Antihipoxantes

Anti-hipóxicos - medicamentos que podem prevenir, reduzir ou eliminar as manifestações de hipóxia devido à manutenção do metabolismo energético em um regime suficiente para preservar a estrutura e a atividade funcional da célula, mesmo ao nível do mínimo permitido.

Um dos processos patológicos universais no nível celular para todos os estados críticos é a síndrome hipóxica. Em termos clínicos "puro" hipóxia é raro, na maioria das vezes complica o curso da doença subjacente (choque, perda maciça de sangue, insuficiência respiratória de várias naturezas, insuficiência cardíaca, coma, kolaptoidnye respostas, feto hipóxia durante a gravidez, o parto, anemia, intervenções cirúrgicas e outro).

O termo "hipoxia" refere-se às condições em que a ingestão na célula O2 ou sua utilização nele é insuficiente para manter a produção de energia ideal.

O déficit de energia subjacente a qualquer forma de hipoxia leva a mudanças metabólicas e estruturais qualitativamente semelhantes em vários órgãos e tecidos. Alterações irreversíveis e morte celular durante a hipoxia são causadas pela ruptura de muitas vias metabólicas no citoplasma e mitocôndrias, o início da acidose, a ativação da oxidação de radicais livres, danos às membranas biológicas que afetam a bicapa lipídica e as proteínas da membrana, incluindo as enzimas. Ao mesmo tempo, a produção inadequada de energia nas mitocôndrias sob hipoxia causa o desenvolvimento de uma variedade de mudanças adversas, que por sua vez perturbam as funções das mitocôndrias e levam a um déficit de energia ainda maior, o que, em última instância, pode levar a danos irreversíveis e a morte celular.

A violação da homeostase energética da célula como um elo chave na formação da síndrome hipóxica coloca a tarefa da farmacologia desenvolver meios que normalizem o metabolismo energético.

[1], [2], [3], [4]

Quais são os anti-hipóxicos?

Os primeiros anti-hipóxicos altamente eficazes foram criados nos anos 60. O primeiro medicamento deste tipo foi gutimine (guanylthiourea). Na modificação da molécula de guatimina, mostrou-se a importância especial da presença de enxofre na sua composição, uma vez que sua substituição por O2 ou selênio removeu completamente o efeito protetor da guatimina durante a hipóxia. Por conseguinte, uma busca adicional seguiu o caminho da criação de compostos contendo enxofre e levou à síntese de um amtisol anti-hipoxídico ainda mais activo (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazole).

A administração de amtisol nos primeiros 15 a 20 minutos após a perda de sangue maciça resultou em um experimento para reduzir a quantidade de dívida de oxigênio e inclusão suficientemente efetiva de mecanismos compensatórios de proteção, o que contribuiu para uma maior tolerabilidade da perda de sangue no contexto de uma diminuição crítica no volume de sangue circulante.

O uso de amtisol em condições clínicas permitiu chegar a uma conclusão semelhante sobre a importância da administração precoce para aumentar a eficácia da terapia de transfusão em caso de perda de sangue maciça e prevenção de distúrbios graves em órgãos vitais. Nesses pacientes, após a administração de amtisol, a atividade motora aumentou precocemente, a dispneia e taquicardia diminuíram e o fluxo sanguíneo retornou ao normal. Vale ressaltar que nenhum dos pacientes apresentava complicações purulentas após intervenções cirúrgicas. Isto é devido à capacidade do amtisol para limitar a formação de imunossupressão pograumatica e reduzir o risco de complicações infecciosas de lesões mecânicas graves.

Amtizol e guthimina causam efeitos protetores pronunciados da hipoxia aspirada. Amtizol reduz o suprimento de oxigênio dos tecidos e, devido a isso, melhora a condição dos pacientes operados, aumenta sua atividade motora nos primeiros períodos do pós-operatório.

Gutimin tem um claro efeito nefroprotetor na isquemia renal no experimento e na clínica.

Assim, o material experimental e clínico fornecerá a base para as seguintes conclusões generalizadoras.

1. Drogas como gutimine e amtizol têm um efeito protetor real em condições de deficiência de oxigênio de gênese diferente, o que cria a base para o sucesso de outros tipos de terapia, cuja eficácia no contexto do uso de drogas anti-tóxicas aumenta, o que é muitas vezes crucial para a sobrevivência do paciente em situações críticas.
2. Os anti-hipóxicos agem no celular, e não no nível sistêmico. Isto é expresso na capacidade de manter as funções e a estrutura de vários órgãos em condições de hipoxia regional, afetando apenas órgãos individuais.
3. O uso clínico de anti-hipóxicos requer um estudo cuidadoso dos mecanismos de sua ação protetora com o objetivo de esclarecer e expandir as indicações de uso, o desenvolvimento de novas drogas mais ativas e possíveis combinações.

