Ciclofosfano

A ciclofosfamida é um citostático que pertence à categoria química das oxazafosforinas. O processo de ativação da ciclofosfamida é realizado por enzimas microssomais dentro das células hepáticas, onde é convertida no elemento metabólico 4-hidroxi-ciclofosfamida.

O efeito citotóxico do fármaco baseia-se, em grande parte, na interação do ácido desoxirribonucleico com seus componentes metabólicos alquilantes. Como resultado, as ligações cruzadas químicas entre as fitas de DNA são interrompidas. Isso leva a uma desaceleração na fase G2 do ciclo celular. [ 1 ]

Indicações Ciclofosfano

É utilizado nos seguintes casos de distúrbios e patologias:

• carcinoma de pulmão, ovário ou mama, linfossarcoma, LNH e linfoma de Hodgkin, sarcoma osteogênico, reticulossarcoma, mieloma múltiplo, LLA, leucemia linfocítica crônica, mieloma endotelial, nefroblastoma e seminoma testicular;
• prevenção do desenvolvimento de rejeição em relação ao transplante;
• LES, artrite reumatoide, esclerose múltipla e síndrome nefrótica (como imunossupressor).

Forma de liberação

O medicamento é liberado na forma de um liofilizado para injeções, em frascos de 0,2 g. A caixa contém 1 frasco.

Farmacocinética

A ciclofosfamida é quase completamente absorvida no intestino. Com um único uso do medicamento, durante um período de 24 horas, ocorre uma diminuição significativa de seus indicadores e dos valores de seus derivados no sangue. [ 2 ]

A meia-vida média é de 7 horas (em adultos) e 4 horas (em crianças). A excreção da ciclofosfamida e seus elementos metabólicos é realizada principalmente pelos rins.

Dosagem e administração

A terapia com ciclofosfamida só pode ser realizada sob a supervisão de um oncologista experiente. A dose é selecionada individualmente e o medicamento é administrado em baixa velocidade pelo médico assistente – por via intravenosa, com conta-gotas.

Os regimes posológicos listados abaixo são utilizados em monoterapia. Em caso de combinação com outros citostáticos, é necessária uma redução da dose ou um prolongamento do intervalo entre os tratamentos.

Tamanhos de dosagem para monoterapia:

• ao realizar terapia intermitente, é necessário administrar 10-15 mg/kg do medicamento em intervalos de 2 a 5 dias;
• em caso de tratamento contínuo, o medicamento é usado diariamente na dosagem de 3-6 mg/kg;
• Em um curso de tratamento com pausas, quando altas dosagens são usadas, doses de 20-40 mg/kg são usadas em intervalos de 3-4 semanas.

Uso Ciclofosfano durante a gravidez

A ciclofosfamida é proibida durante a gravidez. Na presença de indicações estritas, o aborto pode ser prescrito no primeiro trimestre.

O medicamento é excretado no leite materno, por isso a amamentação deve ser evitada durante o tratamento.

Contra-indicações

Entre as contraindicações:

• intolerância grave associada à ciclofosfamida;
• disfunção grave da medula óssea (especialmente em pessoas que passaram por radioterapia ou usaram drogas citotóxicas);
• cistite;
• atraso na micção;
• infecção em forma ativa.

Efeitos colaterais Ciclofosfano

Principais efeitos colaterais:

