Anti-hipóxicos

Os anti-hipóxicos são medicamentos que podem prevenir, reduzir ou eliminar as manifestações de hipóxia, mantendo o metabolismo energético em um modo suficiente para preservar a estrutura e a atividade funcional da célula pelo menos no nível do mínimo permitido.

Um dos processos patológicos universais no nível celular em todas as condições críticas é a síndrome hipóxica. Em condições clínicas, a hipóxia "pura" é rara e, na maioria das vezes, complica o curso da doença subjacente (choque, perda sanguínea maciça, insuficiência respiratória de várias origens, insuficiência cardíaca, estados comatosos, reações colaptoides, hipóxia fetal durante a gravidez, parto, anemia, intervenções cirúrgicas, etc.).

O termo "hipóxia" refere-se a condições nas quais o fornecimento de O2 ou o uso de O2 em uma célula é insuficiente para manter a produção ideal de energia.

A deficiência energética, subjacente a qualquer forma de hipóxia, leva a alterações metabólicas e estruturais qualitativamente uniformes em vários órgãos e tecidos. Alterações irreversíveis e morte celular durante a hipóxia são causadas pela interrupção de diversas vias metabólicas no citoplasma e nas mitocôndrias, ocorrência de acidose, ativação da oxidação por radicais livres e danos às membranas biológicas, afetando tanto a bicamada lipídica quanto as proteínas da membrana, incluindo enzimas. Ao mesmo tempo, a produção insuficiente de energia nas mitocôndrias durante a hipóxia causa o desenvolvimento de várias alterações desfavoráveis, que, por sua vez, interrompem as funções das mitocôndrias e levam a uma deficiência energética ainda maior, que pode, em última análise, causar danos irreversíveis e a morte da célula.

A violação da homeostase energética celular como um elo fundamental na formação da síndrome hipóxica representa um desafio para a farmacologia no desenvolvimento de agentes que normalizem o metabolismo energético.

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O que são anti-hipoxantes?

Os primeiros anti-hipoxantes altamente eficazes foram criados na década de 60. O primeiro medicamento desse tipo foi a gutimina (guaniltioureia). Ao modificar a molécula de gutimina, demonstrou-se a importância especial da presença de enxofre em sua composição, uma vez que sua substituição por O2 ou selênio removeu completamente o efeito protetor da gutimina durante a hipóxia. Portanto, pesquisas posteriores seguiram o caminho da criação de compostos contendo enxofre e levaram à síntese de um anti-hipoxante ainda mais ativo, o amtizol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

A administração de amtizol nos primeiros 15-20 minutos após perda maciça de sangue levou, no experimento, a uma diminuição na magnitude do débito de oxigênio e a uma ativação bastante eficaz de mecanismos compensatórios de proteção, o que contribuiu para uma melhor tolerância à perda de sangue no contexto de uma diminuição crítica no volume de sangue circulante.

O uso de amtizol em condições clínicas permitiu-nos chegar a uma conclusão semelhante sobre a importância de sua administração precoce para aumentar a eficácia da terapia transfusional em casos de perda sanguínea maciça e prevenir distúrbios graves em órgãos vitais. Nesses pacientes, após o uso de amtizol, a atividade motora aumentou precocemente, a dispneia e a taquicardia diminuíram e o fluxo sanguíneo retornou ao normal. Vale ressaltar que nenhum dos pacientes apresentou complicações purulentas após a cirurgia. Isso se deve à capacidade do amtizol de limitar a formação de imunodepressão pós-traumática e reduzir o risco de complicações infecciosas de lesões mecânicas graves.

Amtizol e gutimin causam efeitos protetores pronunciados contra a hipóxia respiratória. O amtizol reduz o suprimento de oxigênio aos tecidos e, por isso, melhora a condição dos pacientes operados, aumentando sua atividade motora nos estágios iniciais do pós-operatório.

Gutimin exibe um claro efeito nefroprotetor na isquemia renal em experimentos e estudos clínicos.

Assim, o material experimental e clínico fornecerá a base para as seguintes conclusões gerais.

1. Preparações como gutimin e amtizol têm um efeito protetor real em condições de deficiência de oxigênio de várias origens, o que cria a base para a implementação bem-sucedida de outros tipos de terapia, cuja eficácia aumenta no contexto do uso de anti-hipóxicos, que muitas vezes é de importância decisiva para preservar a vida do paciente em situações críticas.
2. Os anti-hipoxêmicos atuam no nível celular, não no nível sistêmico. Isso se expressa na capacidade de manter as funções e a estrutura de vários órgãos em condições de hipóxia regional, afetando apenas órgãos individuais.
3. O uso clínico dos anti-hipóxicos requer um estudo aprofundado dos mecanismos de sua ação protetora, a fim de esclarecer e ampliar as indicações de uso, o desenvolvimento de novos fármacos mais ativos e possíveis combinações.