O mecanismo de ação de guatimina e amtisol é complexo e não é totalmente compreendido. Na implementação do efeito anti-hipóxico destas drogas, uma série de questões são importantes:

1. Diminuição da demanda de oxigênio do corpo (órgão), que se baseia, aparentemente, no uso econômico do oxigênio. Isso pode ser o resultado da opressão de espécies de oxidação não fosforilantes; em particular, estabeleceu-se que gutimina e amtisol podem suprimir os processos de oxidação microsomal no fígado. Esses fármacos anti-tóxicos também inibem as reações de oxidação de radicais livres em vários órgãos e tecidos. O2 também pode ser economizado como resultado de uma redução total no controle respiratório em todas as células.
2. Manutenção da glicólise em condições de auto-limitação rápida durante a hipoxia devido ao acúmulo de lactato em excesso, ao desenvolvimento de acidose e ao esgotamento da reserva de NAD.
3. Manutenção da estrutura e função das mitocôndrias durante a hipóxia.
4. Proteção de membranas biológicas.

Todos os anti-hipóxicos afetam, em certa medida, os processos de oxidação de radicais livres e sistema antioxidante endógeno. Este efeito é um efeito antioxidante direto ou indireto. A ação indireta é inerente a todos os anti-hipóxicos, o direto pode estar ausente. Efeito anti-oxidante secundário indirecta segue a partir da principal acção antigipoksantov - manter um nível suficientemente elevado de energia em células potenciais deficiência de O2, que por sua vez evita que alterações metabólicas adversas que em última análise levam à activação de inibição da oxidação de radicais livres e um sistema antioxidante. Amtizol tem um efeito antioxidante indireto e direto, em guatimina, a ação direta é muito mais fraca.

Uma certa contribuição para o efeito antioxidante também é contribuída pela capacidade do gutimina e do amtizol para inibir a lipólise e assim reduzir a quantidade de ácidos graxos livres que podem sofrer oxidação com peróxido.

O efeito antioxidante total destes anti-hipóxicos é manifestado por uma diminuição na acumulação nos tecidos de hidroperóxidos lipídicos, conjugados dienos, dialdeído malónico; Além disso, a diminuição do conteúdo de glutationa reduzida e as atividades de superóxido dismutase e catalase são inibidas.

Assim, os resultados de estudos experimentais e clínicos indicam que o desenvolvimento de anti-hipóxis é promissor. Atualmente, uma nova forma de medicamento de amtisol foi criada sob a forma de um medicamento liofilizado em frascos. Enquanto no mundo inteiro, apenas medicamentos isolados utilizados na prática médica são conhecidos, com efeito anti-tóxico. Por exemplo, a preparação de trimetazidina (preduktal «Servier» empresa) é descrita como uma única antihypoxant exibindo estavelmente propriedades protectoras para todas as formas de doença isquêmica do coração, que é comparável ou melhor do que a actividade dos meios antiginalnye conhecidos mais eficazes do primeiro estágio (nitratos, SS-bloqueadores e antagonistas do cálcio) .

Outro anti-hipóxiante conhecido é o transportador natural de elétrons no citocromo c da cadeia respiratória. O citocromo c exógeno é capaz de interagir com mitocôndrias deficientes em citocromo-c e estimular sua atividade funcional. A capacidade do citocromo c para penetrar através de membranas biológicas danificadas e estimular os processos de produção de energia em uma célula é um fato firmemente estabelecido.

É importante notar que, em condições fisiológicas normais, as membranas biológicas são pouco permeáveis ao citocromo c exógeno.

Na prática médica, está sendo usado outro componente natural da cadeia mitocondrial respiratória, a ubiquinona (ubinon).

Na prática, o antioxidante olipeneno também está sendo introduzido, que é uma poliquinona sintética. Oliphen é eficaz em condições patológicas com síndrome hipóxica, mas um estudo comparativo de olipen e amitol mostrou grande atividade terapêutica e segurança amtisol. Criou um antiinflamatório mexicano, que é uma emoxipina antioxidante succinada.

A atividade anti-tóxica expressa possui representantes individuais de um grupo de compostos chamados de produção de energia, especialmente fosfato de creatina, que proporciona resíntese anaeróbica de ATP durante a hipoxia. As preparações de fosfato de creatina (neoton) em altas doses (cerca de 10-15 g por 1 infusão) foram úteis em infarto do miocárdio, distúrbios críticos do ritmo cardíaco, AVC isquêmico.

ATP e outros compostos fosforilados (fructose-1, 6-difosfato, glicose-1-fosfato) exibem uma pequena atividade anti-hipóxica devido à desfosforilação quase completa no sangue e entrada nas células de uma forma pobre em energia.

A atividade anti-tóxica, é claro, contribui para os efeitos terapêuticos do piracetam (nootropil), utilizado como meio de terapia metabólica, praticamente não tóxico.

O número de novos anti-hipóxicos oferecidos para estudo está aumentando rapidamente. N. Yu. Semigolovsky (1998) realizou um estudo comparativo da eficácia de 12 anti-hipóxicos de produção doméstica e estrangeira em combinação com terapia intensiva de infarto do miocárdio.

