Doenças Prion: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

As doenças de Prion são um grupo de doenças neurodegenerativas caracterizadas por dano cerebral progressivo e resultado letal.

Código ICD-10

A81.9. Infecções virais lentas do sistema nervoso central, não especificadas.

O que causa doenças priónicas?

A causa das doenças priónicas de seres humanos e animais é uma proteína chamada prião - um conformador (forma conformacional) da proteína celular normal encontrada no corpo de todos os mamíferos e humanos. No corpo humano, o gene que codifica a síntese de proteína de prião celular é designado como PRNP. A proteína prião "celular" não infecciosa é geralmente referida como PrP ^s (o índice "C" é a letra inicial da célula-célula em inglês ). A proteína de prião "celular" participa na transmissão de sinais fisiológicos, interagindo com os componentes das sinapses, ou seja, faz parte do funcionamento dos sistemas de sinalização das células, em particular neurônios. A meia-vida de PrP ^c é de 4-6 horas.

Para denotar a forma conformacional da proteína do prião celular, que possui propriedades infecciosas, a designação PrP ^{Sc é utilizada}. Infecciosidade da proteína prião é a primeira letra da doença prion mais comum - Scrapie - "Sc" (do tremor epizoótico inglês ). As formas infecciosas de priões são partículas de proteína de baixo peso molecular (peso molecular 27-30 kDa), às vezes referidas como PrP27-30. O comprimento da sua cadeia polipeptídica é 253-254 resíduos de aminoácidos.

A acumulação da proteína prião infeccioso é causada por contacto de duas moléculas - a partir da proteína PrP ^com e infecciosa proteína prião PrP ^Sc. No processo de interação com a proteína celular normal PrP ^{c, a} proteína infecciosa induz modificações estruturais (conformacionais) e a transforma em uma proteína similar, irreversivelmente infecciosa. Assim, a acumulação da proteína prião infeccioso não é um resultado da síntese nas moléculas organismo infectado PrP ^Sc, e devido a mudanças conformacionais já estão presentes no corpo moléculas de PrP normais ^com. O processo de acumulação de proteína priôn infecciosa é avalanche.

Se as células estão infectadas com moléculas infecciosas únicas, o número de moléculas de PrP é ^Sc. Formado durante o dia, atinge 500-1000, durante o ano - até meio milhão. Isto é imensamente inferior à taxa de multiplicação de bactérias e vírus (muitos milhões de partículas em algumas horas), o que explica a longa duração do período de incubação das doenças priônicas.

Os priões de espécies animais diferentes apresentam diferenças sérias na estrutura primária. Uma vez que o prião infeccioso só inicia o processo de conversão de um homólogo celular normal em PrPS, como resultado do processo infeccioso, os priões aparecem com uma estrutura primária peculiar apenas a esta espécie. Foram provadas evidências moleculares e biológicas de cruzamento de priões de barreiras interespecíficas e capacidade de adaptação a um novo hospedeiro, ou seja, a probabilidade de transmissão de um agente de infecção priônica de animais para humanos foi provada.

Morfologia dos priões

Prions em células infectadas são encontrados predominantemente na fração microsomal. Morfológicamente, os priões nos tecidos do corpo são representados por uma forma polimérica (moléculas agregadas da proteína prião PrP27-30) e se parecem com elementos em forma de haste (fibrilas). Em termos de propriedades ultraestruturais e histoquímicas, eles são idênticos ao amilóide, mas esse material semelhante ao amilóide é não infeccioso, uma vez que apenas as moléculas priônicas individuais possuem propriedades infecciosas.

Propriedades fisicoquímicas dos priões

Os priões são caracterizados por um nível excepcionalmente alto de resistência a fatores químicos e físicos, atípicos mesmo para proteínas termostáticas. Os priões são estáveis a uma temperatura de 90 ° C durante 30 minutos e são inativados apenas quando autoclavados durante 30 minutos a 135 ° C. As moléculas de priões infecciosas são hidrofóbicas e apresentam uma tendência pronunciada para agregarem-se entre si e com proteínas e estruturas celulares. Prions (PrP ^Sc ) são resistentes às seguintes ações físicas e reagentes: aldeídos, nuclease, solventes orgânicos, detergentes não iónicos e iônicos, irradiação ultravioleta e radiação ionizante.

Patogênese das doenças priônicas

A reprodução primária de priões ocorre em células dendríticas, glândulas linfáticas, baço e timo. PrP ^Sc acumula-se nas células, acumulando-se em vesículas citoplasmáticas. Os priões podem se espalhar pelo transporte axonal, do baço através do ducto linfático torácico e mais ao longo dos troncos nervosos, o cérebro e a medula espinhal superior são afetados. As diferenças de tensão são manifestadas na duração do período de incubação, a topografia das estruturas cerebrais afetadas, a especificidade em relação ao hospedeiro.

Característica da ausência completa de uma resposta imune e resposta inflamatória do organismo hospedeiro a infecção, que predetermina crônica, progredindo sem remissão, o curso da doença.

