Alcaptonúria - patologia enzimática congênita

Um dos distúrbios metabólicos muito raros - alcaptonúria - refere-se a anomalias congênitas no metabolismo do aminoácido tirosina.

Além disso, essa síndrome pode ser chamada de deficiência de homogentisato oxidase, homogentisinúria, ocronose hereditária ou doença da urina preta. [1]

Epidemiologia

Segundo as estatísticas, não há mais do que nove casos de alcaptonúria por 1 milhão de habitantes. E na maioria dos países europeus - um caso por 100-250 mil nascidos vivos.

Entre os países europeus, a exceção é a Eslováquia (especialmente a relativamente pequena região noroeste), onde a prevalência de alcaptonúria é um caso em 19 mil recém-nascidos. Muito provavelmente, isto se deve ao fato de que entre as famílias dos ciganos eslovacos que ali vivem, o nível de consanguinidade (casamentos entre primos) é o mais alto da Europa: 10-14%. [2]

Causas alcaptonúria

As causas exatas da alcaptonúria, como um distúrbio congênito do catabolismo (degradação metabólica) da tirosina α-aminoácido aromática (homocíclica), foram estabelecidas: este tipo de distúrbio metabólico é uma consequência de mutações homozigóticas ou heterozigóticas complexas de um em milhares de genes no cromossomo 3, mais precisamente, o gene HqG21 no locus 3 -q23 no braço longo do cromossomo. Este gene codifica as sequências de nucleotídeos da enzima hepática homogentisato-1,2-dioxigenase  [3](também chamada de ácido homogentísico oxidase ou homogentisato oxidase), uma metaloproteína contendo ferro necessária para um dos estágios da degradação da tirosina no corpo. [4], [5]

Assim, a alcaptonúria é um defeito na enzima homogentisato-1,2-dioxigenase, mais precisamente, o resultado de sua deficiência geneticamente determinada ou ausência completa. [6]

Por ser uma fermentopatia congênita, a alcaptonúria é herdada como um traço autossômico recessivo, ou seja, para que a alcaptonúria ocorra em crianças, ambos os pais devem ter um gene modificado para essa enzima, já que cada um deles transmite à criança apenas uma cópia do gene dos dois disponíveis.

De acordo com os dados mais recentes, existem mais de duzentas variantes da modificação do gene HGD, e mutações missense, translocação e splicing são mais frequentemente observadas.

Fatores de risco

O único fator de risco para o desenvolvimento desta fermentopatia congênita é sua história familiar e a herança de duas cópias modificadas do gene HGD, se os pais não apresentarem alcaptonúria (o risco de transmissão da anomalia é de 25%), ou um dos os pais têm esse transtorno. [7]

Patogênese

O papel mais importante da tirosina na síntese de proteínas, na produção de cromoproteínas - o pigmento da pele, melanina, bem como nos hormônios tireoidianos e neurotransmissores catecolaminas.

O mecanismo de regulação da quantidade de tirosina nas células é muito complexo, e o corpo normaliza seu conteúdo em excesso por meio da divisão. O processo de catabolismo da tirosina, como todos os aminoácidos aromáticos, tem várias etapas e se desenvolve em vários estágios. Além disso, cada etapa da decomposição metabólica da tirosina ocorre com a participação de uma determinada enzima e a formação de um composto intermediário.

Então, primeiro, o aminoácido é clivado em para-hidroxifenilpiruvato, que se transforma em um alcapone - 2,5-dihidroxifenilacético ou ácido homogentísico. Além disso, o alcapone deve ser transformado em ácido malacético, mas isso não acontece. [8]

E a patogênese da alcaptonúria consiste em interromper as reações bioquímicas do catabolismo da tirosina na fase de formação do ácido homogentísico: simplesmente não há enzima necessária para quebrá-lo - homogentisato oxidase.

