Diagnóstico da síndrome de produção ectópica de ACTH

A presença da síndrome da produção ectópica de ACTH pode ser suspeitada com o rápido crescimento em pacientes com fraqueza muscular e hiperpigmentação peculiar. A síndrome geralmente desenvolve entre 50 e 60 anos de vida com igual freqüência em homens e mulheres, enquanto a doença de Itenko-Cushing começa entre 20 e 40 anos, e nas mulheres é 3 vezes mais provável do que em homens. Ela está na maioria dos casos doente de mulheres após o parto. A síndrome da produção ectopica de AKTG, causada por carcinoma de células ovinas, pelo contrário, é mais comum em jovens fumantes. Não é frequente que a síndrome da produção ectópica de ACTH seja observada em crianças e pessoas de idade avançada.

Um caso raro da síndrome de produção ectópica de hormônio adrenocorticotrópico, causado por nefroblastoma, foi descrito em uma menina japonesa de 5 anos. Em 2 meses, a criança desenvolveu obesidade cushingóide, arredondamento da face, escurecimento da pele, o desenvolvimento sexual era consistente com a idade. A pressão sangüínea arterial aumentou para 190/130 mm Hg. O teor de potássio no plasma foi de 3,9 mmol / l. Observou-se um aumento significativo de 17-ACS e 17-CS na urina diária. A pielografia intravenosa mostrou uma violação da configuração do rim esquerdo e na arteriografia renal seletiva, uma violação da circulação sanguínea de sua parte inferior foi detectada. A operação removeu o tumor - nefroblastoma, não foram detectadas metástases. O tumor sintetizou a atividade "grande" de ACTH, beta-lipotropina, beta-endorfina e libertação de corticotropina. Após a remoção do tumor renal, os sintomas do hipercorticosis regrediram e a função das glândulas adrenais normalizou.

O diagnóstico da síndrome da produção ectopica de AKTH consiste em manifestações clínicas da doença, determinação da função do sistema hipotalâmico-adrenal e diagnóstico tópico do tumor ectópico.

As características do quadro clínico do hipercorticismo, características do tumor ectópico, são a ausência de obesidade, fraqueza muscular pronunciada, hiperpigmentação da pele, inchaço do rosto, extremidades, sintomas de intoxicação por câncer. Nos casos de desenvolvimento da síndrome da produção ectópica de ACTH com manifestações típicas de hipercorticismo, a doença se desenvolve em vários meses e é de natureza severa. Em alguns pacientes, a doença pode desenvolver-se lentamente, como na origem pituitária. Estas variantes do curso clínico da síndrome de secreção ectópica de ACTH estão associadas ao tipo de secreção de tumores, uma vez que os tumores ectópicos podem secretar formas de ACTH com maior e menor atividade que a ACTH.

Função adrenal na síndrome da secreção ectópica de hormona adrenocorticotrópica caracterizada por um aumento significativo na urina 17 e 17 da ACS-KS, níveis muito elevados de cortisol no plasma e taxas aumentadas de corticosterona e secreção de cortisol, quando comparada com outras formas de hipercortisolismo. Se a taxa de secreção de cortisol flutuar em torno de 100 mg / dia no curso da doença de Itenko-Cushing, então é de 200-300 mg / dia para tumores ectópicos.

O conteúdo de plasma de ACTH é um indicador importante para o diagnóstico de síndrome ectópica. Seu nível geralmente aumenta de 100 a 1000 pg / ml e acima. Quase um terço dos pacientes com síndrome de secreção ectópica de ACTH pode ter o mesmo aumento no nível deste hormônio como no caso da doença de Itenko-Cushing.

No plano de diagnóstico, o aumento do conteúdo de corticotropina acima de 200 pg / ml e os resultados da determinação seletiva do conteúdo de hormônios adrenocorticotrópicos em várias veias são importantes na síndrome da produção de ACTH ectópica. Um papel importante no diagnóstico da síndrome da produção ectópica de ACTH é a proporção da concentração de ACTH obtida por cateterização do seio temporal inferior ao nível determinado simultaneamente do hormônio na veia periférica. Este indicador para tumores ectópicos é de 1,5 e menor, enquanto que no caso da doença de Itenko-Cushing varia de 2,2 para 16,7. Os autores acreditam que o uso do índice ACTH obtido no seio temporal inferior é mais confiável do que na veia jugular.