O mecanismo de ação do gutimin e do amtizol é complexo e não totalmente compreendido. Diversos fatores são importantes na implementação da ação anti-hipóxica desses medicamentos:

1. Uma diminuição na demanda de oxigênio do corpo (órgão), aparentemente baseada no uso econômico de oxigênio. Isso pode ser consequência da supressão de tipos de oxidação não fosforilantes; em particular, foi estabelecido que a gutimina e o amtizol são capazes de suprimir os processos de oxidação microssomal no fígado. Esses anti-hipoxantes também inibem as reações de oxidação por radicais livres em vários órgãos e tecidos. A economia de O2 também pode ocorrer como resultado de uma diminuição total do controle respiratório em todas as células.
2. Manutenção da glicólise em condições de sua rápida autolimitação durante a hipóxia devido ao acúmulo de excesso de lactato, ao desenvolvimento de acidose e à depleção da reserva de NAD.
3. Manutenção da estrutura e função mitocondrial durante hipóxia.
4. Proteção de membranas biológicas.

Todos os anti-hipoxantes afetam os processos de oxidação de radicais livres e o sistema antioxidante endógeno em maior ou menor grau. Este efeito consiste em ação antioxidante direta ou indireta. A ação indireta é inerente a todos os anti-hipoxantes, enquanto a ação direta pode estar ausente. O efeito antioxidante indireto e secundário decorre da ação principal dos anti-hipoxantes – manter um potencial energético suficientemente alto nas células com deficiência de O2, o que, por sua vez, previne alterações metabólicas negativas, que, em última análise, levam à ativação dos processos de oxidação de radicais livres e à inibição do sistema antioxidante. O amtizol tem efeitos antioxidantes indiretos e diretos, enquanto a gutimina tem um efeito direto muito mais fraco.

Uma certa contribuição para o efeito antioxidante também é feita pela capacidade da gutimina e do amtizol de inibir a lipólise e, assim, reduzir a quantidade de ácidos graxos livres que podem sofrer peroxidação.

O efeito antioxidante geral desses anti-hipoxêmicos se manifesta por uma diminuição no acúmulo de hidroperóxidos lipídicos, conjugados de dieno e dialdeído malônico nos tecidos; a diminuição do conteúdo de glutationa reduzida e as atividades da superóxido dismutase e da catalase também são inibidas.

Assim, os resultados de estudos experimentais e clínicos indicam as perspectivas para o desenvolvimento de anti-hipóxicos. Atualmente, uma nova forma farmacêutica de amtizol foi criada na forma de uma preparação liofilizada em frascos-ampola. Até o momento, apenas algumas preparações utilizadas na prática médica com ação anti-hipóxica são conhecidas mundialmente. Por exemplo, a trimetazidina (preductal da Servier) é descrita como o único anti-hipóxico que exibe consistentemente propriedades protetoras em todas as formas de doença cardíaca isquêmica, não sendo inferior nem superior em atividade aos agentes anti-hipóxicos de primeira linha mais eficazes conhecidos (nitratos, betabloqueadores e antagonistas do cálcio).

Outro anti-hipoxante bem conhecido é um transportador natural de elétrons na cadeia respiratória, o citocromo c. O citocromo c exógeno é capaz de interagir com mitocôndrias deficientes em citocromo c e estimular sua atividade funcional. A capacidade do citocromo c de penetrar membranas biológicas danificadas e estimular processos de produção de energia na célula é um fato firmemente estabelecido.

É importante observar que, em condições fisiológicas normais, as membranas biológicas são pouco permeáveis ao citocromo c exógeno.

Outro componente natural da cadeia respiratória mitocondrial, a ubiquinona (ubinona), também está começando a ser usada na prática médica.

O anti-hipoxêmico olifen, uma poliquinona sintética, também está sendo introduzido na prática. O olifen é eficaz em condições patológicas com síndrome hipóxica, mas um estudo comparativo entre o olifen e o amtizol demonstrou maior atividade terapêutica e segurança do amtizol. Foi criado o anti-hipoxêmico mexidol, um succinato do antioxidante emoxipina.

Alguns representantes do grupo dos chamados compostos energéticos apresentam atividade anti-hipóxica pronunciada, principalmente o fosfato de creatina, que proporciona a ressíntese anaeróbica de ATP durante a hipóxia. Preparações de fosfato de creatina (neoton) em altas doses (cerca de 10-15 g por infusão) têm se mostrado úteis em casos de infarto do miocárdio, arritmias cardíacas graves e acidente vascular cerebral isquêmico.

ATP e outros compostos fosforilados (frutose-1,6-difosfato, glicose-1-fosfato) apresentam baixa atividade anti-hipóxica devido à desfosforilação quase completa no sangue e à entrada nas células em uma forma energeticamente desvalorizada.

A atividade anti-hipóxica certamente contribui para os efeitos terapêuticos do piracetam (nootropil), usado como um agente de terapia metabólica com praticamente nenhuma toxicidade.

O número de novos anti-hipóxicos propostos para estudo está aumentando rapidamente. N. Yu. Semigolovsky (1998) conduziu um estudo comparativo da eficácia de 12 anti-hipóxicos nacionais e estrangeiros em combinação com terapia intensiva para infarto do miocárdio.

