Doenças mitocondriais devidas a uma oxidação deficiente de ácidos gordos beta

O estudo das doenças mitocondriais causadas pela beta oxidação prejudicada de ácidos graxos com diferentes comprimentos de cadeia de carbono foi iniciado em 1976, quando os cientistas descreveram pela primeira vez pacientes com deficiência de acil-CoA desidrogenase de ácidos graxos de cadeia média e acidemia glutárica tipo II. Atualmente, esse grupo de doenças inclui pelo menos 12 formas nosológicas independentes, cuja origem está associada a distúrbios geneticamente determinados do transporte transmembrana de ácidos graxos (deficiência sistêmica de carnitina, deficiência de carnitina palmitoiltransferases I e II, acilcarnitina-carnitina translocase) e sua subsequente beta oxidação mitocondrial (deficiência de acil-CoA e 3-hidroxi-acil-CoA desidrogenases de ácidos graxos com diferentes comprimentos de cadeia de carbono, acidemia glutárica tipo II). A incidência de deficiência de acil-CoA desidrogenase de ácidos graxos de cadeia média é de 1:8.900 recém-nascidos; a incidência de outras formas da patologia ainda não foi estabelecida.

Dados genéticos e patogênese. As doenças têm herança autossômica recessiva.

A patogênese das doenças do metabolismo dos ácidos graxos está associada à depleção das reservas de carboidratos sob estresse metabólico (doenças infecciosas intercorrentes, sobrecarga física ou emocional, inanição, cirurgia). Nessa situação, os lipídios tornam-se uma fonte necessária para a reposição das necessidades energéticas do corpo. Processos defeituosos de transporte e beta-oxidação de ácidos graxos são ativados. Devido à mobilização da ômega-oxidação, os ácidos dicarboxílicos, seus derivados tóxicos e conjugados de carnitina acumulam-se nos fluidos biológicos, resultando em deficiência secundária de carnitina.

Sintomas. As manifestações clínicas de todas as doenças do metabolismo de ácidos graxos são muito semelhantes. As doenças geralmente se caracterizam por um curso semelhante a uma crise. Existem formas graves (precoce, generalizada) e leves (tardia, muscular), diferenciadas por diferentes graus de deficiência enzimática ou sua localização tecidual.

A forma grave manifesta-se na primeira infância, incluindo o período neonatal. Os principais sintomas são vômitos, convulsões tônico-clônicas generalizadas ou espasmos infantis, letargia progressiva, sonolência, hipotonia muscular generalizada, comprometimento da consciência até coma, disfunção cardíaca (distúrbio do ritmo ou miocardiopatia), aumento do fígado (síndrome de Reye). A doença é acompanhada de mortalidade (até 20%) e risco de morte súbita infantil.

A forma leve geralmente aparece pela primeira vez na idade escolar e na adolescência. Desenvolvem-se dores musculares, fraqueza, fadiga, dificuldade motora e urina escura (mioglobinúria).

Sinais clínicos adicionais característicos da deficiência de 3-hidroxiacil-Co A desidrogenase de ácidos graxos de cadeia longa são neuropatia periférica e retinite pigmentosa. Em gestantes cujos filhos provavelmente apresentam deficiência dessa enzima, o curso da gravidez costuma ser complicado – ocorre infiltração gordurosa no fígado, trombocitopenia e aumento da atividade das transaminases.

Achados laboratoriais. As anormalidades bioquímicas incluem: hipoglicemia hipocetótica, acidose metabólica, aumento dos níveis sanguíneos de ácido lático e amônia, aumento da atividade das transaminases e da creatinofosfoquinase, baixos níveis totais de carnitina com aumento dos níveis de suas formas esterificadas. A urina geralmente apresenta alta excreção de ácidos dicarboxílicos com o comprimento de cadeia carbônica correspondente, seus derivados hidroxilados e acil-carnitinas.

O diagnóstico diferencial deve ser feito com encefalomiopatias mitocondriais, acidemias orgânicas, miocardiopatias de outras origens, vários tipos de epilepsia e vômitos acetonêmicos.

Tratamento. O principal método de tratamento de doenças relacionadas ao transporte e à oxidação de ácidos graxos é a dietoterapia. Baseia-se em dois princípios: eliminação do jejum (redução dos intervalos entre as refeições) e enriquecimento da dieta com carboidratos, com restrição acentuada da ingestão de lipídios. Além disso, para o tratamento de formas patológicas associadas a um defeito no transporte ou na oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, recomenda-se o uso de misturas especiais de triglicerídeos de cadeia média (contraindicadas em caso de defeito nas acil-CoA desidrogenases de ácidos graxos de cadeia média e curta).

Para correção medicamentosa, utilizam-se levocarnitina (50-100 mg/kg de peso corporal por dia, dependendo da idade e da gravidade do paciente), glicina (100-300 mg/dia) e riboflavina (20 a 100 mg/dia). Durante uma crise metabólica, indica-se a administração intravenosa de uma solução de glicose a 10% a uma taxa de 7-10 mg/kg por minuto, monitorando-se seu nível no sangue. A administração de glicose não apenas repõe a deficiência tecidual, como também suprime a lipólise e reduz a produção de derivados tóxicos de ácidos graxos.

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