O ácido homogentísico não é usado pelo corpo e pode se acumular com excreção pelos rins. Além disso, é oxidado a benzoquinoacetato (ácido benzoquinonacético), que, ao se ligar a moléculas de tecidos e fluidos corporais, forma compostos biopolímeros coloridos como a melanina.

O acúmulo desses produtos intermediários no tecido leva ao rompimento da estrutura do colágeno do tecido cartilaginoso, com a qual sua elasticidade diminui - com o aparecimento de diversos sinais clínicos de alcaptonúria e o desenvolvimento de complicações. 

Sintomas alcaptonúria

A alcaptonúria em recém-nascidos e bebês se manifesta pelo escurecimento da urina. Em contato com o ar, a cor da urina em fraldas, fraldas e roupas íntimas torna-se marrom escuro; isso se deve ao acúmulo e liberação de ácido homogentísico, que é oxidado a benzoquinoacetato. [9]

Na ausência de outros sintomas, a alcaptonúria em crianças em idade precoce geralmente não é reconhecida em tempo hábil, pois após a micção a urina pode escurecer após algumas horas. Segundo alguns relatos, nas condições das clínicas, só se detecta um quinto das crianças com menos de 12 meses que nasceram com esta fermentopatia. Portanto, é muito importante que os pais estejam atentos aos cuidados com o bebê.

Além disso, os primeiros sinais incluem pigmentação (cinza azulado) da esclera do olho e da cartilagem das aurículas e do nariz, frequentemente chamada de ocronose. [10]

Com o tempo, outros sintomas aparecem:

• pigmentação severa da pele nas maçãs do rosto, axilas e genitais;
• tingir roupas em contato com partes do corpo que suam;
• ataques de fraqueza geral;
• voz rouca.

Deve-se ter em mente que alcaptonúria e  ocronose , como observado acima, são nomes sinônimos para a mesma violação do catabolismo da tirosina.

Doença do xarope de bordo e alcaptonúria. Doença congênita do xarope de bordo ou leucinose também se refere a distúrbios metabólicos, tem o mesmo tipo de herança e até mesmo mutações ocorrem no mesmo cromossomo, mas estão relacionadas ao gene que codifica o complexo enzimático da α-cetoácidos desidrogenase ramificada. Por causa disso, o corpo não consegue quebrar certos componentes proteicos, em particular os aminoácidos leucina, isoleucina e valina. Nessa condição, a urina (e a cera do ouvido) tem um cheiro adocicado; além disso, no quadro clínico deste tipo de acidemia orgânica, observam-se hipopigmentação, flutuações da pressão arterial, convulsões, vómitos e diarreias, descida dos níveis de glicose no sangue, cetoacidose, alucinações, etc. Alto; em adultos sem tratamento, pode ocorrer coma e morte devido a edema cerebral.

O albinismo e a alcaptonúria "unem" apenas a tirosina. O albinismo , incluindo o albinismo oculocutâneo, é causado por mutações genéticas que afetam a produção do pigmento melanina. Alterações congênitas são observadas no gene TYR no cromossomo 11 (11q14.3), que codifica a tirosinase, uma enzima contendo cobre nos melanossomas que é necessária para a formação do pigmento da pele com base nos produtos do metabolismo da tirosina. Esta doença é muito mais comum do que a alcaptonúria.

Complicações e consequências

As consequências e complicações da alcaptonúria causadas pela ação dos metabólitos intermediários da tirosina - ácidos homogentísico e benzoquinonacético - surgem devido à deposição de polímeros pigmentados reativos, a destruição de fibrilas de colágeno e a deterioração do estado da cartilagem (com diminuição de sua resistência ao estresse mecânico).