Efeito anti-tóxico das drogas

Os processos de tecido que consomem oxigênio são considerados como alvo para a ação de anti-hipóxicos. O autor aponta que os métodos modernos de prevenção e tratamento de droga de hipoxia primária e secundária são baseados no uso de agentes anti-tóxicos que estimulam o transporte de oxigênio para o tecido e compensam as mudanças metabólicas negativas que ocorrem com deficiência de oxigênio. Perspectiva é a abordagem baseada no uso de fármacos farmacológicos que podem alterar a intensidade do metabolismo oxidativo, o que abre a possibilidade de controlar os processos de utilização de oxigênio pelos tecidos. Os anti-hipóxicos - benzopomin e azamopina não exercem efeitos opressivos nos sistemas de fosforilação mitocondrial. A presença do efeito inibitório das substâncias de teste em processos de LPO de várias naturezas permite assumir o efeito de compostos deste grupo nas ligações gerais na cadeia de formação de radicais. A possibilidade de o efeito antioxidante estar relacionada com a reação direta das substâncias de teste com radicais livres não está excluída. No conceito de proteção farmacológica das membranas na hipoxia e na isquemia, a inibição dos processos LPO desempenha, sem dúvida, um papel positivo. Em primeiro lugar, preservar a reserva antioxidante na célula dificulta a desintegração das estruturas da membrana. Uma conseqüência disso é a preservação da atividade funcional do aparelho mitocondrial, que é uma das condições mais importantes para manter a viabilidade de células e tecidos sob condições de efeitos severos e desenergizantes. A preservação da organização da membrana criará condições favoráveis para o fluxo de difusão de oxigênio na direção do fluido intersticial - o citoplasma da célula-mitocôndria, que é necessário para manter concentrações ótimas de O2 em sua zona de interação com citocromo. O uso de agentes anti-tóxicos da benzomopina e da guatimina aumentou a taxa de sobrevivência dos animais após a morte clínica em 50% e 30%, respectivamente. As drogas proporcionaram uma hemodinâmica mais estável no período de pós-reanimação, contribuíram para uma diminuição do ácido lático no sangue. Gutimin teve um efeito positivo na linha de base e na dinâmica dos parâmetros estudados no período de recuperação, mas menos pronunciado do que na benzomopina. Os resultados obtidos indicam que a benzomopina e a guzumina têm um efeito protetor preventivo ao morrer de perda de sangue e contribuem para o aumento da taxa de sobrevivência dos animais após uma morte clínica de 8 minutos. Ao estudar a atividade teratogênica e embriotóxica de um antibióxido sintético - benzomopina - uma dose de 208,9 mg / kg de peso corporal do 1º ao 17º dia de gravidez foi parcialmente fatal para mulheres grávidas. O atraso no desenvolvimento embrionário está obviamente associado a um efeito tóxico geral na mãe de uma dose elevada de um anti-hipoxídico. Assim, a benzomopina quando administrada a ratos grávidas a uma dose de 209,0 mg / kg durante o período de 1 a 17 ou do 7º ao 15º dia de gravidez não conduz a um efeito teratogênico, mas possui um fraco potencial de efeito embriotóxico .

O efeito anti-tóxico dos agonistas dos receptores de benzodiazepina é mostrado nos trabalhos. O uso clínico subseqüente de benzodiazepinas confirmou sua alta eficácia como agentes anti-tóxicos, embora o mecanismo deste efeito não seja claro. No experimento, mostra-se a presença no cérebro e em alguns órgãos periféricos dos receptores de benzodiazepínios exógenos. Em experimentos com camundongos, o diazepam retarda claramente o desenvolvimento de distúrbios do ritmo respiratório, o aparecimento de convulsões hipóxicas e prolonga a vida útil dos animais (nas doses 3, 5, 10 mg / kg, a vida útil no grupo principal foi de 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 e 65 ± 8,2 min, no controle 20 ± 1,2 min). Acredita-se que o efeito anti-tóxico das benzodiazepinas esteja associado a um sistema de receptores de benzodiazepina independente do controle GABA-ergic, pelo menos de receptores GABA.

Uma série de estudos modernos demonstrou de forma convincente a alta eficácia dos anti-hipóxicos no tratamento de lesões cerebrais hipóxicas-isquêmicas em várias complicações da gravidez (formas graves de gestosis, insuficiência fetal, etc.), bem como na prática neurológica.

Os reguladores com um efeito anti-diapositivo pronunciado incluem substâncias como: 

• inibidores de fosfolipases (mecaprina, cloroquina, batametasona, ATP, indometacina);
• inibidores de ciclooxigenases (conversão de ácido araquidônico em intermediários) - cetoprofeno;
• inibidor da síntese de tromboxano - imidazol;
• ativador da síntese de prostaglandina PC12-cinnarizina.

A correção de distúrbios hipóxicos deve ser realizada de forma complexa com o uso de anti-hipoxídios, que exercem efeito em várias partes do processo patológico, principalmente nos estágios iniciais da fosforilação oxidativa, que em muitos casos sofre de uma deficiência de substratos de alta energia, como o ATP.

É a manutenção da concentração de ATP ao nível dos neurônios em condições de hipoxia que se torna especialmente significativa.

Os processos nos quais o ATP participa podem ser divididos em três etapas consecutivas:

1. despolarização de membranas, acompanhada de inativação de Na, K-ATPase e aumento local do teor de ATP;
2. secreção de mediadores, na qual a ativação da ATPase e o aumento da despesa ATP são observados;
3. o gasto de compensação de ATP, incluindo o sistema de sua resíntese, que é necessário para a repolarização de membranas, remoção de Ca dos terminais de neurônios e processos de recuperação nas sinapses.

