Diagnóstico da síndrome de produção ectópica de ACTH

A presença da síndrome de produção ectópica de ACTH pode ser suspeitada pelo rápido aumento da fraqueza muscular e hiperpigmentação peculiar nos pacientes. A síndrome se desenvolve mais frequentemente entre 50 e 60 anos de idade, com igual frequência em homens e mulheres, enquanto a doença de Itsenko-Cushing começa entre 20 e 40 anos, sendo três vezes mais comum em mulheres do que em homens. Na maioria dos casos, as mulheres adoecem após o parto. A síndrome de produção ectópica de ACTH causada por carcinoma de células ósseas, por outro lado, é mais comum em fumantes jovens do sexo masculino. A síndrome de produção ectópica de ACTH raramente é observada em crianças e idosos.

Um caso raro de síndrome de produção ectópica do hormônio adrenocorticotrófico causada por nefroblastoma foi descrito em uma menina japonesa de 5 anos de idade. Em 2 meses, a criança desenvolveu obesidade cushingoide, arredondamento facial, escurecimento da pele e desenvolvimento sexual adequado à idade. A pressão arterial subiu para 190/130 mm Hg, o teor plasmático de potássio era de 3,9 mmol/l. Um aumento significativo de 17-OCS e 17-CS foi detectado na urina diária. A pielografia intravenosa mostrou uma configuração anormal do rim esquerdo, e a arteriografia renal seletiva revelou circulação sanguínea prejudicada em sua parte inferior. O tumor, nefroblastoma, foi removido durante a cirurgia, e metástases não foram detectadas. O tumor sintetizou ACTH "em grande escala", beta-lipotropina, beta-endorfina e atividade semelhante à liberação de corticotropina. Após a remoção do tumor renal, os sintomas de hipercorticismo regrediram e a função adrenal retornou ao normal.

O diagnóstico da síndrome de produção ectópica de ACTH consiste nas manifestações clínicas da doença, na determinação da função do sistema hipotálamo-adrenal e no diagnóstico tópico do tumor ectópico.

As características clínicas do hipercorticismo, típicas de um tumor ectópico, são ausência de obesidade, fraqueza muscular acentuada, hiperpigmentação da pele, edema da face e dos membros e sintomas de intoxicação por câncer. Nos casos de desenvolvimento da síndrome de produção ectópica de ACTH com manifestações típicas de hipercorticismo, a doença evolui ao longo de vários meses e é grave. Em alguns pacientes, a doença pode evoluir lentamente, como no caso de origem hipofisária. Essas variantes do curso clínico da síndrome de secreção ectópica de ACTH estão associadas ao tipo de secreção das neoplasias, uma vez que os tumores ectópicos podem secretar formas de ACTH com maior e menor atividade que o ACTH.

A função adrenal na síndrome da secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrófico é caracterizada por um aumento significativo no conteúdo urinário de 17-OCS e 17-KS, níveis plasmáticos muito elevados de cortisol e aumento nas taxas de secreção de cortisol e corticosterona em comparação com outras formas de hipercorticismo. Enquanto na doença de Itsenko-Cushing a taxa de secreção de cortisol oscila em torno de 100 mg/dia, nos tumores ectópicos é de 200 a 300 mg/dia.

O conteúdo de ACTH no plasma é um indicador importante para o diagnóstico da síndrome ectópica. Seu nível geralmente aumenta de 100 a 1000 pg/ml ou mais. Quase 1/3 dos pacientes com síndrome de secreção ectópica de ACTH podem apresentar o mesmo aumento nos níveis desse hormônio que na doença de Itsenko-Cushing.

Em termos diagnósticos, na síndrome de produção ectópica de ACTH, o aumento do teor de corticotropina acima de 200 pg/ml e os resultados da determinação seletiva do teor de hormônio adrenocorticotrófico em diferentes veias são importantes. Um papel importante no diagnóstico da síndrome de produção ectópica de ACTH é desempenhado pela razão entre a concentração de ACTH obtida por cateterização do seio temporal inferior e o nível do hormônio determinado simultaneamente na veia periférica. Este indicador em tumores ectópicos é de 1,5 e abaixo, enquanto na doença de Itsenko-Cushing oscila de 2,2 a 16,7. Os autores acreditam que o uso do indicador de ACTH obtido no seio temporal inferior é mais confiável do que na veia jugular.

