Miopatias inflamatórias: tratamento

Tratamento de miopatias inflamatórias

O uso de drogas em miopatias inflamatórias tem caráter empírico. A sua eficácia não foi confirmada em ensaios em grande escala, duplo-cegos, controlados por placebo. Além disso, em muitos estudos clínicos, subgrupos de pacientes com dermatomiosite e polimiosite não foram isolados. A este respeito, o curso e a verdadeira eficácia de vários tratamentos para cada uma dessas diferentes doenças ainda não são claras. Assim, os regimes de tratamento modernos são geralmente baseados apenas em observações casuísticas individuais. Apesar da falta de informações abrangentes, a maioria dos especialistas concorda que a terapia imunossupressora é eficaz em muitos pacientes com miopatias inflamatórias. Isso criará dificuldades éticas na condução de ensaios controlados em grande escala desses fundos no futuro. No entanto, esses estudos são essenciais para avaliar a eficácia de abordagens novas e mais específicos para o tratamento de miopatias inflamatórias, contra os imunológicos "alvos", que não são afectados no presente momento (por exemplo, mediada por complemento "ataque" humoral em recipientes perimisiais Dermatomiosite ou ataque de linfócitos T citotóxicos oligodonais em fibras musculares em polimiosite).

O tratamento e a dermatomiosite e a polimiosite geralmente começam com corticosteróides. A dose inicial de prednisolona administrada por via intravenosa varia de 30 a 100 mg / dia, mas é preferida uma abordagem mais agressiva, uma vez que quanto maior a dose total, maior será o efeito clínico nos primeiros meses de tratamento. Além disso, o tratamento anterior é iniciado, melhor pode ser. Com o tratamento tardio, a sua eficácia é reduzida. A dose diária de prednisolona (80-100 mg, ou 1 mg / kg) geralmente é tomada uma vez ao dia todos os dias durante 4-6 semanas até a força muscular aumentar e / ou o nível de CPK começa a diminuir. Embora tenha sido relatado que a queda no nível de CK geralmente precede o aumento da força muscular, observamos uma série de pacientes em quem uma diminuição da atividade de CKK ocorreu algum tempo após a redução da fraqueza muscular. Assim, ao determinar a dose de um corticosteróide, você pode se concentrar em ambos os indicadores, mas a resposta clínica é mais confiável do que a mudança em um indicador de laboratório.

Numa reacção favorável, e a ausência da dose de prednisolona efeitos secundários indesejáveis pode ser reduzida gradualmente para 20 mg a cada 3-4 semanas até que seja atingido (geralmente após 4-6 meses), a dose de manutenção de 15-20 mg por dia ou 30 mg em dias alternados. A redução subsequente da dose é muito lenta - por 2,5 mg (com ingestão diária) ou 5 mg (se tomado a cada dois dias) a cada 4-6 semanas, desde que o efeito terapêutico seja mantido ou aprimorado. Para manter o efeito, muitas vezes é necessário tomar uma dose de manutenção de prednisolona <10-20 mg por dia durante vários meses, mesmo em pacientes que respondem bem aos esteróides. Análise retrospectiva da eficácia dos corticosteroides e outras terapias imunossupressoras ingeridos em 113 pacientes com miopatias inflamatórias mostrou que dermatomiosite responde melhor a um tratamento com prednisolona: 30% dos pacientes, os sintomas regrediram completamente em 60% dos doentes tiveram uma resposta parcial, e apenas 10% dos pacientes eram resistentes a tratamento . Entre os pacientes com polimiosite, observou-se uma regressão completa dos sintomas em 10% dos pacientes, melhora parcial em 73%, ausência de efeito em 17%. Na miosite com inclusões, esses índices foram respectivamente 0, 58 e 42%.

Em casos graves, frequentemente utilizados na introdução de uma dose elevada de metilprednisolona (1 g / dia). Embora estudos controlados que compararam a eficácia de vias oral e intravenosa de administração, não é realizada, de alta eficiência sobre / nas doses elevadas de esteróides em doenças inflamatórias, presumivelmente associados com mecanismos imunológicos (por exemplo, vasculite e doenças do tecido conjuntivo), justifica a utilização de Método no tratamento de dermatomiosite e polimiosite. A experiência mostra que a administração diária de metilprednisolona (1 g IV pela manhã durante 2 horas) por 3-5 dias permite resolver o problema do alívio ativo inicial do processo inflamatório. Este método de tratamento pode ser realizado sob as condições de um "hospital do dia", sujeito a um monitoramento cuidadoso do nível de eletrólitos, glicose, funções vitais, reações emocionais adversas. Em alguns casos, a administração de altas doses de corticosteróides deve ser cancelada devido ao aparecimento de hiperatividade grave ou, inversamente, depressão grave. Após a conclusão da administração IV, os pacientes são transferidos para a ingesta de prednisolona. Inicialmente, uma dose relativamente alta é prescrita - 80 mg / dia, que os pacientes tomam 2 semanas. Em seguida, a dose é gradualmente reduzida, inicialmente para 60 mg / dia (3-4 semanas), em seguida, 50 mg / dia (3-4 semanas) e 40 mg / dia (3-4 semanas). Uma alternativa a este esquema pode ser uma injeção intracomunitária única ("reforço") de metilprednisolona a cada 3-4 semanas, mas essa abordagem é mais dispendiosa e menos prática na prática.