Assim, um teor adequado de ATP nas estruturas neuronais não só fornece um fluxo adequado de todas as fases de fosforilação oxidativa, o que permite o balanço de energia das células e o bom funcionamento de receptores, eventualmente, permite economizar a actividade neuro-trófico integrativa do cérebro, que é uma grande prioridade para qualquer crítica estados.

Em todas as condições críticas, os efeitos da hipóxia, isquemia, distúrbios da microcirculação e endotoxemia afetam todas as esferas do suporte vital do organismo. Qualquer função fisiológica do organismo ou um processo patológico é o resultado de processos integrativos, durante os quais o crucial é a regulação nervosa. A manutenção da homeostase é realizada por centros corticais e vegetativos superiores, formação reticular do tronco, hummock visual, núcleos específicos e inespecíficos do hipotálamo, neurohypophysis.

Essas estruturas neuronais controlam a atividade dos "blocos de trabalho" básicos do corpo, como o sistema respiratório, circulação sanguínea, digestão, etc., através do aparelho receptor-sináptico.

Para os processos homeostáticos do lado do sistema nervoso central, cuja manutenção do funcionamento é especialmente importante em condições patológicas, são reações adaptativas coordenadas.

O papel adaptativo-trófico do sistema nervoso é manifestado neste caso por mudanças na atividade neuronal, processos neuroquímicos, mudanças metabólicas. O sistema nervoso simpático em condições patológicas altera a prontidão funcional de órgãos e tecidos.

No próprio tecido nervoso, em condições patológicas, podem ocorrer processos que são, em certa medida, análogos às mudanças adaptação-tróficas na periferia. Eles são realizados por meio de sistemas monominérgicos do cérebro, provenientes das células do tronco cerebral.

Em muitos aspectos, é o funcionamento de centros autónomos que determinam o curso dos processos patológicos em estados críticos no período pós-reanimação. A manutenção de metabolismo cerebral adequado permite a preservação dos efeitos adaptativos-tróficos do sistema nervoso e a prevenção do desenvolvimento e progressão da síndrome de falência de vários órgãos.

[5], [6], [7]

Aktovegin e o instituto

Em relação ao descrito na série de anti-hipóxicos, que influenciam ativamente o conteúdo de nucleótidos cíclicos na célula, portanto, o metabolismo cerebral, a atividade integrativa do sistema nervoso, existem drogas multicomponentes "Actovegin" e "Instenon".

A possibilidade de correção farmacológica da hipoxia com Actovegin tem sido estudada por um longo período de tempo, mas por várias razões a sua utilização como anti-hipóxiante direto na terapia de estados terminais e críticos não é claramente suficiente.

Gemoderivat desproteinizado com actovegin a partir do soro de bezerros jovens - contém um complexo de oligopéptidos de baixo peso molecular e derivados de aminoácidos.

Actovegin estimula os processos de energia do metabolismo funcional e anabolismo no nível celular, independentemente do estado do organismo, principalmente em condições de hipoxia e isquemia devido ao aumento da acumulação de glicose e oxigênio. Aumentar o transporte de glicose e oxigênio na célula e aumentar a utilização intracelular aceleram o metabolismo da ATP. Nas condições de aplicação do actovegin, a via de oxidação mais anaeróbica, típica da hipóxia, que leva à formação de apenas duas moléculas de ATP, é substituída por uma via aeróbica, durante a qual 36 moléculas de ATP são formadas. Assim, o uso de actovegin permite um aumento de 18 vezes na eficiência da fosforilação oxidativa e um aumento no rendimento de ATP, garantindo seu conteúdo adequado.

Todos os mecanismos considerados de ação anti-hipóxica de substratos de fosforilação oxidativa e, em primeiro lugar, ATP, são realizados em condições de aplicação de Actovegin, especialmente em grandes doses.

O uso de grandes doses de Actovegin (até 4 g de matéria seca por dia por gotejamento intravenoso) possibilita a melhora na condição de pacientes, reduzindo a duração da ventilação mecânica, reduzindo a incidência de síndrome de disfunção orgânica múltipla após condições críticas, reduzindo a letalidade e reduzindo a permanência em unidades de terapia intensiva.

Sob condições de hipoxia e isquemia, especialmente cerebral, de modo extremamente eficiente e a utilização combinada aktovegina instenona (multicomponente activador neyrometabolizma) que têm propriedades estimuladoras complexo límbico-reticular devido à activação da oxidação anaeróbica e ciclo pentose. Estimulação da oxidação anaeróbica dará o substrato de energia para a síntese e o metabolismo dos neurotransmissores e restaurar a transmissão sináptica, depressão é a principal mecanismo patogénico de distúrbios de consciência e déficit neurológico durante hipoxia e isquemia.

Com o uso combinado de actovegin e instenon é possível alcançar e ativar a consciência de pacientes submetidos a hipoxia grave aguda, o que indica a preservação de mecanismos integrativos e reguladores-tróficos do sistema nervoso central.

Isso também é evidenciado por uma diminuição na incidência de transtornos cerebrais e a síndrome de falência de órgãos múltiplos em terapia anti-tóxica complexa.

