Deficiência de inibidores de C1.

A deficiência do inibidor de Cl (C1I) leva ao desenvolvimento de uma síndrome clínica característica: o angioedema hereditário (AEH). A principal manifestação clínica do angioedema hereditário é o edema recorrente, que pode ameaçar a vida do paciente se se desenvolver em locais vitais.

Patogênese da deficiência do inibidor de Cl

A deficiência é causada por uma mutação no gene inibidor de Cl, uma serina protease que inativa os componentes do complemento C1r e Cls, bem como o sistema calicreína-cinina e os fatores XI e XII ativados da cascata da coagulação. Embora o inibidor de C1 não seja um inibidor significativo da plasmina, ele é consumido pela plasmina e, na sua ausência, a ativação da plasmina é um dos gatilhos mais importantes para episódios de edema. A principal causa do aumento da permeabilidade vascular no AEH é o excesso de bradicinina, consequência da proteólise excessiva do cininogênio de alto peso molecular pela calicreína.

A deficiência congênita de C1I é uma doença autossômica dominante com distribuição racial e sexual equitativa, sendo o mais comum de todos os defeitos do complemento. Distinguem-se três tipos principais de defeitos em pacientes com angioedema hereditário: em 85% dos casos, há diminuição ou ausência do inibidor de Cl devido à transcrição prejudicada; na presença de uma mutação sem sentido no centro ativo, a concentração do inibidor de Cl pode estar normal ou até mesmo aumentada, mas a proteína não é funcional. O AEH tipo III é causado pela presença de autoanticorpos contra o inibidor de Cl.

Sintomas de deficiência de inibidor de Cl

Os sinais da doença em pacientes com angioedema hereditário são observados principalmente nos primeiros anos de vida. Na maioria dos casos descritos na literatura, a manifestação da doença ocorreu antes dos 18 anos, embora haja casos de detecção primária da doença aos 52 anos. Clinicamente, o angioedema hereditário é caracterizado por edema de várias partes do corpo. O edema ocorre rapidamente, atinge o máximo em 1 a 2 dias e resolve-se espontaneamente após 3 a 4 dias. O edema geralmente não é acompanhado por erupção cutânea, coceira, descoloração da pele ou sintomas de dor. No entanto, o edema da parede intestinal pode se manifestar como dor abdominal intensa. Nesse sentido, pacientes com esse tipo de manifestação de angioedema hereditário são frequentemente submetidos a intervenções cirúrgicas. Em alguns pacientes, perda de apetite, vômitos e cólicas abdominais são as únicas manifestações clínicas do angioedema hereditário, sem edema subcutâneo. O edema da laringe costuma ser fatal, especialmente em crianças pequenas. Os fatores que provocam o edema não estão definidos, embora os pacientes frequentemente associem as crises a estresse, traumas leves e, geralmente, edema de extremidades. Edema da face e do trato respiratório pode ocorrer após extração dentária ou amigdalectomia.

Diagnóstico de deficiência de inibidor de Cl

O nível normal de Cl-I é de 0,15 a 0,33 g/L para adultos e de 0,11 a 0,22 g/L para crianças. A atividade funcional de Cl-I em crianças no primeiro ano de vida é de 47 a 85% daquela em adultos. Uma diminuição na concentração de C1I ou uma diminuição significativa na atividade funcional de C1I é diagnóstica. Durante uma crise aguda de angioedema hereditário, há uma diminuição significativa nos títulos hemolíticos de C4 e C2 e, diferentemente de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças imunocomplexas, o nível de C3 permanece normal. Devido à herança autossômica dominante, pacientes com angioedema hereditário frequentemente apresentam histórico familiar positivo.

Tratamento da deficiência de inibidor de Cl

Vários tipos de medicamentos foram propostos para o tratamento do angioedema hereditário. Eles podem ser divididos nos seguintes grupos:

Andrógenos. Em 1960, a metiltestosterona demonstrou pela primeira vez ter um efeito profilático impressionante na gravidade e frequência das crises de AEH. Em 1963, um análogo sintético da metiniltestosterona, o Danazol, foi obtido. As principais ações farmacológicas do fármaco são a inibição da gonadotrofina, a supressão da síntese de hormônios sexuais e a ligação competitiva aos receptores de progesterona e andrógenos. O Danazol é usado no tratamento de endometriose, ginecomastia, aumento da perda sanguínea associada à menstruação, hemofilia A e B para reduzir sangramentos e na trombocitopenia idiopática, onde o fármaco pode ajudar a aumentar a contagem de plaquetas. O Danazol demonstrou aumentar as concentrações de Cl-I na maioria dos pacientes com angioedema hereditário. Embora o Danazol seja um dos agentes mais comumente usados na terapia profilática do angioedema hereditário, seu mecanismo de ação permanece desconhecido. Infelizmente, com o uso profilático prolongado, observa-se a presença de efeitos colaterais típicos de medicamentos do tipo androgênio. Há tendência à obesidade, amenorreia, diminuição da libido, aumento das aminotransferases e do colesterol, espasmos musculares, mialgia, aumento da fadiga e dores de cabeça. O uso do medicamento em crianças e gestantes é especialmente limitado.

Medicamentos antifibrinolíticos. O primeiro uso bem-sucedido de medicamentos antifibrinolíticos no angioedema hereditário foi descrito por médicos suecos. O ácido alfa-aminocapróico, que é um inibidor da plasmina, e o ácido tranexâmico podem ser usados com sucesso parcial para prevenir crises de angioedema hereditário, especialmente quando o danazol não pode ser usado. Em crises agudas de angioedema hereditário, a terapia com esses medicamentos é ineficaz. O ácido alfa-aminocapróico apresenta os seguintes efeitos colaterais: náuseas, dores de cabeça, diarreia, miosite e tendência a desenvolver trombose.

Transfusões de plasma fresco e Cl-I purificado. Como regra, no tratamento do angioedema hereditário, a transfusão de plasma fresco congelado reduz a intensidade do edema em minutos. No entanto, o plasma fresco congelado contendo Cl-I também contém todos os outros componentes do complemento, cuja presença na preparação transfundida pode agravar a condição do paciente. Além disso, o plasma fresco congelado é uma possível fonte de infecções virais, como HIV, hepatite B e C. Nos últimos anos, o crioprecipitado de Cl-I tem sido utilizado com sucesso em muitos países. Sob todos os aspectos, o Cl-I é um medicamento ideal para pacientes com alto risco de desenvolver edema do trato respiratório superior e para pacientes nos quais o uso de Danazol não leva a um aumento nas concentrações de Cl-I ou é contraindicado.

Em resumo, é necessário considerar a abordagem trifásica para o tratamento do angioedema hereditário: terapia profilática de longo prazo, terapia profilática de curta duração antes da intervenção planejada e terapia para crises agudas de angioedema hereditário. Atualmente, a terapia profilática de longo prazo é realizada com andrógenos e antifibrinolíticos. A terapia profilática de curta duração, principalmente em pacientes com angioedema hereditário submetidos a procedimentos odontológicos e cirúrgicos, bem como a terapia para edema com risco de vida, é realizada com plasma fresco congelado e, se disponível, crioconcentrado de C1-I.

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