Para o diagnóstico tópico de tumores ectópicos, utiliza-se a cateterização retrógrada das veias cavas inferior e superior, e a coleta de sangue das glândulas suprarrenais direita e esquerda separadamente. A análise do conteúdo de ACTH nessas amostras permite a detecção de um tumor ectópico.

A síndrome de ACTH ectópico causada por um tumor da medula adrenal foi detectada pela determinação do conteúdo de ACTH no sangue venoso obtido por cateterização retrógrada da veia cava inferior. Foi demonstrado que o tumor secreta ACTH e MSH. O nível de ACTH na veia que flui da glândula adrenal direita foi maior do que na esquerda. Foi feito um diagnóstico: tumor da glândula adrenal direita. O exame histológico revelou um paraganglioma originário da medula adrenal e hiperplasia do córtex adrenal. A localização da síndrome de secreção ectópica de ACTH no mediastino, glândula tireoide, pâncreas e outros órgãos é possível pela determinação de ACTH no sangue obtido pela drenagem do sistema venoso pulmonar e esplênico. Em tumores ectópicos acompanhados de hipercorticismo, geralmente não há reação do sistema pituitário-adrenal à introdução de dexametasona, metopirona e lisina vasopressina. Isso se deve ao fato de o tumor secretar ACTH autonomamente, o que, por sua vez, estimula a secreção de hormônios pelo córtex adrenal e causa sua hiperplasia. A hipercortisolemia suprime a secreção de ACTH hipofisário. Portanto, após a introdução de corticosteroides exógenos (dexametasona) e estimuladores de ACTH (metopirona e lisina vasopressina), a secreção do hormônio adrenocorticotrófico na maioria dos pacientes com síndrome de produção ectópica de ACTH não é ativada ou inibida. No entanto, vários casos foram relatados quando, em pacientes com tumor ectópico, foi possível reduzir o nível de ACTH no sangue e 17-OCS na urina com a administração intravenosa e oral de altas doses de dexametasona. Alguns pacientes respondem à introdução de metopirona. Uma reação positiva à dexametasona e à metopirona é observada quando o tumor ectópico secreta corticoliberina. Isso se explica por dois motivos: a preservação da relação hipotálamo-hipófise e a capacidade das células tumorais primárias de responder à metopirona, ou seja, à diminuição do nível de cortisol no plasma.

Em um paciente com câncer de cólon, foi detectada a produção de corticoliberina, que por sua vez estimulou os corticotrofos hipofisários, o que levou à preservação da capacidade da hipófise de responder à diminuição do nível de cortisol causada pela administração de metopirona. Os autores também sugerem uma segunda explicação para a resposta positiva dos pacientes a esse medicamento. O fator liberador de corticotropina produzido por um tumor ectópico estimula a secreção de ACTH, o que causa hiperplasia adrenal. A hipercortisolemia suprime completamente a função hipotálamo-hipofisária. Portanto, um aumento de ACTH em resposta à metopirona não ocorre no nível da hipófise, mas no tumor (neste caso, no câncer de cólon). Um esquema hipotético de possíveis relações fisiológicas em tumores ectópicos entre o sistema hipotálamo-hipófise-adrenal e o tumor que produz CRH-ACTH é apresentado. Nessas condições, os hormônios tumorais estimulam simultaneamente a função da hipófise e das glândulas suprarrenais no corpo do paciente. Assim, sua função é influenciada por dupla estimulação – ACTH hipofisário e tumoral. O princípio de "feedback" entre o tumor e as glândulas suprarrenais não é excluído. A dificuldade em diagnosticar a síndrome de produção ectópica de ACTH também se deve ao fato de alguns tumores serem caracterizados pela secreção periódica de corticotropina e corticosteroides. O mecanismo desse fenômeno ainda não foi totalmente compreendido, mas está associado ao desenvolvimento tumoral irregular ou à hemorragia que ocorre em tumores ectópicos. Há vários casos de secreção periódica de hormônios por células carcinoides dos pulmões, timo e feocromocitoma.