Probucol

Probucol é atualmente um dos poucos anti-hipóxicos domésticos acessíveis e baratos, que causam uma redução moderada e, em alguns casos, significativa no conteúdo de colesterol (CS) no soro. Reduzir o nível de probocol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) é devido ao transporte reverso de colesterol. A mudança no transporte inverso no tratamento com probucol é avaliada principalmente pela atividade de transferência de ésteres de colesterol (PECC) de HDL para lipoproteínas de baixa densidade e baixa densidade (VLDL e L PN, respectivamente). Há também outro fator - apoprotin E. É mostrado que quando o probucol é usado por 3 meses, o nível de colesterol é reduzido em 14,3% e após 6 meses - em 19,7%. Na opinião de MG Gribogorova et al. (1998), quando o probucol é utilizado, a eficácia da ação hipolipemiante depende principalmente das características do metabolismo das lipoproteínas no paciente e não é determinada pela concentração de probucol no sangue; um aumento na dose de probucol na maioria dos casos não contribui para uma diminuição adicional do colesterol. As propriedades antioxidantes pronunciadas do probucol foram reveladas, enquanto a estabilidade das membranas dos eritrócitos (diminuição da LPO) aumentou e um efeito moderado de redução de lipídios, que gradualmente desapareceu após o tratamento, também foi revelado. Quando o probucol é usado, em alguns pacientes, observa-se uma diminuição no apetite, inchaço.

Promissora é o uso de coenzima antioxidante Q10, que afeta a oxidação de lipoproteínas no plasma sangüíneo e a resistência anti-peróxido do plasma em pacientes com doença cardíaca coronária. Uma série de estudos modernos mostraram que tomar grandes doses de vitamina E e C leva a um melhor desempenho clínico, uma redução no risco de desenvolver doença arterial coronariana e a taxa de mortalidade por esta doença.

É importante notar que o estudo da dinâmica dos indicadores LPO e AOS no contexto do tratamento da IHD com vários fármacos antianginosos mostrou que o resultado do tratamento está diretamente relacionado ao nível de LPO: quanto maior o conteúdo de produtos LPO e menor a atividade de AOS, menor será o efeito da terapia. No entanto, os antioxidantes ainda não são amplamente utilizados na terapia diária e na prevenção de uma série de doenças. 

Melatonina

É importante notar que as propriedades antioxidantes da melatonina não são mediadas pelos seus receptores. Em estudos experimentais utilizando a técnica de determinação da presença de um dos radicais livres de OH mais ativos no meio investigado, verificou-se que a melatonina possui uma atividade muito mais pronunciada em termos de inativação de OH do que AOs intracelulares potentes como glutationa e manitol. Também in vitro, demonstrou-se que a melatonina tem uma atividade antioxidante mais forte contra o radical ROO do peroxilo do que a bem conhecida vitamina E antioxidante. Além disso, o papel prioritário da melatonina como protetor de DNA foi mostrado em Starak (1996) e um fenômeno que evidencia o papel predominante da melatonina (endógena) nos mecanismos de proteção AO.

O papel da melatonina na proteção de macromoléculas do estresse oxidativo não se limita ao DNA nuclear sozinho. Os efeitos protetores das proteínas da melatonina são comparáveis aos da glutationa (um dos antioxidantes endógenos mais poderosos).

Consequentemente, a melatonina possui propriedades protetoras para danos aos radicais livres das proteínas. Claro, os estudos sobre o papel da melatonina na interrupção da LPO são de grande interesse. Até recentemente, um dos lipídeos mais poderosos era considerado vitamina E (a-tocoferol). Em experiências in vitro e in vivo, comparando a eficácia da vitamina E e a melatonina tem sido mostrado que a melatonina é 2 vezes mais activo em termos de inactivação ROO radical do que a vitamina E. Esta alta eficiência AO melatonina não pode ser explicada apenas pela capacidade da melatonina para interromper o processo de peroxidação lipídica pela inativação de ROO, mas também inclui a inativação do radical OH, que é um dos iniciadores do processo LPO. Além da alta atividade da própria melatonina, experiências in vitro descobriram que seu metabolito 6-hidroximelatonina, formado pelo metabolismo da melatonina no fígado, dá um efeito muito mais pronunciado sobre LPO. Conseqüentemente, no corpo, os mecanismos de proteção contra danos nos radicais livres incluem não apenas os efeitos da melatonina, mas também pelo menos um de seus metabolitos.

Para a prática obstétrica, também é importante afirmar que um dos fatores que levam aos efeitos tóxicos das bactérias no corpo humano é a estimulação dos processos LPO por lipopolissacarídeos bacterianos.

Em um experimento animal, demonstrou-se alta eficácia da melatonina em relação à proteção contra o estresse oxidativo causado por lipopolissacarídeos bacterianos.

Os autores do estudo enfatizam que o efeito AO da melatonina não se limita a nenhum tipo de célula ou tecido, mas é de natureza organísmica.

Além do fato de que a própria melatonina tem propriedades de AO, é capaz de estimular a glutationa peroxidase envolvida na conversão de glutationa reduzida em sua forma oxidada. Durante esta reação, a molécula de H2O2, ativa em termos de produção de um radical OH extremamente tóxico, se transforma em uma molécula de água e o íon de oxigênio junta glutationa para formar glutationa oxidada. Também é demonstrado que a melatonina pode inativar a enzima (nitrikoksidsintetazu), que ativa os processos de produção de óxido nítrico.

Os efeitos acima mencionados da melatonina tornam-no um dos mais poderosos antioxidantes endógenos.