Para um diagnóstico tópico de um tumor ectópico, é utilizado cateterismo retrógrado da veia cava inferior e superior, e o sangue extraído das glândulas adrenais direita e esquerda é retirado separadamente. Estudos sobre o conteúdo de ACTH nestas amostras possibilitam a detecção de um tumor ectópico.

A síndrome ectópica ACTH causada por um tumor da medula da glândula adrenal foi detectada pela determinação do conteúdo de ACTH em sangue venoso obtido por cateterização retrógrada da veia cava inferior. Foi demonstrado que o tumor secreta ACTH e MCG. Na veia que flui da glândula adrenal direita, o nível de ACTH foi maior do que o esquerdo. Foi feito um diagnóstico: um tumor da glândula adrenal direita. O exame histológico revelou paraganglioma, proveniente da medula adrenal e hiperplasia da camada cortical das glândulas adrenais. A localização da síndrome de secreção ectópica de ACTH no mediastino, glândula tireoideia, pâncreas e outros órgãos é possível na determinação de ACTH no sangue obtido pela drenagem do sistema venoso pulmonar e esplênico. Com tumores ectópicos acompanhados de hipercorticismo, geralmente não há reação do sistema pituitário-adrenal à administração de dexametasona, metapirona e lisina-vasopressina. Isso se deve ao fato de que o tumor autônomo secreta a ACTH, que por sua vez estimula a secreção de hormônios pelo córtex adrenal e causa sua hiperplasia. A hipercortisolemia inibe a secreção de ACTH pituitária. Portanto, após a introdução de corticosteróides (dexametasona) exógenos e estimulantes de ACTH (metopirona e lisina-vasopressina) secreção da hormona adrenocorticotrópica, na maioria dos pacientes com a síndrome da produção de ACTH ectópica não é activada ou inibida. No entanto, houve relatos de uma série de casos em que pacientes com tumores ectópicos foram capazes de reduzir a ACTH no sangue e 17-ACS na urina com doses elevadas intravenosas e orais de dexametasona. Alguns pacientes respondem à administração de meopirona. Uma reação positiva à dexametasona e à metopirona é observada quando o tumor ectópico secreta corticoliberina. Isto é devido a dois motivos: a preservação das relações hipotalâmico-pituitária e a possibilidade de células tumorais primárias para responder à metopirona, ou seja, a uma diminuição do nível de cortisol no plasma.

No paciente com câncer de cólon, encontrou-se a produção de corticoliberina, que por sua vez estimulou os corticotropos da glândula pituitária, o que levou à preservação da capacidade da hipófise para responder a uma diminuição do nível de cortisol causada pela nomeação da meopirona. Os autores também sugerem uma segunda explicação sobre a resposta positiva dos pacientes a essa droga. O factor de liberação de corticotropina produzido pelo tumor ectópico estimula a secreção de ACTH nele, o que provoca hiperplasia das glândulas adrenais. Hypercortisolemia suprime completamente a função hipotálamo-pituitária. Portanto, o aumento da ACTH em resposta à metopirona não ocorre no nível da glândula pituitária, mas no tumor (neste caso, para câncer de cólon). É dado um esquema hipotético de possíveis relações fisiológicas em tumores ectópicos entre o sistema hipotálamo-hipófise-adrenal e o tumor que produz KRG-ACTH. Nessas condições, os hormônios tumorais estimulam simultaneamente a função das glândulas pituitárias e supra-renais no corpo do paciente. Assim, sua função é influenciada por estimulação dupla - hipófise e tumor de ACTH. O princípio do "feedback" não é excluído entre o tumor e as glândulas supra-renais. A complexidade do diagnóstico da síndrome da produção ectópica de ACTH também é que em alguns tumores há uma secreção periódica de corticotropina e corticosteróides. O mecanismo deste fenômeno ainda não foi totalmente estudado, mas está associado ao desenvolvimento desigual do tumor ou com hemorragia ocorrendo em tumores ectópicos. Houve vários casos de secreção hormonal periódica por células carcinoides dos pulmões, timo e feocromocitoma.