Efeito anti-hipóxico dos medicamentos

Os processos teciduais que consomem oxigênio são considerados alvos da ação dos anti-hipoxantes. O autor ressalta que os métodos modernos de prevenção e tratamento medicamentoso da hipóxia primária e secundária baseiam-se no uso de anti-hipoxantes que estimulam o transporte de oxigênio para os tecidos e compensam as alterações metabólicas negativas que ocorrem durante a deficiência de oxigênio. Uma abordagem promissora baseia-se no uso de fármacos farmacológicos que podem alterar a intensidade do metabolismo oxidativo, o que abre a possibilidade de controlar os processos de utilização de oxigênio pelos tecidos. Os anti-hipoxantes - benzopamina e azamopina - não apresentam efeito depressor sobre os sistemas de fosforilação mitocondrial. A presença de um efeito inibitório das substâncias estudadas sobre os processos de LPO de várias naturezas permite supor a influência de compostos deste grupo em elos comuns na cadeia de formação de radicais. Também é possível que o efeito antioxidante esteja associado a uma reação direta das substâncias estudadas com radicais livres. No conceito de proteção farmacológica das membranas durante a hipóxia e a isquemia, a inibição dos processos de LPO desempenha, sem dúvida, um papel positivo. Em primeiro lugar, a manutenção da reserva antioxidante na célula previne a desintegração das estruturas da membrana. Como resultado, a atividade funcional do aparelho mitocondrial é preservada, o que é uma das condições mais importantes para manter a viabilidade de células e tecidos sob efeitos severos e desenergizantes. A preservação da organização da membrana criará condições favoráveis para o fluxo de difusão de oxigênio na direção do fluido intersticial - citoplasma da célula - mitocôndria, o que é necessário para manter concentrações ótimas de O2 na zona de sua interação com o cigocromo. O uso dos anti-hipóxicos benzomopina e gutimina aumentou a sobrevivência dos animais após a morte clínica em 50% e 30%, respectivamente. Os fármacos proporcionaram hemodinâmica mais estável no período pós-ressuscitação e contribuíram para a diminuição do conteúdo de ácido lático no sangue. A gutimina teve um efeito positivo no nível inicial e na dinâmica dos parâmetros estudados no período de recuperação, mas menos pronunciado do que a benzomopina. Os resultados indicam que a benzomopina e a gutimina têm um efeito protetor preventivo contra a morte por perda sanguínea e contribuem para o aumento da sobrevivência dos animais após 8 minutos de morte clínica. Ao estudar a atividade teratogênica e embriotóxica do anti-hipoxante sintético - benzomopina - uma dose de 208,9 mg/kg de peso corporal do 1º ao 17º dia de gestação foi parcialmente letal para fêmeas prenhes. O atraso no desenvolvimento embrionário está obviamente associado ao efeito tóxico geral na mãe de uma dose elevada do anti-hipoxante. Assim, a benzomopina, quando administrada por via oral a ratas prenhes na dose de 209,0 mg/kg no período do 1º ao 17º ou do 7º ao 15º dia de gestação,não leva a um efeito teratogênico, mas tem um fraco efeito embriotóxico potencial.

O efeito anti-hipóxico dos agonistas dos receptores benzodiazepínicos foi demonstrado em estudos. O uso clínico subsequente de benzodiazepínicos confirmou sua alta eficácia como anti-hipoxantes, embora o mecanismo desse efeito não tenha sido esclarecido. O experimento demonstrou a presença de receptores para benzodiazepínicos exógenos no cérebro e em alguns órgãos periféricos. Em experimentos com camundongos, o diazepam atrasa claramente o desenvolvimento de distúrbios do ritmo respiratório, o aparecimento de convulsões hipóxicas e aumenta a expectativa de vida dos animais (nas doses de 3; 5; 10 mg/kg - a expectativa de vida no grupo principal foi de 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 e 65 ± 8,2 min, respectivamente, no grupo controle de 20 ± 1,2 min). Acredita-se que o efeito anti-hipóxico dos benzodiazepínicos esteja associado ao sistema receptor de benzodiazepínicos, independente do controle GABAérgico, pelo menos dos receptores do tipo GABA.

Vários estudos modernos demonstraram de forma convincente a alta eficácia dos anti-hipóxicos no tratamento de danos cerebrais hipóxico-isquêmicos em diversas complicações da gravidez (formas graves de gestose, insuficiência fetoplacentária, etc.), bem como na prática neurológica.

Os reguladores que têm um efeito anti-hipóxico pronunciado incluem substâncias como:

• inibidores da fosfolipase (mecaprina, cloroquina, batametasona, ATP, indometacina);
• inibidores da ciclooxigenase (que convertem o ácido araquidônico em produtos intermediários) - cetoprofeno;
• inibidor da síntese de tromboxano - imidazol;
• ativador da síntese de prostaglandina PC12-cinarizina.

A correção dos distúrbios hipóxicos deve ser realizada de forma abrangente com o uso de anti-hipóxicos, que atuam em vários elos do processo patológico, principalmente nos estágios iniciais da fosforilação oxidativa, que sofrem em grande parte com a deficiência de substratos de alta energia, como o ATP.

É justamente a manutenção da concentração de ATP no nível neuronal sob condições hipóxicas que se torna especialmente importante.

Os processos nos quais o ATP está envolvido podem ser divididos em três etapas sucessivas:

1. despolarização da membrana, acompanhada de inativação da Na, K-ATPase e aumento local do conteúdo de ATP;
2. secreção de mediadores, nos quais se observa ativação da ATPase e aumento do consumo de ATP;
3. Gasto de ATP, ativação compensatória do seu sistema de ressíntese, necessário para a repolarização da membrana, remoção de Ca dos terminais neuronais e processos de recuperação nas sinapses.

