virais lentas do sistema nervoso central.

Sintomas de kuru

Kuru foi a primeira doença priônica cuja infecciosidade foi comprovada pela infecção experimental de macacos com material biológico obtido de humanos. Kuru é uma infecção lenta endêmica encontrada na parte oriental da Nova Guiné. A doença foi descoberta pela primeira vez em 1953 e então descrita pelo pesquisador americano D. Gajdusek em 1957. A doença foi identificada nas tribos Fore, que praticavam canibalismo ritual. Representantes dessas tribos, incluindo crianças, comiam os cérebros de seus ancestrais sem cozinhar. Quando as tradições de canibalismo foram abolidas por lei, a incidência da doença na ilha caiu drasticamente e, no final do século XX, casos da doença foram registrados apenas em pessoas nascidas antes de 1956, quando o canibalismo foi oficialmente abolido. A doença pode começar na idade de 5 a 60 anos ou mais. O período de incubação é longo, de 5 a 30 anos (em média 8,5 anos). O sintoma clínico central desta doença é a ataxia cerebelar progressiva. Disartria, tremores na cabeça e riso incontrolável (kuru, traduzido como "rir" ou "tremer de medo") se juntam. A doença dura de 4 meses a 3 anos. Os pacientes morrem de insuficiência respiratória ou broncopneumonia, em um contexto de hipotonia muscular grave e fraqueza muscular. A demência ocorre apenas nos estágios finais da doença. O EEG geralmente não apresenta alterações. A autópsia revela atrofia do cerebelo, principalmente do verme. Microscopicamente, as maiores alterações também se localizam no cerebelo. Elas se expressam na perda de neurônios, gliose e placas amiloides. No córtex cerebral, as alterações são representadas por uma leve espongiose da neuroglia.

Classificação das doenças priônicas

Existem 4 variantes nosológicas conhecidas de doenças priônicas em humanos:

• Doença de Creutzfeldt-Jakob (formas esporádicas, familiares e infecciosas) - variante iatrogênica e nova:
• síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
• insônia fatal familiar;
• kuru.

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Como as doenças priônicas são diagnosticadas?

O diagnóstico de doenças causadas por príons não foi desenvolvido.

EEG. Foi estabelecido que 60-80% dos pacientes com doença de Creutzfeldt-Jakob apresentam complexos bifásicos ou trifásicos generalizados de 0,5-2,0 Hz, repetindo-se a uma frequência de 1 vez por segundo (características semelhantes de EEG ocorrem em outras patologias cerebrais). No entanto, um resultado de EEG negativo não pode servir de base para o cancelamento do diagnóstico de doença de Creutzfeldt-Jakob.

A ressonância magnética tem baixo valor diagnóstico, visto que sinais inespecíficos são registrados em 80% dos pacientes examinados. No entanto, a ressonância magnética permite detectar atrofia cerebral, cuja gravidade piora à medida que a doença progride.

Exame do líquido cefalorraquidiano. É possível testar a presença da proteína neuroespecífica 14-3-3. Este estudo por ELISA ou Western blot demonstra boa sensibilidade e especificidade em casos esporádicos da doença de Creutzfeldt-Jakob, tanto em estágios iniciais quanto tardios. Nas formas familiares e na doença de Creutzfeldt-Jakob iatrogênica, este método é menos informativo (especificidade de cerca de 50%).

Exames de sangue. É possível a identificação de príons por imunoblotting em linfócitos periféricos.

Estudos genéticos moleculares. Atualmente, métodos de immunoblotting foram desenvolvidos utilizando anticorpos monoclonais (MKA-15BZ), que permitem o reconhecimento de PrP ^Sc e PrP ^c.

Os métodos de PCR são usados para realizar o sequenciamento do genoma humano e a análise da localização de mutações do gene PRNP.

Exame do material de autópsia. São revelados estados de espongiose (formas de vacuolização do tecido nervoso), sinais de amiloidose cerebral e formação de placas amiloides características.

Métodos de diagnóstico biológico. Camundongos transgênicos portadores do gene que codifica a PrP humana normal são recomendados pela OMS para testar a atividade infecciosa de materiais suspeitos de contaminação com príons.

Diagnóstico diferencial de doenças priônicas

O diagnóstico diferencial de doenças priônicas, incluindo a doença de Creutzfeldt-Jakob, é realizado com todas as doenças, uma das manifestações das quais é a demência: doença de Alzheimer, vasculite, neurossífilis, meningite estreptocócica, encefalite herpética, epilepsia mioclônica, doença de Parkinson, etc.

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Tratamento de doenças priônicas

Não há tratamento para doenças causadas por príons.

Pacientes com manifestações clínicas ficam incapacitados. As doenças priônicas têm um prognóstico desfavorável e terminam em morte.

Como prevenir doenças por príons?

Métodos de desinfecção recomendados para uso prático em hospitais e que visam a inativação de príons

Em relação aos príons, a eficácia do método de inativação só pode ser considerada comprovada após o tratamento do material infeccioso com agentes inativadores, seguido da infecção intracerebral de animais de laboratório com a amostra tratada. Como ainda não há consenso sobre a duração máxima do período de incubação, também é impossível avaliar a ausência de atividade infecciosa residual da amostra tratada com inativadores. Atualmente, não existe um método legalmente aceito para titulação da atividade infecciosa dos príons.

Atualmente, a OMS recomenda três tipos de processamento de instrumentos médicos não descartáveis:

• tratamento físico: autoclavagem a 134-138 °C por 18 min;
• tratamento químico: imersão em solução de NaOH 1 N por 1 hora a 20 °C;
• tratamento químico: imersão em solução de água sanitária de 2,5-12,5% por 1 hora a 20 °C.

O processamento de amostras patológicas apresenta um certo risco, por isso a equipe do laboratório é estritamente obrigada a incinerar todos os instrumentos descartáveis junto com as amostras do material que está sendo examinado.

Materiais usados relacionados ao tratamento de um paciente com doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) ou de um paciente com risco de contrair a doença de Creutzfeldt-Jakob são imediatamente incinerados.

Se houver suspeita de doença de Creutzfeldt-Jakob em um paciente, o equipamento endoscópico deve ser colocado em quarentena. Em caso de corte ou perfuração da pele do profissional de saúde durante procedimentos médicos, recomenda-se que o paciente com doença de Creutzfeldt-Jakob trate o ferimento com água sanitária (concentração de 12,5%) por 5 a 10 minutos, após enxágue abundante. Em caso de contato de material contaminado com os olhos, é necessário enxaguar abundante e continuamente os olhos com água ou solução isotônica de cloreto de sódio.

As doenças priônicas não podem ser prevenidas em uma emergência, ou seja, a prevenção emergencial de infecção de pessoal não foi desenvolvida.