Deficiência de piruvato quinase: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A deficiência da atividade da piruvato quinase é a segunda causa mais comum de anemia hemolítica hereditária, depois da deficiência de G6PD. É herdada de forma autossômica recessiva, manifesta-se como anemia hemolítica crônica (não esferocítica), ocorre com uma frequência de 1:20.000 na população e é observada em todos os grupos étnicos.

Patogênese da deficiência de piruvato quinase

Devido à deficiência de piruvato quinase no eritrócito, ocorre um bloqueio da glicólise, o que leva à geração insuficiente de trifosfato de adenosina (ATP). Como resultado da diminuição do nível de ATP no eritrócito maduro, o transporte de cátions é interrompido – perda de íons potássio e ausência de aumento na concentração de íons sódio no eritrócito, resultando na diminuição da concentração de íons monovalentes e na desidratação da célula.

A piruvato quinase é uma das principais enzimas da via glicolítica. Ela catalisa a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato e, portanto, participa da reação glicolítica de formação de ATP (adenosina trifosfato). A enzima é ativada alostericamente pela frutose-1,6-difosfato (F-1,6-DP) e inibida pelo ATP resultante. Com a deficiência de piruvato quinase, o 2,3-difosfoglicerato e outros produtos da glicólise se acumulam nos eritrócitos. A concentração de ATP, piruvato e lactato nos eritrócitos é reduzida. Paradoxalmente, a concentração de adenosina monofosfato (AMP) e ADP nos eritrócitos também é reduzida, principalmente devido à dependência do ATP da fosforibosil pirofosfato sintetase e de outras enzimas envolvidas na síntese de nucleotídeos de adenina. A deficiência de ATP também afeta a síntese de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD). Como a taxa de glicólise é limitada pela disponibilidade (quantidade) de NAD, a síntese insuficiente de NAD contribui para uma redução ainda maior na formação de ATP e provoca hemólise dos glóbulos vermelhos. A doença é herdada de forma autossômica recessiva.

Diagnóstico da deficiência de piruvato quinase

Com base na determinação da atividade da piruvato quinase nos eritrócitos, via de regra, a atividade é reduzida para 5-20% do normal. Para confirmar a natureza hereditária da doença, é necessário examinar os pais e parentes dos pacientes.

Parâmetros hematológicos

Um exame de sangue geral revela sinais de anemia hemolítica não esferocítica:

• concentração de hemoglobina - 60-120 g/l;
• hematócrito - 17-37%;
• normocromia;
• normocitose (em crianças menores de um ano e com reticulocitose alta, é possível a macrocitose);
• reticulócitos 2,5-15%, após esplenectomia - até 70%;
• características morfológicas:
  • policromasia de eritrócitos;
  • anisocitose;
  • poiquilocitose;
  • a presença de normoblastos é possível.

A resistência osmótica dos eritrócitos antes da incubação não é alterada, após a incubação ela é reduzida e é corrigida pela adição de ATP.

A auto-hemólise aumenta significativamente e é corrigida pela adição de ATP, mas não de glicose.

A atividade da piruvato quinase eritrocitária é reduzida para 5-20% do normal, o conteúdo de 2,3-difosfoglicerato e outros metabólitos intermediários da glicólise é aumentado em 2-3 vezes; devido ao aumento do conteúdo de 2,3-difosfoglicerato, a curva de dissociação de oxigênio é deslocada para a direita (a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio é reduzida).

O teste de triagem baseia-se na fluorescência do NADH sob luz ultravioleta: fosfoenolpiruvato, NADH e lactato desidrogenase são adicionados ao sangue a ser testado, aplicado em papel de filtro e examinado sob luz ultravioleta. No caso de deficiência de piruvato quinase, o piruvato não é formado e o NADH não é utilizado, o que faz com que a fluorescência persista por 45 a 60 minutos. Normalmente, a fluorescência desaparece após 15 minutos.

Sintomas de deficiência de piruvato quinase

A doença pode ser detectada em qualquer idade, mas manifesta-se com mais frequência nos primeiros anos de vida da criança. A gravidade da doença varia, podendo ser observada anemia grave, não induzida pela administração de medicamentos. A icterícia geralmente se desenvolve desde o nascimento. A hemólise é localizada intracelularmente e ocorre uniformemente em vários órgãos que contêm células reticuloendoteliais. Os pacientes apresentam pele pálida, icterícia e esplenomegalia. A esplenomegalia está quase sempre presente. Com a idade, desenvolvem-se colelitíase, sobrecarga secundária de ferro e alterações nos ossos esqueléticos (devido a transfusões frequentes de hemácias). As crises aplásticas são provocadas pela infecção por parvovírus B19.

Tratamento da deficiência de piruvato quinase

Ácido fólico 0,001 g/dia diariamente.

Terapia de reposição com hemácias para manter os níveis de hemoglobina acima de 70 g/l.

A esplenectomia é indicada apenas quando a necessidade de transfusões de hemácias ultrapassa 200-220 ml/kg por ano (com Ht de 75%), esplenomegalia acompanhada de dor no hipocôndrio esquerdo e/ou risco de ruptura do baço, bem como em casos de hiperesplenismo. Antes do tratamento cirúrgico, o paciente deve ser vacinado contra meningococos, pneumococos e Haemophilus influenzae tipo B.

Não é desejável o uso de salicilatos, pois, em condições de deficiência de piruvato quinase, os salicilatos provocam uma interrupção da fosforilação oxidativa nas mitocôndrias.

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