• Infecções infecciosas: frequentemente com supressão grave da atividade da medula óssea, desenvolve-se febre agranulocítica e surgem infecções secundárias semelhantes à pneumonia, que evoluem para sepse. Raramente, essas lesões levam à morte;
• Distúrbios imunológicos: ocasionalmente, ocorrem sintomas de intolerância, que incluem erupção cutânea, espasmo brônquico, calafrios, taquicardia, febre, ondas de calor, dispneia, inchaço e queda acentuada da pressão arterial. Manifestações anafilactoides isoladas podem evoluir para anafilaxia;
• Problemas com linfa e hematopoiese: Dependendo do tamanho da porção, diferentes tipos de supressão da medula óssea podem se desenvolver: leucopenia, neutrocitopenia e trombocitopenia com maior probabilidade de anemia e sangramento. Deve-se levar em consideração que, com supressão grave da função da medula óssea, ocorrem infecções secundárias e febre agranulocítica. Durante a 1ª e 2ª semanas de tratamento, observa-se uma contagem mínima de plaquetas com leucócitos. A regeneração da medula óssea ocorre muito rapidamente e a composição sanguínea geralmente se estabiliza em 20 dias. O desenvolvimento de anemia é observado somente após vários ciclos terapêuticos consecutivos. A supressão mais grave da atividade da medula óssea é esperada em indivíduos que foram submetidos a quimioterapia ou radioterapia imediatamente antes do uso de ciclofosfamida, bem como em pessoas com insuficiência renal;
• distúrbios no funcionamento do sistema nervoso: sintomas neurotóxicos, parestesia, polineuropatia, distúrbios do paladar, dor neuropática e convulsões aparecem esporadicamente;
• Distúrbios gastrointestinais: náuseas e vômitos ocorrem com mais frequência (esses são sintomas dose-dependentes). Às vezes, diarreia, anorexia, constipação e inflamação nas membranas mucosas (de estomatite a ulceração) podem ocorrer. Pancreatite ativa, colite hemorrágica e sangramento gastrointestinal podem ocorrer. Disfunções hepáticas (aumento dos níveis de fosfatase alcalina, transaminases, GGT e bilirrubina) podem ocorrer ocasionalmente. Endoflebite obliterante dos vasos hepáticos foi observada em alguns pacientes que tomaram altas doses de ciclofosfamida em combinação com bussulfano ou irradiação corporal durante o transplante alogênico de medula óssea. Os fatores contribuintes incluem disfunções hepáticas e o uso de substâncias hepatotóxicas em combinação com ciclos de quimioterapia em altas doses. Encefalopatia hepática é observada em casos isolados;
• Distúrbios urogenitais: elementos metabólicos do medicamento que entram na urina levam a alterações associadas à bexiga. Cistite hemorrágica e microhematúria dependem da dosagem e se desenvolvem mais frequentemente com o uso deste medicamento (nestes casos, seu uso deve ser interrompido). A cistite ocorre com frequência. Às vezes, são observados sangramento, esclerose ou inchaço das paredes da bexiga e inflamação intersticial. A introdução de grandes porções às vezes causa disfunção renal. O uso de uromitexan ou a ingestão de grandes quantidades de líquidos pode reduzir significativamente a frequência e a intensidade dos sinais negativos urotóxicos. Há informações sobre a ocorrência de cistite hemorrágica que leva à morte. Nefropatia tóxica e insuficiência renal em uma forma ativa ou crônica podem se desenvolver. Distúrbios da espermatogênese (oligo e azoospermia) ou ovulação, diminuição dos níveis de estrogênio e o desenvolvimento de amenorreia são raramente observados;
• Lesões relacionadas ao fluxo sanguíneo: a cardiotoxicidade se desenvolve com os seguintes sintomas: aparecimento de flutuações leves na pressão arterial, alterações nos resultados do ECG, arritmia e miocardiopatia secundária com deterioração da função ventricular esquerda e desenvolvimento de insuficiência cardíaca. As manifestações clínicas da cardiotoxicidade incluem crises de angina ou toracalgia. Uma única injeção do medicamento causa fibrilação atrial ou ventricular, pericardite, miocardite, infarto ou até mesmo parada cardíaca;
• Distúrbios respiratórios: tosse, espasmo brônquico e dispneia se desenvolvem com mais frequência. Ocasionalmente, ocorrem endoflebite pulmonar do tipo obliterante, embolia pulmonar, edema ou hipertensão, pneumonite ou pneumonia intersticial. Há evidências do desenvolvimento de síndrome da síndrome respiratória aguda grave (SDR) e insuficiência respiratória grave, levando à morte;
• Tumores benignos e malignos: há uma probabilidade aumentada de neoplasias secundárias e seus precursores. O risco de desenvolver carcinoma do sistema urogenital e distúrbios mielodisplásicos, que às vezes evoluem para leucemia ativa, aumenta. Testes em animais demonstraram que o uso de uromitexano reduz significativamente a probabilidade de desenvolver carcinoma de bexiga;
• Lesões na epiderme e sinais de alergia: alopecia focal (pode ocorrer calvície completa) é reversível e ocorre com bastante frequência. Há relatos de dermatite, distúrbios da pigmentação epidérmica nos pés e mãos e eritrodisestesia. Raramente, ocorrem SSJ, NET, choque e febre;
• problemas que afetam os processos metabólicos e o sistema hormonal: desidratação, síndrome de Parhon, hiponatremia e hiperaldosteronismo normotensivo são observados ocasionalmente;
• distúrbios visuais: podem ocorrer conjuntivite, diminuição da visão e inchaço das pálpebras;
• lesões que afetam os vasos sanguíneos: tromboembolismo, isquemia periférica, síndrome hemolítica e síndrome DIC (a quimioterapia com medicamentos aumenta a incidência desses distúrbios);
• Manifestações sistêmicas: febre, mal-estar e astenia são extremamente comuns em pessoas com câncer. Raramente, eritema, inflamação ou flebite aparecem na área da injeção.

A administração em combinação com outros medicamentos que suprimem os processos de hematopoiese frequentemente requer ajuste de dose. É necessário utilizar as tabelas correspondentes para alterar as porções dos medicamentos citotóxicos.

Overdose

Não existem antídotos para a ciclofosfamida, portanto, seu uso deve ser feito com extrema cautela. O medicamento é excretado durante a diálise. A intoxicação resulta em depressão da medula óssea e leucopenia, dependendo da dose. É necessário monitorar atentamente os resultados dos exames de sangue, bem como o estado geral do paciente. Em caso de trombocitopenia, é necessário repor a perda de plaquetas.

Interações com outras drogas

O uso em combinação com medicamentos antidiabéticos potencializa seu efeito terapêutico.

A combinação com anticoagulantes indiretos causa uma violação da atividade anticoagulante do sangue.

A administração de ciclofosfamida juntamente com alopurinol potencializa a mielotoxicidade.

O uso em combinação com citarabina, daunorrubicina e doxorrubicina pode resultar em efeitos cardiotóxicos.

A prescrição do medicamento junto com imunossupressores aumenta a probabilidade de desenvolvimento de tumores secundários e infecções.

A combinação do medicamento com lovastatina aumenta o risco de necrose muscular, bem como de insuficiência renal aguda.

Condições de armazenamento

A ciclofosfamida deve ser armazenada em local fora do alcance de crianças. Indicadores de temperatura: não superior a 10 °C.

Validade

A ciclofosfamida pode ser usada por um período de 36 meses a partir da data de fabricação da substância terapêutica.

Análogos

Os análogos do medicamento são Ribomustin, Endoxan e Leukeran com Alkeran, bem como Holoxan e Ifosfamida.

Avaliações

A ciclofosfamida geralmente recebe avaliações positivas como um medicamento eficaz no tratamento de vasculite sistêmica.