Efeito anti-tóxico de fármacos anti-inflamatórios não esteróides

No trabalho de Nikolov et al. (1983) em experimentos em camundongos estudaram o efeito da indometacina, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e outros sobre o tempo de sobrevivência de animais sob hipoxia anóxica e hipobárica. A indometacina foi utilizada numa dose de 1-10 mg / kg de peso corporal para dentro e os anti-hipóxicos remanescentes em doses variando de 25 a 200 mg / kg. Foi estabelecido que a indometacina aumenta o tempo de sobrevivência de 9 a 120%, ácido acetilsalicílico de 3 a 98% e ibuprofeno de 3 a 163%. As substâncias estudadas foram mais efetivas na hipóxia hipobárica. Os autores consideram promissor a pesquisa de anti-hipóxis entre os inibidores da cicloxigenase. Ao estudar o efeito anti-epóxico da indometacina, voltaren e ibuprofeno, AI Bersznyakova e VM Kuznetsova (1988) descobriram que essas substâncias em doses de 5 mg / kg, respectivamente; 25 mg / kg e 62 mg / kg têm propriedades anti-tóxicas, independentemente do tipo de inanição de oxigênio. O mecanismo de ação anti-hipóxica da indometacina e do voltaren está associado a uma melhora no fornecimento de oxigênio aos tecidos em condições de sua deficiência, não há realização de produtos de acidose metabólica, diminuição do ácido lático, aumento da síntese de hemoglobina. Voltaren, além disso, é capaz de aumentar o número de glóbulos vermelhos.

O efeito protetor e restaurador dos anti-hipóxicos na inibição pós-hipóxica da liberação de dopamina também é mostrado. No experimento, demonstrou-se que os anti-hipóxicos contribuem para a melhora da memória e o uso de gutimina no complexo de terapia ressuscitante facilitou e acelerou a recuperação das funções do corpo após severidade moderada do estado terminal.

[8], [9], [10]

Propriedades anti-tóxicas das endorfinas, encefalinas e seus análogos

Demonstrou-se que um antagonista de opióides específico e a naloxona opióide reduzem a vida útil dos animais sob condições de hipoxia hipóxica. Sugeriu-se que substâncias endógenas de tipo morfina (em particular, encefalinas e endorfinas) possam desempenhar um papel protetor na erupção da hipoxia, realizando um efeito anti-tóxico através dos receptores opióides. Em experiências com ratinhos machos, verificou-se que a leyenxalfina e a endorfina são anti-hipóxicos endógenos. A maneira mais provável de proteger o corpo da hipoxia aguda dos peptídeos opióides e da morfina está relacionada à sua capacidade de reduzir a demanda de oxigênio dos tecidos. Além disso, o componente anti-stress no espectro de atividade farmacológica de opióides endógenos e exógenos tem um valor definido. Portanto, a mobilização de péptidos opióides endógenos para um forte estímulo hipóxico é biologicamente conveniente e protetora. Antagonistas de analgésicos narcóticos (naloxona, nalorfin, etc.) bloqueiam os receptores opióides e, assim, impedem o efeito protetor de opióides endógenos e exógenos em relação à hipoxia hipóxica aguda.

Mostra-se que altas doses de ácido ascórbico (500 mg / kg) podem reduzir o efeito da acumulação excessiva de cobre no hipotálamo, o conteúdo de catecolaminas.

O efeito anti-tóxico das catecolaminas, adenosina e seus análogos

Geralmente, reconhece-se que uma regulação adequada do metabolismo energético determina em grande parte a resistência do organismo a condições extremas, e o efeito farmacológico direcionado sobre as ligações-chave do processo adaptativo natural é promissor para o desenvolvimento de substâncias protetoras efetivas. A estimulação do metabolismo oxidativo (efeito calórico) observada durante a reação ao estresse, cujo indicador integral é a intensidade do consumo de oxigênio pelo organismo, está associada principalmente à ativação do sistema adrenal simpático e à mobilização de catecolaminas. É mostrado um importante valor adaptativo da adenosina, que atua como um neuromodulador e um "metabolito de resposta" das células. Como foi demonstrado no trabalho de IA Ol'khovskii (1989), vários adrenoagonistas, adenosina e seus análogos, causam uma redução dose-dependente no consumo de oxigênio pelo organismo. O efeito anticalorigênico da clonidina (clonidina) e adenosina aumenta a resistência do corpo às formas hipobaricas, hemíacas, hipercapênicas e citotóxicas de hipoxia aguda; a droga clonidina aumenta a resistência dos pacientes ao estresse operacional. A eficácia anti-tóxica dos compostos é devida a mecanismos relativamente independentes: ação metabólica e hipotérmica. Esses efeitos são mediados por receptores (receptores a2-adrenérgicos e A-adenosina, respectivamente). Os estimuladores desses receptores diferem da gutimina por valores de dose efetiva mais baixos e índices de proteção mais elevados.

A diminuição da demanda de oxigênio eo desenvolvimento da hipotermia sugerem um possível aumento da resistência dos animais à hipóxia aguda. O efeito anti-tóxico da clonidida (clonidina) permitiu ao autor propor o uso deste composto para intervenções cirúrgicas. Em pacientes que recebem clonidina, os principais parâmetros hemodinâmicos são mais estavelmente mantidos, os parâmetros de microcirculação são significativamente melhorados.