É possível que a ciclicidade da secreção observada em tumores com produção ectópica de ACTH influencie os resultados dos testes com dexametasona e metopirona. Portanto, a interpretação dos dados obtidos às vezes é difícil, por exemplo, no caso de um aumento paradoxal dos corticosteroides quando a dexametasona é prescrita.

O diagnóstico tópico de tumores ectópicos é complexo. Além da determinação seletiva de ACTH, diversos métodos de exame radiográfico e tomografia computadorizada são utilizados para essa finalidade. A busca deve começar com o exame do tórax, como a área de localização mais frequente de tumores ectópicos. O exame tomográfico dos pulmões é utilizado para determinar o principal grupo de tumores do tórax (pulmões e brônquios). Frequentemente, os focos de carcinoma de células escamosas (Oat Cells) desse órgão são muito pequenos, diagnosticados de forma inadequada e tardia, frequentemente após a remoção das glândulas suprarrenais, 3 a 4 anos após o início da síndrome. Tumores mediastinais (timomas, quimiodectomas) geralmente são visíveis em radiografias laterais ou detectados por tomografia computadorizada. Tumores da tireoide são detectados por varredura com ¹³¹¹ ou tecnécio como áreas "frias". Em metade dos casos de tumores localizados no tórax, o câncer de pulmão de células escamosas é detectado; os tumores do timo são os segundos mais comuns, seguidos pelos carcinoides brônquicos.

O diagnóstico e o tratamento de pacientes com síndrome do ACTH ectópico causada por tumor pancreático são difíceis. O tumor é frequentemente encontrado acidental. Os sintomas da doença apresentam diversas características. Assim, um paciente com síndrome de Itsenko-Cushing e carcinoide pancreático com múltiplas metástases desenvolveu sintomas pronunciados de hipercorticismo ao longo de vários meses, uma das manifestações dos quais foi alcalose hipocalêmica, hiperpigmentação da pele e fraqueza muscular progressiva. Uma queda acentuada no teor de potássio no soro sanguíneo pode ser explicada pela alta taxa de secreção de cortisol (10 vezes maior do que em pessoas saudáveis) e corticosterona (4 vezes maior do que o normal).

Diagnóstico diferencial da síndrome de produção ectópica de ACTH. As manifestações clínicas do hipercorticismo são semelhantes em diferentes etiologias da doença – doença de Itsenko-Cushing, tumor adrenal – glicosteroma e síndrome de produção ectópica de ACTH. Após 45 anos, pode-se suspeitar de outra fonte de hipercorticismo, que não a doença de Itsenko-Cushing. Pigmentação intensa e hipocalemia pronunciada quase sempre correspondem à síndrome de produção ectópica de ACTH, embora em 10% dos pacientes a hiperpigmentação também seja encontrada na doença de Itsenko-Cushing. Em pacientes com tumor do córtex adrenal, isso nunca ocorre. Hipocalemia grave pode ser encontrada tanto na doença de Itsenko-Cushing quanto em glicosteromas em pacientes graves.

Critérios de diagnóstico diferencial para hipercorticismo

Indicadores	Doença de Itsenko-Cushing	Corticosteroma	Síndrome de produção ectópica de ACTH
Manifestações clínicas do hipercorticismo	Expresso	Expresso	Pode não ser totalmente expresso
Idade dos pacientes	20-40 anos	20-50 anos	40-70 anos
Melasma	Fracamente expresso, raro	Ausente	Intensivo
Potássio plasmático	Normal ou baixo	Normal ou baixo	Reduzido significativamente
ACTH no plasma	Até 200 pg/ml	Não definido	100-1000 pg/ml
Cortisol plasmático	Aumentou 2-3 vezes	Aumentou 2-3 vezes	Aumentou de 3 a 5 vezes
17-OCS na urina	Aumentou 2-3 vezes	Aumentou 2-3 vezes	Aumentou de 3 a 5 vezes
Reação à dexametasona	Positivo ou negativo	Negativo	Positivo ou negativo
Reação à metopirona	Positivo ou negativo	Negativo	Positivo ou negativo

