Causas e patogénese das perturbações do desenvolvimento sexual

De acordo com a etiologia e a patogênese, as formas congênitas de distúrbios do desenvolvimento sexual podem ser divididas em gonadais, extragonadais e extrafetais. Dentre as duas primeiras, grande parte recai sobre a patologia genética. Os principais fatores genéticos na etiologia das formas de patologia congênita do desenvolvimento sexual são a ausência de cromossomos sexuais, seu excesso em número ou seus defeitos morfológicos, que podem ocorrer como resultado de distúrbios na divisão meiótica dos cromossomos (ovogênese e espermiogênese) no corpo dos pais ou no caso de um defeito na divisão do óvulo fertilizado (zigoto) nos primeiros estágios da clivagem. Neste último caso, ocorrem variantes em "mosaico" da patologia cromossômica. Em alguns pacientes, os defeitos genéticos se manifestam na forma de mutações genéticas autossômicas e não são reconhecidos pela microscopia óptica dos cromossomos. Nas formas gonadais, a morfogênese gonadal é interrompida, o que é acompanhado por patologia tanto da atividade antimülleriana dos testículos quanto da função hormonal (androgênica ou estrogênica) da gônada. Fatores extragonadais de distúrbios do desenvolvimento sexual incluem diminuição da sensibilidade do tecido aos andrógenos, que pode estar associada à ausência ou número insuficiente de receptores para eles, atividade diminuída e defeitos enzimáticos (em particular, a 5-redutase) que convertem formas menos ativas de andrógenos em altamente ativas, bem como excesso de produção de andrógenos pelo córtex adrenal. Patogeneticamente, todas essas formas de patologia estão associadas à presença de desequilíbrio genético que ocorre com a patologia cromossômica.

Fatores extrafetais prejudiciais podem incluir: uso de quaisquer medicamentos pela mãe nos primeiros estágios da gravidez, especialmente os hormonais que interrompem a morfogênese do sistema reprodutor, radiação, diversas infecções e intoxicações.

Anatomia patológica dos distúrbios do desenvolvimento sexual. A agenesia gonadal inclui duas variantes: a síndrome de Shereshevsky-Turner e a síndrome de agenesia gonadal "pura".

Em pacientes com síndrome de Shereshevsky-Turner, existem 3 tipos de estrutura gonadal, correspondentes ao grau de desenvolvimento da genitália externa.

Tipo I: indivíduos com genitália externa infantil, com filamentos de tecido conjuntivo encontrados no local habitual dos ovários. O útero é rudimentar. As trompas são finas, filiformes, com mucosa hipoplásica.

Tipo II: pacientes com sinais de masculinização da genitália externa. As gônadas também se encontram na localização habitual dos ovários. Externamente, assemelham-se a cordões, mas histologicamente consistem em uma zona cortical semelhante ao córtex ovariano e uma zona medular na qual podem ser encontrados aglomerados de células epiteliais – análogos das células de Leydig. Elementos do mesonefro são frequentemente preservados na medula. Estruturas semelhantes aos túbulos do epidídimo são às vezes encontradas perto das trompas, ou seja, há derivados subdesenvolvidos dos ductos de Wolff e Müller.

Gônadas de estrutura tipo III também estão localizadas na região dos ovários, mas são maiores que os cordões gonadais, com zonas cortical e medular claramente distinguíveis. Na primeira, em alguns casos, encontram-se folículos primordiais, em outros, túbulos seminíferos subdesenvolvidos, sem lúmen, revestidos por células de Sertoli indiferenciadas e, extremamente raramente, por células unissexuais. Na segunda camada, podem ser encontrados elementos da rede gonadal e aglomerados de células de Leydig. Existem derivados dos canais de Wolff e Müller, sendo este último predominante: útero.

As células de Leydig aparecem pontualmente ou um pouco antes, mas já a partir do momento de sua diferenciação, observa-se hiperplasia difusa ou nodular. Morfologicamente, não diferem das células de Leydig de pessoas saudáveis, mas não apresentam cristais de Reinke, e a lipofuscina se acumula precocemente.

Os cordões gonadais em pacientes com disgenesia testicular mista apresentam estrutura diversa: em alguns casos, são formados por tecido conjuntivo fibroso grosseiro; em outros, assemelham-se ao tecido intersticial do córtex ovariano, sem estruturas germinativas. Em uma pequena proporção de pacientes, o cordão gonadal é semelhante ao tecido intersticial do córtex testicular, contendo cordões sexuais ou túbulos seminíferos isolados, sem gonócitos.

As células glandulares dos testículos disgenéticos são caracterizadas pela alta atividade das enzimas da esteroidogênese (NADP e NAD-tetrazólio redutases, glicose-6-fosfato desidrogenase, 3P-oxiesteroide desidrogenase, álcool desidrogenase). O colesterol e seus ésteres são encontrados no citoplasma das células de Leydig. Como em qualquer célula produtora de esteroides, existe uma relação inversa entre a atividade das enzimas envolvidas nos processos de esteroidogênese e o conteúdo lipídico.

Aproximadamente 1/3 dos pacientes de qualquer idade desenvolvem tumores nos testículos e cordões gonadais, especialmente aqueles localizados intraperitonealmente, cuja origem são células germinativas. Menos frequentemente, eles se formam em indivíduos com masculinização acentuada da genitália externa e são detectados acidentalmente como um achado intraoperatório ou histológico. Tumores grandes são extremamente raros. Em mais de 60% dos pacientes, são microscópicos. Nessa patologia, são encontrados dois tipos de tumores de células germinativas: gonadoblastomas e disgerminomas.