Assim, o conteúdo adequado de ATP nas estruturas neuronais garante não apenas a progressão adequada de todos os estágios da fosforilação oxidativa, assegurando o equilíbrio energético das células e o funcionamento adequado dos receptores, mas também permite a manutenção da atividade integrativa e neurotrófica do cérebro, tarefa de fundamental importância em quaisquer condições críticas.

Em qualquer condição crítica, os efeitos da hipóxia, isquemia, distúrbios da microcirculação e endotoxemia afetam todas as esferas de suporte à vida do corpo. Qualquer função fisiológica do corpo ou processo patológico é o resultado de processos integrativos, durante os quais a regulação nervosa é de importância decisiva. A homeostase é mantida pelos centros corticais e vegetativos superiores, pela formação reticular do tronco encefálico, pelo tálamo, pelos núcleos específicos e inespecíficos do hipotálamo e pela neuro-hipófise.

Essas estruturas neuronais controlam a atividade das principais “unidades de trabalho” do corpo, como o sistema respiratório, a circulação, a digestão, etc., por meio do aparelho receptor-sináptico.

Os processos homeostáticos do sistema nervoso central, cuja manutenção é especialmente importante em condições patológicas, incluem reações adaptativas coordenadas.

O papel adaptativo-trófico do sistema nervoso se manifesta por alterações na atividade neuronal, processos neuroquímicos e alterações metabólicas. O sistema nervoso simpático altera a prontidão funcional de órgãos e tecidos em condições patológicas.

No próprio tecido nervoso, em condições patológicas, podem ocorrer processos que são, até certo ponto, análogos às alterações adaptativo-tróficas na periferia. Esses processos são realizados por meio dos sistemas monominérgicos do cérebro, originados das células do tronco encefálico.

De muitas maneiras, é o funcionamento dos centros vegetativos que determina o curso dos processos patológicos em condições críticas no período pós-ressuscitação. Manter o metabolismo cerebral adequado permite preservar os efeitos adaptativos-tróficos do sistema nervoso e prevenir o desenvolvimento e a progressão da síndrome de falência múltipla de órgãos.

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Actovegin e Instenon

Em conexão com o acima exposto, em uma série de anti-hipoxêmicos que influenciam ativamente o conteúdo de nucleotídeos cíclicos na célula e, portanto, o metabolismo cerebral, a atividade integrativa do sistema nervoso, existem os medicamentos multicomponentes "Actovegin" e "Instenon".

As possibilidades de correção farmacológica da hipóxia com o uso de actovegina vêm sendo estudadas há muito tempo, mas por uma série de razões seu uso como anti-hipóxico direto no tratamento de condições terminais e críticas é claramente insuficiente.

Actovegin é um hemoderivado desproteinizado do soro sanguíneo de bezerros jovens, contendo um complexo de oligopeptídeos de baixo peso molecular e derivados de aminoácidos.

Actovegin estimula os processos energéticos do metabolismo funcional e do anabolismo a nível celular, independentemente do estado do corpo, principalmente em situações de hipóxia e isquemia, devido ao aumento do acúmulo de glicose e oxigênio. O aumento do transporte de glicose e oxigênio para dentro da célula e a maior utilização intracelular aceleram o metabolismo do ATP. Nas condições de uso de Actovegin, a via de oxidação anaeróbica mais típica da hipóxia, que leva à formação de apenas duas moléculas de ATP, é substituída pela via aeróbica, durante a qual são formadas 36 moléculas de ATP. Assim, o uso de Actovegin permite um aumento de 18 vezes na eficiência da fosforilação oxidativa e um aumento na produção de ATP, garantindo seu conteúdo adequado.

Todos os mecanismos considerados de ação anti-hipóxica dos substratos de fosforilação oxidativa, e principalmente do ATP, são realizados sob condições de uso de actovegina, especialmente em altas doses.

O uso de altas doses de actovegina (até 4 g de substância seca por dia por via intravenosa por gotejamento) permite melhorar o estado dos pacientes, reduzir a duração da ventilação mecânica, reduzir a incidência da síndrome de falência de múltiplos órgãos após condições críticas, reduzir a mortalidade e reduzir o tempo de permanência em unidades de terapia intensiva.

Em condições de hipóxia e isquemia, especialmente cerebrais, o uso combinado de actovegina e instenon (um ativador multicomponente do neurometabolismo), que possui propriedades de estimulador do complexo límbico-reticular devido à ativação dos ciclos de oxidação anaeróbica e das pentoses, é extremamente eficaz. A estimulação da oxidação anaeróbica fornecerá um substrato energético para a síntese e troca de neurotransmissores e a restauração da transmissão sináptica, cuja depressão é o principal mecanismo patogênico dos distúrbios de consciência e déficit neurológico na hipóxia e isquemia.

Com o uso combinado de actovegina e instenon, é possível obter ativação da consciência em pacientes que sofreram hipóxia aguda grave, o que indica a preservação dos mecanismos integrativos e reguladores-tróficos do sistema nervoso central.

Isso também é evidenciado pela diminuição da incidência de distúrbios cerebrais e síndrome de falência de múltiplos órgãos durante a terapia anti-hipóxica complexa.