Anos mais tarde, na idade adulta, desenvolvem-se artrite degenerativa e osteoartrite de grandes articulações (quadril, sacroilíaca e joelho); estreitamento dos espaços intervertebrais (principalmente da coluna lombar e torácica) - com calcificação e formação de osteófitos; a densidade do tecido das placas ósseas subcondrais diminui e os ossos subjacentes podem sofrer remodelação patológica com a formação de crescimentos e deformações. [11]

Podem ocorrer lesões nas válvulas cardíacas (aórtica e mitral) e nas artérias coronárias, com sinais de doença coronariana, bem como a formação de cálculos renais e prostáticos, devido à mesma calcificação. [12], [13]

Diagnósticos alcaptonúria

Normalmente, o diagnóstico de distúrbios metabólicos congênitos é baseado no estudo dos fluidos corporais.

Com base em quais testes e quais reações a alcaptonúria pode ser diagnosticada? São necessários exames de urina - para detectar o ácido homogentísico e determinar seu nível (normal - 20-30 mg por dia, aumentado - 3-8 g). Uma amostra de urina é examinada por cromatografia gasosa ou espectrometria de massa usando cromatografia líquida; um teste de triagem para a presença de cloreto férrico na urina é possível. [14]

Existe também um método de diagnóstico rápido - determinação de alcapton em manchas de urina seca em papel (por intensidade de cor).

Ao esclarecer o diagnóstico, o diagnóstico instrumental (raio-X) envolve a identificação de sinais radiográficos de osteoartrite e outras patologias articulares nos pacientes.

O diagnóstico é confirmado por& métodos de genética molecular, como diagnóstico de doenças hereditárias , como testes genéticos e sequenciamento de DNA. [15]

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial inclui hemocromatose e insuficiência hepática aguda de recém-nascidos, melaninúria, porfiria aguda intermitente, linfo-histiocitose hemofagocítica, patologia mitocondrial primária, artrite reumatoide, espondilite anquilosante.

Tratamento alcaptonúria

O principal tratamento para a alcaptonúria é a ingestão de grandes doses (pelo menos 1000 mg por dia) de ácido ascórbico. Em crianças, isso aumenta a excreção de ácido homogentísico na urina e, em adultos, reduz o nível de seu derivado, o ácido benzoquinonacético, na urina e retarda sua ligação às estruturas do tecido conjuntivo das articulações e ao colágeno. [16]

Nas clínicas da Europa Ocidental, está sendo testado o medicamento Nitizinona (Orfalin), medicamento de um grupo de metabólitos que inibe a segunda etapa do catabolismo da tirosina: a transformação do para-hidroxifenilpiruvato em ácido homogentísico. No entanto, o uso deste agente farmacológico leva ao acúmulo de tirosina e pode causar efeitos colaterais graves, incluindo opacidade da córnea e fotofobia, sangramento do nariz e do estômago, insuficiência hepática, alterações no sangue, etc. No entanto, nos Estados Unidos, a nitizinona é aprovado pelo FDA para o tratamento do   tipo tirosinemia I. [17], [18]

Como tal, a fisioterapia - terapia de exercícios para aumentar a força muscular e aumentar a mobilidade articular, balneo e peloidoterapia para limitar a dor - é realizada para problemas articulares causados por alcaptonúria.

Embora a tirosina não seja apenas fornecida com os alimentos, mas também produzida no corpo, os pacientes com alcaptonúria devem ter uma dieta pobre em proteínas e limitar a ingestão de alimentos ricos em tirosina, principalmente carne bovina e suína, laticínios (especialmente queijos), legumes, nozes, sementes etc.

Prevenção

A prevenção de mutações genéticas é impossível, e para evitar o nascimento de crianças com alto risco de doenças congênitas, há aconselhamento médico e genético, que é necessário antes da gravidez planejada de casais em cuja história familiar existam doenças de origem hereditária. Natureza. [19]

Previsão

Há muito poucas fatalidades no curso da alcaptonúria e a morte pode ser causada por complicações graves que afetam o coração e os rins. Portanto, para a expectativa de vida total das pessoas com alcaptonúria, o prognóstico é favorável.

Já a qualidade de vida é reduzida devido a dores intensas nas articulações ou na coluna com limitação significativa da mobilidade, muitas vezes progressiva.