Prions induzem apoptose de células infectadas. A capacidade das moléculas de PrP ^Sc para criar um bloqueio da replicação do genoma mitocondrial e provocar sua degeneração é comprovada . A acumulação de PrP ^Sc nas estruturas sinápticas e a desorganização associada das sinapses podem ser a causa do desenvolvimento de defeitos neurológicos profundos e demência. No plano morfológico, são observadas as características comuns de todas as doenças priônicas. Devido ao efeito prejudicial dos priões, a vacuolização e a morte dos neurônios ocorrem, resultando no cérebro visualmente parecido com uma esponja (degeneração de espongião). Determinar macroscopicamente a atrofia do cérebro. Histologicamente detectado espongiforme degeneração, atrofia e perda de células nervosas, a proliferação de células gliais (astrócitos gliose), a perda de fibras de matéria branca (leukospongiosis), placas amilóides contendo proteína prião e a ausência de reacções inflamatórias. Doenças deste grupo são diferentes intensidade histopatológico proporção espongiose, amiloidose e gliose no tecido cerebral, para além disso, cada uma destas doenças são aspectos clínicos e epidemiológicos significativas. Ao contrário das infecções lentas e lentas, não há processo de desmielinização.

Quais são os sintomas das doenças priónicas?

A síndrome de Gerstmann-Streussler-Sheinker

A síndrome de Gerstmann-Streussler-Scheinker é uma doença familiar rara que é atribuída a formas geneticamente determinadas de encefalopatia espongiforme com um tipo de herança autossômica dominante (mutações do gene PRNP). A doença é registrada com uma frequência de 1 caso por 10 milhões de habitantes. As manifestações clínicas da doença são registradas na terceira ou quarta década de vida. Em contraste com a doença de Creutzfeldt-Jakob, a demência pode não aparecer. As manifestações iniciais da doença são distúrbios cerebelares. Dependendo da localização da mutação no PRNP, distúrbios cerebelares ou extrapiramidais, paralisia dos olhos ou surdez e cegueira podem dominar o estágio expandido da doença. A duração da doença é de 4-5 anos.

Insônia de morte familiar

Sinônimo: insônia familiar fatal.

Foi descrito pela primeira vez em 1986. A insônia da morte familiar é uma doença rara herdada por um tipo autossômico dominante. Nesta doença, uma mutação é registrada no 178º codão, que também é registrado em pacientes com doença de Creutzfeldt-Jakob. O que a doença irá desenvolver depende de qual aminoácido esteja na posição 129: se a metionina, então, a insônia letal da família se desenvolve, se a valina, então a doença de Creutzfeldt-Jakob se desenvolve. Uma família é descrita em que uma mutação é registrada no 183º codão. Em 2003, 26 famílias de famílias italianas e italianas-americanas foram descritas. A doença pode fazer sua estréia na idade de 25 anos para 71 anos e tem uma variável de duração (de 6-13 meses para 24-48 meses). Os principais sintomas da doença: insônia não vascular, perda de ritmos circadianos, distúrbios motores e demência. Os primeiros sintomas incluem distúrbios vegetativos: alterações na sudação e salivação, constipação, hipertensão, taquicardia, taquipnéia, às vezes febre. As lesões esponjosas no córtex cerebral raramente são vistas, principalmente elas estão localizadas nos núcleos do tálamo.

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Kuru

Código ICD-10

A81.8. Outras infecções virais lentas do sistema nervoso central.

Sintomas de Kuru

Kuru foi a primeira doença do grupo prião, cuja infecção foi provada pela infecção experimental de macacos com material biológico obtido de humanos. Kuru é uma infecção endêmica e lenta que ocorre na parte leste da ilha. Nova Guiné. Pela primeira vez, a doença foi descoberta em 1953 e depois descrita pelo pesquisador americano D, Gajdusek, em 1957. A doença foi identificada entre as tribos dos povos do Fores que praticavam os costumes do canibalismo ritual. Os representantes dessas tribos, incluindo as crianças, costumavam comer o cérebro de seus antepassados sem tratamento térmico. Quando as tradições do canibalismo foram abolidas pela ordem legislativa, a incidência na ilha caiu fortemente, e no final do século 20, os casos foram registrados apenas em pessoas nascidas antes de 1956, quando houve uma abolição oficial do canibalismo. A doença pode começar com a idade de 5 a 60 anos ou mais. O período de incubação é longo, de 5 a 30 anos (uma média de 8,5 anos). O sintoma clínico central desta doença é a ataxia cerebelar progressiva. Então eles se juntam à disartria, tremor da cabeça, riso descontrolado ("kuru" é traduzido como "rindo" ou "tremendo de medo"). A doença dura de 4 meses a 3 anos. Os pacientes morrem por insuficiência respiratória ou broncopneumonia no fundo de hipotensão muscular pronunciada e fraqueza muscular. A demência ocorre apenas nos estágios tardios da doença. EEG geralmente não é alterado. Na autópsia, a atrofia cerebelar, principalmente um verme, é identificada. Microscopicamente, as maiores mudanças também estão localizadas no cerebelo. Eles são expressos na perda de neurônios, glioses e placas de amilóide. No córtex cerebral, as mudanças são representadas pela espongiosa fraca expressa da neuroglia.