Probucol

Probucol é atualmente um dos poucos anti-hipóxicos domésticos acessíveis e baratos que causam uma redução moderada e, em alguns casos, significativa no colesterol sérico (SC). Probucol causa uma redução nos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) devido ao transporte reverso de CS. As alterações no transporte reverso durante a terapia com probucol são julgadas principalmente pela atividade de transferência de éster de colesterol (CHET) de HDL para lipoproteínas de muito baixa densidade e baixa densidade (VLDL e LDL, respectivamente). Há também outro fator - apoptose E. Foi demonstrado que, ao usar probucol por três meses, o nível de colesterol diminui em 14,3% e, após 6 meses, em 19,7%. De acordo com MG Tvorogova et al. (1998), ao usar probucol, a eficácia do efeito hipolipemiante depende principalmente das características do distúrbio do metabolismo das lipoproteínas no paciente e não é determinada pela concentração de probucol no sangue; Na maioria dos casos, o aumento da dose de probucol não contribui para uma redução adicional dos níveis de colesterol. O probucol demonstrou possuir propriedades antioxidantes pronunciadas, aumentando a estabilidade das membranas dos eritrócitos (reduzindo a LPO), além de ter um efeito hipolipemiante moderado, que desaparece gradualmente após o tratamento. Ao usar probucol, alguns pacientes apresentam diminuição do apetite e inchaço.

O uso da coenzima antioxidante Q10, que afeta a oxidabilidade das lipoproteínas plasmáticas e a resistência aos antiperóxidos do plasma em pacientes com doença coronariana, é promissor. Diversos estudos recentes demonstraram que a ingestão de altas doses de vitamina E e C leva à melhora dos indicadores clínicos, à redução do risco de desenvolver doença coronariana e à redução da taxa de mortalidade por essa doença.

É importante observar que o estudo da dinâmica dos índices de LPO e AOS no contexto do tratamento da doença coronariana com diversos medicamentos antianginosos mostrou que o resultado do tratamento depende diretamente do nível de LPO: quanto maior o teor de produtos de LPO e menor a atividade de AOS, menor o efeito da terapia. No entanto, os antioxidantes ainda não se tornaram amplamente utilizados na terapia diária e na prevenção de diversas doenças.

Melatonina

É importante notar que as propriedades antioxidantes da melatonina não são mediadas por seus receptores. Em estudos experimentais utilizando o método de determinação da presença de um dos radicais livres mais ativos, o OH, no meio estudado, verificou-se que a melatonina possui uma atividade significativamente mais pronunciada em termos de inativação de OH do que AOs intracelulares tão poderosos como a glutationa e o manitol. Além disso, foi demonstrado in vitro que a melatonina possui uma atividade antioxidante mais forte em relação ao radical peroxila ROO do que o conhecido antioxidante vitamina E. Além disso, o papel prioritário da melatonina como protetora do DNA foi demonstrado no trabalho de Starak (1996), e um fenômeno foi revelado indicando o papel principal da melatonina (endógena) nos mecanismos de proteção dos AOs.

O papel da melatonina na proteção de macromoléculas contra o estresse oxidativo não se limita ao DNA nuclear. Os efeitos proteicos da melatonina são comparáveis aos da glutationa (um dos antioxidantes endógenos mais poderosos).

Consequentemente, a melatonina tem propriedades protetoras contra os danos dos radicais livres às proteínas. É claro que estudos mostrando o papel da melatonina na interrupção da LPO são de grande interesse. Até recentemente, a vitamina E (α-tocoferol) era considerada um dos antioxidantes lipídicos mais poderosos. Experimentos in vitro e in vivo comparando a eficácia da vitamina E e da melatonina mostraram que a melatonina é 2 vezes mais ativa em termos de inativação do radical ROO do que a vitamina E. Essa alta eficácia antioxidante da melatonina não pode ser explicada apenas pela capacidade da melatonina de interromper o processo de peroxidação lipídica pela inativação do ROO, mas também inclui a inativação do radical OH, que é um dos iniciadores do processo de LPO. Além da alta atividade antioxidante da própria melatonina, experimentos in vitro revelaram que seu metabólito 6-hidroximelatonina, formado durante o metabolismo da melatonina no fígado, tem um efeito significativamente mais pronunciado na LPO. Portanto, os mecanismos de proteção do corpo contra os danos dos radicais livres incluem não apenas os efeitos da melatonina, mas também pelo menos um de seus metabólitos.

Para a prática obstétrica, também é importante observar que um dos fatores que levam aos efeitos tóxicos das bactérias no corpo humano é a estimulação dos processos de peroxidação lipídica pelos lipopolissacarídeos bacterianos.

Em experimentos com animais, a melatonina demonstrou ser altamente eficaz na proteção contra o estresse oxidativo causado por lipopolissacarídeos bacterianos.

Os autores do estudo enfatizam que o efeito AO da melatonina não se limita a nenhum tipo de célula ou tecido, mas é de natureza orgânica.

Além do fato de a melatonina possuir propriedades AO, ela é capaz de estimular a glutationa peroxidase, que está envolvida na conversão da glutationa reduzida em sua forma oxidada. Durante essa reação, a molécula de H₂O₂, que é ativa na produção do radical OH extremamente tóxico, é convertida em uma molécula de água, e o íon oxigênio se liga à glutationa, formando glutationa oxidada. Também foi demonstrado que a melatonina pode inativar a enzima (óxido nítrico sintetase), que ativa os processos de produção de óxido nítrico.

Os efeitos da melatonina acima mencionados nos permitem considerá-la um dos mais poderosos antioxidantes endógenos.