Assim, uma substância capaz de estimular a (a2-adrenérgicos e receptores quando administrado por via parentérica, aumentar a resistência à hipoxia aguda de origem diversa, bem como outras situações extremas, incluindo o desenvolvimento de condições hipóxicas. Provavelmente diminuir o metabolismo oxidativo análogos influenciados de riulyatornyh endógeno As substâncias podem refletir a reprodução das reações adaptativas hipobióticas naturais do corpo, úteis em condições de ação excessiva de fatores prejudiciais.

Assim, no aumento da tolerância do organismo à hipoxia aguda sob a influência de receptores a2-adrenérgicos e receptores A, a ligação primária é as mudanças metabólicas que causam a economia do consumo de oxigênio e a redução da produção de calor. Isso é acompanhado pelo desenvolvimento de hipotermia, um estado potencializador de demanda reduzida de oxigênio. Provavelmente, mudanças metabólicas úteis em condições hipóxicas estão associadas a mudanças induzidas pelo receptor no conjunto de tecido de AMPc e posterior rearranjo regulatório de processos oxidativos. A especificidade do receptor de efeitos protetores permite ao autor usar uma nova abordagem receptora para a busca de substâncias protetoras com base na triagem de agonistas de receptores a2-adrenérgicos e receptores A.

De acordo com a gênese dos distúrbios nas bioenergíticas, a fim de melhorar o metabolismo e, conseqüentemente, aumentar a resistência do corpo à hipoxia, é utilizado: 

• Otimização de reações adaptativas protetoras do corpo (é conseguido, por exemplo, devido a agentes cardíacos e vasoativos em caso de choque e graus moderados de rarefação da atmosfera);
• redução da demanda de oxigênio do corpo e consumo de energia (a maioria dos medicamentos utilizados nesses casos - anestesia geral, neurolépticos, relaxantes centrais, - aumentam apenas a resistência passiva, reduzindo a capacidade de trabalho do organismo). A resistência activa à hipóxia pode ser apenas se o fármaco anti-hipoxiante prevê a economia de processos oxidativos em tecidos com aumento simultâneo da conjugação de fosforilação oxidativa e produção de energia durante a glicólise, inibição da oxidação não fosforilante;
• melhora do metabolismo interorgânico do metabolismo (energia). Pode ser conseguido, por exemplo, ativando a glicogeogênese no fígado e nos rins. Assim, a manutenção desses tecidos é suportada pelo principal e mais lucrativo sob o substrato de energia hipoxia-glicose, a quantidade de lactato, piruvato e outros produtos metabólicos que causam acidose e diminuição da intoxicação, a diminuição da auto-inibição da glicólise;
• Estabilização da estrutura e propriedades das membranas celulares e organelas subcelulares (a capacidade das mitocôndrias de utilizar oxigênio e manter a fosforilação oxidativa é mantida, reduzir os fenômenos de desunião e restaurar o controle respiratório).

A estabilização das membranas suporta a capacidade das células de utilizar a energia dos macroergos - o fator mais importante na conservação das membranas do transporte ativo de elétrons (K / Na-ATPase) e contrações das proteínas musculares (ATP-a partir da miosina, preservação de transições conformacionais de aomiomiosina). Estes mecanismos são mais ou menos implementados na ação protetora dos anti-hipóxicos.

De acordo com os dados da pesquisa sob a influência da guatimina, o consumo de oxigênio diminui em 25-30% e a temperatura corporal diminui 1,5-2 ° C sem perturbações da maior atividade nervosa e resistência física. O fármaco com uma dose de 100 mg / kg de peso corporal reduziu a metade da porcentagem de óbitos de ratos após ataduras bilaterais de carótida arterial, proporcionando uma recuperação de 60% da respiração em coelhos submetidos a uma anoxia cerebral de 15 minutos. No período pós-epóxico, os animais foram observados para uma solicitação de oxigênio menor, uma diminuição nos ácidos graxos livres de soro, ácido lático. O mecanismo de ação de guatimine e seus análogos é complexo tanto nos níveis celular quanto no sistema. Na implementação do efeito anti-hipóxico dos anti-hipóxicos, são importantes alguns pontos:

• diminuição da demanda de oxigênio do corpo (órgão), que se baseia, aparentemente, na economia do uso de oxigênio com a redistribuição de seu fluxo para órgãos que trabalham intensamente;
• ativação da glicólise aeróbica e anaeróbica "abaixo" do nível de sua regulação da fosforilase e AMPc;
• aceleração significativa da utilização de lactato;
• inibição de lipólise economicamente desfavorável no tecido adiposo em condições de hipoxia, o que leva a uma diminuição do teor de ácidos gordurosos não esterificados no sangue, reduz a sua participação no metabolismo energético e efeito prejudicial sobre as estruturas da membrana;
• ação direta de estabilização e antioxidante nas membranas celulares, mitocôndrias e lisosomas, que é acompanhada pela preservação de seu papel de barreira, bem como as funções associadas à formação e uso de macroerges.

Anti-hipóxia e a ordem de uso deles.

Medicamentos anti-tóxicos, a ordem de seu uso em pacientes no período agudo de infarto do miocárdio.