É possível que a ciclicidade da secreção observada em tumores com produção ectopica de ACTH afeta os resultados dos testes com dexametasona e metopirôn. Portanto, a interpretação dos dados obtidos às vezes é difícil, por exemplo, com um aumento paradoxal nos corticosteróides na nomeação da dexametasona.

O diagnóstico tópico de tumores ectópicos é complexo. Além da determinação seletiva de ACTH, são utilizados vários métodos de investigação de raios-X e tomografia computadorizada para esse fim. As pesquisas devem começar com um estudo do tórax como a região da localização mais freqüente de tumores ectópicos. Para determinar o grupo principal de tumores do tórax (pulmões e brônquios), é utilizado um exame tomográfico dos pulmões. Muitas vezes, os focos de câncer de ovário deste órgão são muito pequenos, mal e tardiamente diagnosticados, muitas vezes após a remoção da glândula adrenal, 3-4 anos após o início da síndrome. Os tumores mediastinais (timomas, quimiodectomos) são geralmente vistos nas radiografias laterais ou são detectados por meio da tomografia computadorizada. Os tumores de tireóide são detectados quando escaneados com ¹³¹ 1 ou tecnécio como áreas "frias". Na metade dos casos de tumores localizados no tórax, detecta-se câncer de pulmão de células de aveia, segundo lugar na freqüência de tumores do timo, depois carcinóide brônquico.

O diagnóstico eo tratamento de pacientes em que a síndrome de ACTH ectópica é causada por um tumor pancreático é complexo. Muitas vezes, um tumor é uma descoberta acidental. Os sintomas da doença apresentam uma série de características. Assim, em pacientes com a síndrome de câncer carcinóide e pâncreas de Cushing com múltiplas metástases em alguns meses desenvolveram sintomas de Cushing são expressos, uma de cujas manifestações foi alcalose hipocalêmica, hiperpigmentação da pele, fraqueza muscular progressiva. Uma diminuição acentuada do potássio no soro sanguíneo pode ser explicada pela alta taxa de secreção de cortisol (10 vezes mais do que nas saudáveis) e corticosterona (4 vezes mais do que o normal).

Diagnóstico diferencial da síndrome da produção ectópica de ACTH. As manifestações clínicas do hipercorticismo são semelhantes para diferentes etiologia da doença - doença de Izenko-Cushing, tumor das glândulas supra-renais - glicosteroma e síndrome de AKTG ectópico. Após 45 anos, você pode suspeitar de outra fonte de hipercorticismo e não uma doença Itenko-Cushing. A pigmentação intensiva e a hipocalemia pronunciada quase sempre correspondem à síndrome da produção ectópica de ACTH, embora em 10% dos pacientes a hiperpigmentação ocorra no caso da doença de Itenko-Cushing. Em pacientes com tumor do córtex adrenal, nunca ocorre. A hipocalemia expressa pode ocorrer tanto no caso da doença de Izenko-Cushing, quanto no uso de glucosteromas em pacientes graves.

Critérios diagnósticos diferenciais para hipercortia

Indicadores	Doença de Itenko-Cushing	Corticosteroma	Síndrome de produção ectópica de ACTH
Manifestações clínicas da hipercortia	Expresso	Expresso	Pode ser expressado não completamente
Idade dos pacientes	20-40 anos	20-50 anos	40-70 anos de idade
Melasma	Ligeiramente expressa, rara	Faltando	Intensivo
Potássio no plasma	Normal ou reduzido	Normal ou reduzido	Significativamente reduzido
ACTH em plasma	Até 200 pg / ml	Não determinado	100-1000 pg / ml
Cortisol no plasma	Aumentou 2-3 vezes	Aumentou 2-3 vezes	Aumentou 3-5 vezes
17-OC na urina	Aumentou 2-3 vezes	Aumentou 2-3 vezes	Aumentou 3-5 vezes
Reação de dexametasona	Positivo ou negativo	Negativa	Positivo ou negativo
Reação à metopirona	Positivo ou negativo	Negativa	Positivo ou negativo