Efeito anti-hipóxico de anti-inflamatórios não esteroidais

No trabalho de Nikolov et al. (1983), em experimentos com camundongos, foi estudado o efeito da indometacina, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e outros no tempo de sobrevivência de animais em hipóxia anóxica e hipobárica. A indometacina foi usada na dose de 1-10 mg/kg de peso corporal por via oral, e os demais anti-hipóxicos em doses de 25 a 200 mg/kg. Foi descoberto que a indometacina aumenta o tempo de sobrevivência de 9 a 120%, o ácido acetilsalicílico de 3 a 98% e o ibuprofeno de 3 a 163%. As substâncias estudadas foram mais eficazes na hipóxia hipobárica. Os autores consideram promissora a busca por anti-hipóxicos entre os inibidores da ciclooxigenase. Ao estudar a ação anti-hipóxica da indometacina, voltaren e ibuprofeno, AI Bersznyakova e VM Kuznetsova (1988) constataram que essas substâncias, em doses de 5 mg/kg; 25 mg/kg e 62 mg/kg, respectivamente, apresentam propriedades anti-hipóxicas, independentemente do tipo de privação de oxigênio. O mecanismo da ação anti-hipóxica da indometacina e do voltaren está associado à melhora do fornecimento de oxigênio aos tecidos em condições de sua deficiência, à ausência de produção de produtos de acidose metabólica, à diminuição do conteúdo de ácido lático e ao aumento da síntese de hemoglobina. O Voltaren também é capaz de aumentar o número de eritrócitos.

O efeito protetor e restaurador dos anti-hipóxicos na inibição pós-hipóxica da liberação de dopamina também foi demonstrado. O experimento demonstrou que os anti-hipóxicos contribuem para a melhora da memória, e o uso de gutimina no complexo da terapia de ressuscitação facilitou e acelerou o processo de restauração das funções corporais após uma condição terminal moderadamente grave.

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Propriedades anti-hipóxicas de endorfinas, encefalinas e seus análogos

Foi demonstrado que o opiáceo específico e o antagonista opioide naloxona encurtam a vida útil de animais expostos à hipóxia hipóxica. Foi sugerido que substâncias endógenas semelhantes à morfina (em particular, encefalinas e endorfinas) podem desempenhar um papel protetor na hipóxia aguda, realizando o efeito anti-hipóxico por meio de receptores opioides. Experimentos em camundongos machos mostraram que a leucoencefalina e a endorfina são anti-hipoxantes endógenos. A maneira mais provável de proteger o corpo da hipóxia aguda por peptídeos opioides e morfina está associada à sua capacidade de reduzir a demanda de oxigênio dos tecidos. Além disso, o componente antiestresse no espectro de atividade farmacológica de opioides endógenos e exógenos é de certa importância. Portanto, a mobilização de peptídeos opioides endógenos para um forte estímulo hipóxico é biologicamente apropriada e tem natureza protetora. Antagonistas de analgésicos narcóticos (naloxona, nalorfina, etc.) bloqueiam os receptores opioides e, assim, impedem o efeito protetor dos opioides endógenos e exógenos em relação à hipóxia hipóxica aguda.

Foi demonstrado que altas doses de ácido ascórbico (500 mg/kg) podem reduzir o efeito do acúmulo excessivo de cobre no hipotálamo e o conteúdo de catecolaminas.

Ação anti-hipóxica de catecolaminas, adenosina e seus análogos

É geralmente reconhecido que a regulação adequada do metabolismo energético determina em grande parte a resistência do corpo a condições extremas, e a ação farmacológica direcionada aos elos-chave do processo adaptativo natural é promissora para o desenvolvimento de substâncias protetoras eficazes. A estimulação do metabolismo oxidativo (efeito calorigênico) observada durante a reação de estresse, cujo indicador integral é a intensidade do consumo de oxigênio pelo corpo, está principalmente associada à ativação do sistema simpatoadrenal e à mobilização de catecolaminas. A adenosina, que atua como neuromodulador e "metabólito de resposta" das células, demonstrou ter um importante significado adaptativo. Como demonstrado no trabalho de I. A. Olkhovsky (1989), vários agonistas adrenérgicos - adenosina e seus análogos - causam uma diminuição dose-dependente no consumo de oxigênio pelo corpo. O efeito anticalorigênico da clonidina (clonidina) e da adenosina aumenta a resistência do corpo às formas hipobárica, hemica, hipercápnica e citotóxica de hipóxia aguda; O fármaco clonidina aumenta a resistência dos pacientes ao estresse cirúrgico. A eficácia anti-hipóxica dos compostos se deve a mecanismos relativamente independentes: ação metabólica e hipotérmica. Esses efeitos são mediados pelos receptores α2-adrenérgicos e α-adenosina, respectivamente. Os estimuladores desses receptores diferem da gutimina por apresentarem menores valores de doses efetivas e maiores índices de proteção.

A diminuição da demanda de oxigênio e o desenvolvimento de hipotermia sugerem um possível aumento da resistência dos animais à hipóxia aguda. O efeito anti-hipóxico da clonidina (clonidina) permitiu ao autor propor o uso deste composto em intervenções cirúrgicas. Em pacientes que recebem clonidina, os principais parâmetros hemodinâmicos são mantidos de forma mais estável e os parâmetros da microcirculação melhoram significativamente.