Anti-tóxico	Forma de problema	Introdução	A dose de mg / kg de dia.	Número de aplicações por dia.
Amtizol	Ampolas 1,5% 5 ml	Por via intravenosa, gotejamento	2-4 (até 15)	1-2
Olefen	Ampolas, 7% 2 ml	Por via intravenosa, gotejamento	2-4	1-2
Riboksin	Ampolas, 2% 10 ml	Por via intravenosa, gotejamento, spray	3-6	1-2
Citocromo C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravenosamente, gotejamento, intramuscularmente	0,15-0,6	1-2
Midriff	Ampolas, 10% 5 ml	Intravenosa de bolus	5-10	1
Pyrocetam	Ampolas, 20% 5 ml	Por via intravenosa, gotejamento	10-15 (até 150)	1-2
	TABELA, 200 mg	Oralmente	5-10	3
Oxibutirato de sódio	Ampolas, 20% 2 ml	Intramuscularmente	10-15	2-3
Aspisol	Ampola, 1 g	Intravenosa de bolus	10-15	1
Solkoseril	Ampolas, 2 ml	Intramuscularmente	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Por via intravenosa, gotejamento	0,30	1
ubiquinona (coenzima Q-10)	Guia, 10 mg	Oralmente	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Oralmente	5-7	2
Trimetazidina	Guia., 20 mg	Oralmente	0,8-1,2	3

De acordo com N.Yu Semigolovsky (1998), os anti-hipóxicos são meios efetivos de correção metabólica em pacientes com infarto agudo do miocárdio. O seu uso, além dos cuidados intensivos tradicionais, é acompanhado por uma melhora no curso clínico, uma redução na incidência de complicações e letalidade e a normalização de indicadores laboratoriais.

O efeito de protecção mais pronunciada em pacientes com enfarte agudo do miocárdio têm amtizol, piracetam, hidroxibutirato de lítio e ubiquinona um pouco menos activo - citocromo C Riboxinum, mildronat e vernizes, não são activos solkoseril, boemite, e trimetazidina aspisol. Possibilidades de protecção de oxigenação hiperbárica aplicada de acordo com procedimentos padrão, é extremamente pequena.

Estes dados clínicos foram confirmados no trabalho experimental de NA Sysolyatin e VV Artamonov (1998) no estudo do efeito do oxibutirato de sódio e da emoxipina no estado funcional de um miocárdio danificado com adrenalina no experimento. A introdução do oxibutirato de sódio e da emoxipina influenciou favoravelmente o curso do processo patológico induzido pela catecolamina no miocardio. O mais eficaz foi a introdução de drogas anti-tóxicas 30 minutos após a simulação de danos: oxibutirato de sódio a uma dose de 200 mg / kg e emoxipina - em uma dose de 4 mg / kg.

O oxibutarato de sódio e a emoxipina têm atividade anti-tóxica e antioxidante, que é acompanhada por um efeito cardioprotetor, registrado por métodos de enzimodiagnóstico e eletrocardiografia.

O problema da SRO no corpo humano atraiu a atenção de muitos pesquisadores. Isso se deve ao fato de que a falha no sistema antioxidante e o fortalecimento do SRO são vistos como um importante link no desenvolvimento de diversas doenças. A intensidade dos processos SRO é determinada pela atividade de sistemas que geram radicais livres, por um lado, e proteção não enzimática, por outro. A adequação da proteção é assegurada pela consistência da ação de todos os links desta cadeia complexa. Entre os fatores que protegem os órgãos e os tecidos da peroxidação excessiva, apenas os antioxidantes têm a capacidade de reagir diretamente com os radicais de peróxido e seu efeito sobre a velocidade global do SRO excede significativamente a eficácia de outros fatores, o que determina o papel especial dos antioxidantes na regulação dos processos SRO.

Um dos bioantioxidantes mais importantes com atividade antiradical extremamente alta é a vitamina E. Atualmente, o termo "vitamina E" combina um grupo bastante grande de tocoferóis naturais e sintéticos, solúvel apenas em gorduras e solventes orgânicos e possuindo diferentes graus de atividade biológica. A vitamina E participa da atividade vital da maioria dos órgãos, sistemas e tecidos do corpo, o que é em grande parte devido ao seu papel como o regulador mais importante da SRO.

Deve-se notar que, atualmente, a necessidade de introduzir o chamado complexo antioxidante de vitaminas (E, A, C) é justificada para aumentar a proteção antioxidante de células normais em vários processos patológicos.

Um papel importante nos processos de oxidação de radicais livres também é dado ao selênio, que é um oligoelemento essencial. A falta de selênio nos alimentos leva a uma série de doenças, especialmente cardiovasculares, reduz as propriedades protetoras do corpo. Vitaminas-antioxidantes aumentam a absorção de selênio no intestino e contribuem para o aprimoramento do processo de defesa antioxidante.

É importante usar vários suplementos nutricionais. Dos mais recentes, os mais eficazes foram o óleo de peixe, o óleo de onagra, as sementes de groselha preta, os mexilhões da Nova Zelândia, o ginseng, o alho, o mel. Um lugar especial é ocupado por vitaminas e microelementos, entre eles vitaminas E, A e C e microelementos de selênio, que é causada pela sua capacidade de influenciar os processos de oxidação de radicais livres nos tecidos.

[11], [12], [13], [14]