Um critério diagnóstico mais preciso é a dosagem de ACTH no plasma. Na doença de Itsenko-Cushing, o nível hormonal frequentemente se eleva à tarde e à noite e, via de regra, não ultrapassa 200 pg/ml. Em pacientes com tumores do córtex adrenal, o ACTH não é detectado ou permanece dentro dos limites normais. Na síndrome de produção ectópica de ACTH, os níveis de hormônio adrenocorticotrófico na maioria dos pacientes estão acima de 200 pg/ml. Na doença de Itsenko-Cushing, um aumento significativo de ACTH é detectado na veia jugular e no seio temporal, enquanto em tumores ectópicos, a detecção de uma alta concentração de ACTH na veia depende da localização do tumor.

O conteúdo de cortisol no plasma e na urina e de 17-OCS na urina é igualmente elevado na doença de Itsenko-Cushing e nos glicosteromas, e aumenta significativamente em pacientes com síndrome de produção ectópica de ACTH. Testes com dexametasona e metopirona são de grande importância para o diagnóstico diferencial.

Na maioria dos pacientes com doença de Itsenko-Cushing, quando 2 mg de dexametasona são prescritos 4 vezes ao dia durante 2 dias, o nível de 17-OCS na urina diária diminui em mais de 50%, mas tal resposta não é observada em 10% dos pacientes. Nos glicosteromas, não há diminuição no conteúdo de 17-OCS após a introdução de dexametasona. Em pacientes com síndrome de produção ectópica de ACTH, a reação à dexametasona, como em tumores do córtex adrenal, é negativa, mas em alguns pode ser positiva. A reação à metopirona na maioria dos pacientes com doença de Itsenko-Cushing é positiva, mas em 13% dos pacientes pode ser negativa. Nos glicosteromas, é sempre negativa; em tumores ectópicos, geralmente é negativa, mas em alguns pacientes pode ser positiva.

A causa do hipercorticismo não é fácil de encontrar em todos os casos. Por exemplo, é muito difícil diferenciar entre carcinoma hipofisário e síndrome do ACTH ectópico. JD Fachinie et al. observaram um paciente com tumor maligno da hipófise, mas com dados clínicos e laboratoriais semelhantes aos da síndrome do ACTH ectópico. Em um homem de meia-idade, em um contexto de perda de peso, foram encontrados aumento da pressão arterial, melasma generalizado, alcalose hipocalêmica, hiperglicemia e um aumento significativo do cortisol livre na urina e do ACTH no plasma. Os níveis de cortisol no plasma e 17-OCS na urina aumentaram paradoxalmente com a introdução de dexametasona e mudaram normalmente com a prescrição de metopirona. O conteúdo de ACTH na veia jugular e periférica foi o mesmo. A pneumoencefalografia e a angiografia carotídea revelaram um tumor da sela túrcica com crescimento suprasselar. O exame histológico do tumor removido revelou um adenoma basofílico degranulado da glândula pituitária com um quadro citológico de carcinoma. Portanto, neste caso, a doença de Itsenko-Cushing foi causada por um tumor maligno da glândula pituitária.

Os sintomas eram os mesmos da síndrome de produção ectópica de ACTH. Os dados da pneumoencefalografia permitiram o diagnóstico correto.

Não é menos difícil diferenciar o glicosteroma da síndrome de produção ectópica de ACTH. DE Schteingart et al. descreveram um paciente de 41 anos com características clínicas da síndrome de Itsenko-Cushing. A causa da hipercortisolemia foi um tumor da medula adrenal secretora de ACTH. A detecção de glândulas adrenais hiperplásicas e a determinação do conteúdo de ACTH nas veias que fluem das glândulas adrenais possibilitaram a identificação do tumor da medula adrenal.

O diagnóstico diferencial entre doença de Itsenko-Cushing, glicosteroma e tumor ectópico às vezes é extremamente difícil. Em alguns pacientes, pode ser feito anos após a adrenalectomia. Para todas as formas de hipercorticismo, o diagnóstico precoce é necessário, visto que a hipercortisolemia representa um grande risco para o organismo. Um tumor ectópico é caracterizado por um curso maligno e metástase. O diagnóstico tardio da síndrome do ACTH ectópico limita o tratamento.

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