Assim, substâncias capazes de estimular os receptores adrenérgicos (α2 e A-, quando administradas por via parenteral, aumentam a resistência do organismo à hipóxia aguda de diversas origens, bem como a outras situações extremas, incluindo o desenvolvimento de condições hipóxicas. Provavelmente, uma diminuição do metabolismo oxidativo sob a influência de análogos de substâncias reguladoras endógenas pode refletir a reprodução de reações adaptativas hipobióticas naturais do organismo, úteis em condições de ação excessiva de fatores prejudiciais.

Assim, ao aumentar a tolerância do corpo à hipóxia aguda sob a influência dos receptores adrenérgicos α2 e α2, o elo principal são as alterações metabólicas que causam economia no consumo de oxigênio e diminuição na produção de calor. Isso é acompanhado pelo desenvolvimento de hipotermia, potencializando o estado de demanda reduzida de oxigênio. Provavelmente, as alterações metabólicas úteis em condições hipóxicas estão associadas a alterações mediadas por receptores no pool de AMPc tecidual e à subsequente reorganização regulatória dos processos oxidativos. A especificidade dos receptores para os efeitos protetores permite ao autor utilizar uma nova abordagem para a busca de substâncias protetoras com base na triagem de agonistas dos receptores adrenérgicos α2 e α2.

De acordo com a gênese dos distúrbios bioenergéticos, com o objetivo de melhorar o metabolismo e, consequentemente, aumentar a resistência do organismo à hipóxia, utiliza-se:

• otimização das reações protetoras e adaptativas do corpo (isso é conseguido, por exemplo, graças aos agentes cardíacos e vasoativos durante o choque e graus moderados de rarefação atmosférica);
• redução da demanda de oxigênio e do gasto energético do corpo (a maioria dos medicamentos utilizados nesses casos – anestésicos gerais, neurolépticos, relaxantes centrais – aumenta apenas a resistência passiva, reduzindo o desempenho do corpo). A resistência ativa à hipóxia só pode ocorrer se o medicamento anti-hipoxante garantir a economia dos processos oxidativos nos tecidos, com aumento simultâneo do acoplamento da fosforilação oxidativa e da produção de energia durante a glicólise, e inibição da oxidação não fosforilante;
• Melhoria da troca interorgânica de metabólitos (energia). Isso pode ser alcançado, por exemplo, pela ativação da gliconeogênese no fígado e nos rins. Dessa forma, o fornecimento desses tecidos com o principal e mais benéfico substrato energético durante a hipóxia – a glicose – é mantido, a quantidade de lactato, piruvato e outros produtos metabólicos que causam acidose e intoxicação é reduzida, e a autoinibição da glicólise é reduzida;
• estabilização da estrutura e das propriedades das membranas celulares e organelas subcelulares (a capacidade das mitocôndrias de utilizar oxigênio e realizar a fosforilação oxidativa é mantida, os fenômenos de desunião são reduzidos e o controle respiratório é restaurado).

A estabilização da membrana mantém a capacidade das células de utilizar a energia macroerg – o fator mais importante na manutenção do transporte ativo de elétrons (K/Na-ATPase) das membranas e nas contrações de proteínas musculares (ATPase da miosina, mantendo as transições conformacionais da actomiosina). Os mecanismos mencionados são realizados, em certa medida, na ação protetora dos anti-hipoxêmicos.

De acordo com dados de pesquisa, sob a influência de gutimin, o consumo de oxigênio diminui em 25-30% e a temperatura corporal diminui em 1,5-2 °C sem afetar a maior atividade nervosa e a resistência física. O fármaco na dose de 100 mg/kg de peso corporal reduziu pela metade a porcentagem de mortes em ratos após ligadura bilateral das artérias carótidas e garantiu em 60% dos casos a restauração da respiração em coelhos submetidos a anoxia cerebral de 15 minutos. No período pós-hipóxico, os animais apresentaram menor demanda de oxigênio, diminuição do conteúdo de ácidos graxos livres no soro sanguíneo e lactacidemia. O mecanismo de ação de gutimin e seus análogos é complexo tanto em nível celular quanto sistêmico. Vários pontos são importantes na implementação do efeito anti-hipóxico dos anti-hipoxantes:

• uma redução na demanda de oxigênio do corpo (órgão), que aparentemente se baseia na economia do uso de oxigênio com a redistribuição de seu fluxo para órgãos que trabalham intensamente;
• ativação da glicólise aeróbica e anaeróbica “abaixo” do nível de sua regulação pela fosforilase e AMPc;
• aceleração significativa da utilização de lactato;
• inibição da lipólise no tecido adiposo, que é economicamente desvantajosa em condições hipóxicas, o que leva à diminuição do conteúdo de ácidos graxos não esterificados no sangue, reduz sua participação no metabolismo energético e o efeito prejudicial nas estruturas da membrana;
• efeito estabilizador e antioxidante direto nas membranas celulares, mitocôndrias e lisossomos, que é acompanhado pela preservação de seu papel de barreira, bem como funções associadas à formação e uso de macroergs.

Anti-hipoxêmicos e o procedimento para seu uso

Agentes anti-hipóxicos, procedimento para seu uso em pacientes no período agudo de infarto do miocárdio.