Na maioria dos pacientes, os gonadoblastomas são formados por gonócitos e células de Sertoli. Variantes malignas são extremamente raras. Todos os gonadoblastomas contêm células de Leydig altamente diferenciadas ou seus precursores. Alguns tumores são disgerminomas; em metade dos casos, eles estão combinados com gonadoblastomas de várias estruturas. A infiltração linfoide do estroma é patognomônica para eles. Variantes malignas são extremamente raras.

Síndrome de Klinefelter. Os testículos são drasticamente reduzidos em tamanho, às vezes representando 10% do volume dos testículos de homens saudáveis da mesma idade: densos ao toque. As alterações histológicas são específicas e se resumem à degeneração atrófica do aparelho tubular. Os túbulos seminíferos são pequenos, com células de Sertoli imaturas, sem células germinativas. Apenas em alguns deles pode ser observada espermatogênese, e raramente - espermiogênese. Sua característica distintiva é o espessamento e a esclerose da membrana basal com obliteração gradual da cavidade, bem como a hiperplasia das células de Leydig, que é relativa devido ao pequeno tamanho das gônadas. O número dessas células na gônada é realmente reduzido, ao mesmo tempo em que seu volume total difere pouco daquele do testículo de um homem saudável; isso é explicado pela hipertrofia das células e de seus núcleos. A microscopia eletrônica distingue quatro tipos de células de Leydig:

• Tipo I - inalterado, geralmente com cristais de Reinke.
• Tipo II - células pequenas atipicamente diferenciadas com núcleos polimórficos e citoplasma escasso com inclusões paracristalinas; gotículas lipídicas são raras.
• Tipo III - células abundantemente vacuoladas contendo um grande número de gotículas lipídicas, mas pobres em organelas celulares.
• Tipo IV - imaturo, com organelas celulares pouco desenvolvidas. Mais de 50% são células de Leydig tipo II, sendo as menos comuns as células tipo IV.

Suas características morfológicas confirmam as ideias existentes sobre a interrupção da atividade funcional, embora haja evidências de que algumas células sejam hiperfuncionais. Com a idade, sua hiperplasia focal é tão pronunciada que, às vezes, parece a presença de adenomas. Na fase final da doença, os testículos degeneram e tornam-se hialinizados.

Síndrome de masculinização incompleta. As gônadas estão localizadas extra-abdominalmente. Os túbulos seminíferos são grandes, e elementos espermatogênicos capazes de reprodução e diferenciação são frequentemente encontrados neles, embora a espermatogênese nunca termine com a espermiogênese. Na forma androide, raramente se observa hiperplasia das células de Leydig, que, como na síndrome de feminização testicular (SFT), são caracterizadas por um defeito na 3-beta-oxiesteroide desidrogenase. Aparentemente, um número suficiente de células de Leydig e sua alta atividade funcional, apesar da interrupção da natureza da biossíntese, ainda proporcionam atividade androgênica suficiente dos testículos. De acordo com nossos dados, não se formam tumores nas gônadas desses pacientes.

Síndrome de feminização testicular. Histologicamente, os testículos apresentam espessamento da túnica albugínea, presença de grande número de túbulos seminíferos bastante grandes com membrana basal espessada e hialinizada. Seu epitélio é representado por células de Sertoli e células sexuais. O grau de desenvolvimento das primeiras depende do número e da condição dos elementos germinativos: na presença de um número relativamente grande de espermatogônias, as células de Sertoli são predominantemente altamente diferenciadas; na ausência de gonócitos, as espermátides são muito raramente formadas. O componente glandular da gônada é representado por células de Leydig típicas, frequentemente significativamente hiperplásicas. O citoplasma dessas células frequentemente contém lipofuscina. Na forma incompleta da síndrome, a hiperplasia das células de Leydig está presente em mais da metade dos pacientes. As células de ambas as variantes da síndrome são caracterizadas por alta atividade de enzimas que asseguram os processos de esteroidogênese: álcool desidrogenase, glicose-6-fosfato desidrogenase, NADP e NAD-tetrazólio redutases. No entanto, a atividade da enzima mais específica para a esteroidogênese – 3beta-oxiesteroide desidrogenase – é drasticamente reduzida, o que indica claramente uma violação de um dos estágios iniciais da biossíntese de andrógenos. Pode ser observado um defeito na 17-cetoesteroide redutase, cuja ausência leva à interrupção da formação de testosterona. À microscopia eletrônica, as células de Leydig são caracterizadas como produtoras de esteroides em funcionamento ativo.

Tumores nos testículos ocorrem apenas na forma completa de STF. Sua fonte é o aparelho tubular. O estágio inicial do desenvolvimento do tumor é a hiperplasia nodular dos túbulos seminíferos, que frequentemente é multifocal. Nessas gônadas, formam-se adenomas do tipo sertolioma com cápsula própria (adenomas tubulares). As células de Leydig frequentemente se localizam nos focos de hiperplasia e em adenomas. Em alguns casos, formam-se arrenoblastomas de estrutura trabecular ou mista. Os tumores são geralmente benignos, embora sertoliomas e gonadoblastomas malignos tenham sido descritos. No entanto, há uma opinião de que os tumores em STF devem ser classificados como hamartomas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]