Um critério de diagnóstico mais preciso é a determinação da ACTH no plasma. Com a doença de Isenko-Cushing, o nível de hormônio é freqüentemente elevado durante a tarde e à noite e, como regra, não aumenta acima de 200 pg / ml. Em pacientes com tumores do córtex adrenal, a ACTH não é detectada ou permanece dentro dos limites normais. Com a síndrome da produção ectópica, os índices de ACTH de hormônio adrenocorticotrópico na maioria dos pacientes estão acima de 200 pg / ml. No caso da doença de Itenko-Cushing, um aumento significativo no conteúdo de ACTH é encontrado na veia jugular e nos seios temporais, enquanto que nos tumores ectópicos a detecção de uma alta concentração de ACTH na veia depende da localização do tumor.

O conteúdo de cortisol no plasma e urina e 17-ACS na urina é igualmente elevado no caso da doença de Itenko-Cushing e dos glicosteromas e é significativamente aumentado em pacientes com síndrome de produção ectopica de AKTH. De grande importância para o diagnóstico diferencial são testes com dexametasona e metopirona.

Na maioria dos pacientes com doença de Isenko-Cushing, 2 mg de dexametasona são administrados 4 vezes por dia durante 2 dias e o nível de 17-ACS na urina diminui em mais de 50%, mas 10% dos pacientes não. Com os glucosteromas, não ocorre uma diminuição no conteúdo de 17-ACS após a administração de dexametasona. Em pacientes com síndrome de produção ectópica, a reação de ACTH à dexametasona, como nos tumores adrenocorticais, é negativa, mas em alguns, pode ser positiva. A reação ao metopirron na maioria dos pacientes com doença de Isenko-Cushing é positiva, mas em 13% dos pacientes é possível ter uma reação negativa. Com glucosteromas - sempre negativo, com tumores ectópicos, geralmente negativos, mas em alguns pacientes também há um positivo.

Não em todos os casos de hipercorticismo é fácil encontrar a causa que o causa. Por exemplo, é muito difícil colocar um diagnóstico diferencial entre o carcinoma da glândula pituitária e a síndrome da produção ectópica de ACTH. JD Fachinie et al. Observou um paciente com tumor maligno da glândula pituitária, mas com dados clínicos e laboratoriais, como na síndrome da produção ectópica de ACTH. Em um homem de meia-idade contra um fundo de perda de peso, aumento da pressão arterial, melasma generalizado, alcalose hipocalêmica, hiperglicemia, aumento significativo no cortisol livre na urina e ACTH no plasma. O nível de cortisol no plasma e 17-ACS na urina aumentou paradoxalmente com a administração de dexametasona e mudou normalmente com a determinação da meopirona. O conteúdo de ACTH na veia jugular e periférica foi o mesmo. Na pneumoencefalografia e angiografia carotídea, detectou-se um tumor da sela turca com crescimento supraselar. No exame histológico do tumor removido, foi encontrado um adenoma basofílico desgranulado da hipófise com uma foto citológica do carcinoma. Assim, neste caso, a doença de Itenko-Cushing foi causada por um tumor maligno da glândula pituitária.

Os sintomas foram os mesmos que na síndrome da produção ectopica de AKTH. Os dados da pneumoencefalografia permitiram diagnosticar corretamente.

É igualmente difícil diferenciar o glicosteroma da síndrome da produção ectopica de AKTH. DE Schteingart et al. Descreveu o paciente aos 41 anos com a clínica da síndrome de Isenko-Cushing. A causa da hipercortisolemia foi um tumor da medula adrenal que secreta ACTH. A detecção de glândulas supra-renais hiperplasicas e a determinação de ACTH em veias que fluem das glândulas supra-renais possibilitaram determinar o tumor da medula adrenal.

O diagnóstico diferencial entre a doença de Ithenko-Cushing, o glicosteroma e o tumor ectópico às vezes é extremamente difícil. Em alguns pacientes pode ser entregue anos após a adrenalectomia. Para todas as formas de hipercorticismo, é necessário um diagnóstico mais antigo, uma vez que a hipercortisolemia é uma grande ameaça para o corpo. O tumor ectopico é caracterizado por curso maligno e metástase. Diagnóstico tardio da síndrome de produtos ectópicos A ACTH limita a conduta das medidas terapêuticas.

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