Classificação de doenças priônicas

Uma pessoa possui 4 variantes nosológicas de doenças priónicas:

• Doença de Creutzfeldt-Jakob (formas esporádicas, familiares e infecciosas) - variante iatrogênica e nova:
• a síndrome de Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• insônia de morte familiar;
• vazio.

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Como diagnosticadas as doenças prion?

O diagnóstico de doenças prion não foi desenvolvido.

EEG. Foi estabelecido que, em 60-80% dos pacientes com doença de Creutzfeldt-Jakob, 0,5 a 2,0 Hz, são detectados complexos de duas fases trifásicos, repetidos a uma frequência de 1 vez por segundo (características similares de EEG ocorrem em outras patologias do cérebro). No entanto, o resultado EEG negativo não pode servir de base para o cancelamento do diagnóstico de doença de Creutzfeldt-Jakob.

A RM tem baixa significância diagnóstica, uma vez que 80% dos indivíduos registram sinais inespecíficos. No entanto, a ressonância magnética revela atrofia do cérebro, cuja gravidade é agravada à medida que a doença progride.

Investigação do líquido cefalorraquidiano. É possível um teste para a presença de uma proteína neuroespecífica 14-3-3. Este estudo por ELISA ou Western blot demonstra uma boa sensibilidade e especificidade em casos esporádicos de doença de Creutzfeldt-Jakob nos estádios precoce e tardio da doença. Com formas familiares e doença iatrogênica de Creutzfeldt-Jakob, este método é menos informativo (especificidade de cerca de 50%).

Teste de sangue. É possível identificar priões pelo método de imunotransferência em linfócitos periféricos.

Estudos de genética molecular. Atualmente, foram desenvolvidos métodos de imunotransferência com o uso de anticorpos monoclonais (MCA-15B3), que permitem reconhecer PrP ^Sc e PrP ^s.

São utilizados métodos de PCR que permitem a sequenciação do genoma humano e a localização de mutações no gene PRNP.

Investigação de material de autópsia. Identificar a situação da espongiosis (formas de vacuolização do tecido nervoso), sinais de amiloidose cerebral, formação de placas amilóides características.

Métodos biológicos de diagnóstico. Camundongos transgênicos com o gene. Codificando a PrP humana normal, são recomendados pela OMS para testar a atividade infecciosa de materiais propensos a contaminação por priões.

Diagnóstico diferencial das doenças priónicas

O diagnóstico diferencial das doenças priônicas, incluindo a doença de Creutzfeldt-Jakob, é realizado com todas as doenças, uma das manifestações das quais é demência: doença de Alzheimer, vasculite e neurosífilis. Meningite estreptocócica, encefalite herpética, mioclonia epilepsia, doença de Parkinson, etc.

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Tratamento de doenças priônicas

O tratamento das doenças priônicas não foi desenvolvido.

Pacientes com manifestações clínicas estão desativados. As doenças de Prion têm um prognóstico desfavorável, a doença termina em um resultado letal.

Como prevenir doenças priónicas?

Métodos de desinfecção, recomendados na prática de hospitais e destinados a inativar priões

Em relação aos priões, a eficácia do método de inativação pode ser comprovada apenas após o tratamento do material infeccioso com agentes inativantes, seguida da infecção de animais de laboratório intracerebral com essa amostra tratada. Como ainda não existe consenso sobre a duração máxima do período de incubação, ainda não é possível julgar a ausência de atividade infecciosa residual da amostra tratada com inativadores. Atualmente, não existe um método legalmente aceito para avaliar a atividade infecciosa do prião.

A OMS, no estágio atual, recomenda três tipos de tratamento de instrumentos médicos não descartáveis:

• processamento físico: autoclavagem a 134-138 ° C durante 18 min;
• tratamento químico: imersão em solução de NaOH 1 N durante 1 hora a 20 ° C;
• tratamento químico: embebendo em uma solução 2,5-12,5% de água sanitária durante 1 hora a 20 ° C.

Um certo risco é o processamento de amostras pathoanatômicas, de modo que o pessoal de laboratório é estritamente necessário para queimar qualquer ferramenta única, juntamente com amostras do material a ser examinado.

Os materiais usados associados ao tratamento de um paciente com doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) ou um paciente com risco de contrair a doença de Creutzfeldt-Jakob são imediatamente queimados.

Em caso de suspeita de doença de Creutzfeldt-Jakob, o paciente deve ser colocado em quarentena para equipamentos endoscópicos. Para qualquer corte ou punção da pele de um trabalhador de saúde durante manipulações médicas, um paciente com doença de Creutzfeldt-Jakob é aconselhado a tratar a ferida do trabalhador de saúde com alvejante (12,5% de concentração) por 5-10 minutos após uma lavagem completa. Em caso de qualquer contato com o material infectado, é necessária uma lavagem completa e prolongada dos olhos com água ou uma solução isotônica de cloreto de sódio.

As doenças prion não podem ser prevenidas com urgência, ou seja, a prevenção de emergência de contaminação pessoal não é desenvolvida.