Anti-hipoxante	Formulário de autorização	Introdução	Dose mg/kg por dia.	Número de utilizações por dia.
Amtizol	Ampolas, 1,5% 5 ml	Por via intravenosa, gotejamento	2-4 (até 15)	1-2
Oliphen	Ampolas, 7% 2 ml	Por via intravenosa, gotejamento	2-4	1-2
Riboxina	Ampolas, 2% 10 ml	Por via intravenosa, gotejamento, jato	3-6	1-2
Citocromo C	Fl., 4 ml (10 mg)	Intravenoso, gotejamento, intramuscular	0,15-0,6	1-2
Midronato	Ampolas, 10% 5 ml	Por via intravenosa, jato	5-10	1
Pirocetam	Ampolas, 20% 5 ml	Por via intravenosa, gotejamento	10-15 (até 150)	1-2
	Comprimido, 200 mg	Oralmente	5-10	3
Oxibutirato de sódio	Ampolas, 20% 2 ml	Intramuscularmente	10-15	2-3
Aspisol	Ampolas, 1 g	Por via intravenosa, jato	10-15	1
Solcoseryl	Ampolas, 2ml	Intramuscularmente	50-300	3
Actovegina	Fl., 10% 250 ml	Por via intravenosa, gotejamento	0,30	1
Ubiquinona (Coenzima Q-10)	Comprimido, 10 mg	Oralmente	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Comprimido, 250 mg	Oralmente	5-7	2
Trimetazidina	Comprimido, 20 mg	Oralmente	0,8-1,2	3

Segundo N. Yu. Semigolovskiy (1998), os anti-hipoxantes são meios eficazes de correção metabólica em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Seu uso, em adição aos meios tradicionais de terapia intensiva, é acompanhado por melhora do curso clínico, diminuição da frequência de complicações e mortalidade e normalização dos parâmetros laboratoriais.

As propriedades protetoras mais pronunciadas em pacientes no período agudo de infarto do miocárdio são possuídas por amtizol, piracetam, oxibutirato de lítio e ubiquinona, enquanto os menos ativos são citocromo C, riboxina, mildronato e olifeno, enquanto os inativos são solcoseril, bemitil, trimetazidina e aspisol. As capacidades protetoras da oxigenação hiperbárica, aplicada de acordo com o método padrão, são extremamente insignificantes.

Esses dados clínicos foram confirmados no trabalho experimental de N. A. Sysolyatin e V. V. Artamonov (1998), ao estudarem o efeito do oxibutirato de sódio e da emoxipina no estado funcional do miocárdio lesado pela adrenalina em um experimento. A introdução de oxibutirato de sódio e emoxipina teve um efeito favorável sobre a natureza do curso do processo patológico induzido por catecolaminas no miocárdio. O mais eficaz foi a introdução de anti-hipoxantes 30 minutos após a simulação da lesão: oxibutirato de sódio na dose de 200 mg/kg e emoxipina na dose de 4 mg/kg.

O oxibutarato de sódio e a emoxipina apresentam atividade anti-hipoxêmica e antioxidante, acompanhada de efeito cardioprotetor registrado por métodos de diagnóstico enzimático e eletrocardiografia.

O problema da oxidação por radicais livres no corpo humano tem atraído a atenção de muitos pesquisadores. Isso se deve ao fato de que uma falha no sistema antioxidante e um aumento na oxidação por radicais livres são considerados um elo importante no desenvolvimento de várias doenças. A intensidade dos processos de oxidação por radicais livres é determinada pela atividade dos sistemas que geram radicais livres, por um lado, e pela proteção não enzimática, por outro. A adequação da proteção é garantida pela coordenação da ação de todos os elos dessa cadeia complexa. Entre os fatores que protegem órgãos e tecidos da peroxidação excessiva, apenas os antioxidantes têm a capacidade de reagir diretamente com os radicais peróxidos, e seu efeito na taxa geral de oxidação por radicais livres excede significativamente a eficácia de outros fatores, o que determina o papel especial dos antioxidantes na regulação dos processos de oxidação por radicais livres.

Um dos bioantioxidantes mais importantes, com atividade antirradicalar extremamente alta, é a vitamina E. Atualmente, o termo "vitamina E" reúne um grupo bastante grande de tocoferóis naturais e sintéticos, solúveis apenas em gorduras e solventes orgânicos, e com variados graus de atividade biológica. A vitamina E participa da atividade vital da maioria dos órgãos, sistemas e tecidos do corpo, o que se deve em grande parte ao seu papel como o regulador mais importante da oxidação por radicais livres.

Deve-se notar que atualmente a necessidade da introdução do chamado complexo antioxidante de vitaminas (E, A, C) foi comprovada para aumentar a proteção antioxidante das células normais em vários processos patológicos.

O selênio, um oligoelemento essencial, também desempenha um papel significativo nos processos de oxidação por radicais livres. A deficiência de selênio nos alimentos leva a uma série de doenças, principalmente cardiovasculares, e reduz as propriedades protetoras do corpo. As vitaminas antioxidantes aumentam a absorção de selênio no intestino e ajudam a fortalecer o processo de proteção antioxidante.

É importante usar diversos suplementos alimentares. Entre os mais recentes, os mais eficazes foram óleo de peixe, óleo de prímula, sementes de groselha preta, mexilhões da Nova Zelândia, ginseng, alho e mel. Vitaminas e microelementos ocupam um lugar especial, entre os quais se destacam as vitaminas E, A e C e o microelemento selênio, devido à sua capacidade de influenciar os processos de oxidação de radicais livres nos tecidos.

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