Na ausência de sinais objetivos de melhora (aumento da força muscular), após 3 meses após o início da terapia com corticosteróides orais ou intravenosos, pode-se observar a resistência aos corticosteróides - neste caso, o fármaco deve ser acelerado.

Ao prescrever corticosteróides, o paciente deve ser cuidadosamente examinado para excluir doenças concomitantes que aumentam o risco de efeitos colaterais. Na presença de diabetes, gastrite, úlceras de estômago, hipertensão, osteoporose ou infecção devido ao perigo de complicações, os corticosteróides estão contra-indicados. Mas, mesmo na ausência de tais condições durante o tratamento com corticosteróides podem desenvolver efeitos secundários, tais como ganho de peso, a tolerância à glicose diminuída, Cushingóides, aumento da pressão arterial, gastrite e úlcera gástrica, osteoporose, necrose avascular do quadril, catarata, glaucoma, irritabilidade, em crianças, retardo de crescimento. A introdução da droga em todos os outros dias reduz a probabilidade desses efeitos colaterais. Embora não há estudos que provam a eficácia do tratamento quando se toma um dia mais baixa do que a dose diária do fármaco, a maioria dos médicos preferem durante vários meses para designar um corticosteróide diariamente até que o efeito terapêutico é manifesto, e, em seguida, transferir o paciente para o circuito de recepção ao longo do dia. Para prevenir efeitos colaterais, são recomendados antiácidos e antagonistas dos receptores H2, recomenda-se uma dieta baixa em calorias e uma ingestão limitada de sal. Muitas vezes, há hiperemia no rosto e irritabilidade geral, mas muitos pacientes estão prontos para aceitar esses efeitos colaterais assim que eles descobrem que esses efeitos irão diminuir assim que a dose de corticosteróides for reduzida. A insônia pode ser enfraquecida prescrevendo prednisona no início da manhã. Se ocorrerem efeitos colaterais intoleráveis, você deve reduzir a dose de prednisolona ou cancelar o medicamento.

A miopatia esteróide é um dos efeitos colaterais mais sérios, difícil de corrigir. Com o uso prolongado de altas doses de prednisolona, a atrofia seletiva das fibras musculares do tipo 2 pode se desenvolver, o que leva a um aumento da fraqueza muscular. A fraqueza é especialmente ampliada nos músculos proximais dos membros inferiores, por exemplo, os flexores do quadril. Os mesmos músculos são freqüentemente afetados e com exacerbação de dermatomiosite ou polimiosite. Assim, a miopatia esteróide pode ser difícil de distinguir da progressão da miopatia mais inflamatória. A preservação da fibrilação e as ondas agudas positivas (de acordo com dados EMG) atestam a favor da miopatia inflamatória. Do ponto de vista prático, o aumento da fraqueza muscular é mais frequentemente causado pela progressão da doença e, portanto, requer um aumento na dose de prednisolona. No entanto, em cada um desses casos, a condição do paciente deve ser cuidadosamente avaliada - se tem sinais de uma doença sistêmica ou infecção que poderia provocar uma exacerbação, se o aumento da dose de prednisolona antecedeu o piora da condição ou em que os grupos musculares ficaram fracos. Por exemplo, se o aumento da fraqueza dos músculos proximais das extremidades inferiores for acompanhado por aumento da fraqueza dos flexores do pescoço e aumento da disfagia, a miopatia esteróide é menos provável. Por outro lado, é possível uma combinação de miopatia com esteróides com exacerbação da miopatia inflamatória. Neste caso, é necessário reduzir a dose de corticosteróides, compensando-a pela nomeação de outro (imunossupressor "substituindo esteróides").

A azatioprina é freqüentemente usada em combinação com corticosteróides. Os pacientes com dermatomiosite e polimiosite são nomeados para reduzir a dose de prednisolona com o desenvolvimento de efeitos colaterais ou como agente primário na resistência aos corticosteróides. O compromisso de azatioprina antes do uso de corticosteróides não é justificado. A dose de azatioprina é de 2 mg / kg / dia, mas alguns médicos usam doses mais elevadas - até 3 mg / kg / dia. Os principais efeitos secundários da azatioprina são geralmente dependentes da dose e, portanto, podem ser eliminados pela redução da dose do medicamento. Ao tomar azatioprina, a depressão da medula óssea pode ocorrer com o desenvolvimento de leucopenia, trombocitopenia e anemia, bem como danos tóxicos ao fígado. Uma desvantagem significativa da azatioprina é que seu efeito se manifesta em 3-6 meses, o que torna sua nomeação impraticável nos casos em que um efeito rápido é necessário. Portanto, a azatioprina vale a pena adicionar ao regime de tratamento apenas com eficácia insuficiente de corticosteróides.

De acordo com alguns relatórios, o metotrexato pode ser eficaz em pacientes com miopatias inflamatórias, resistentes aos corticosteróides. O metotrexato age mais rápido do que a azatioprina, embora sua absorção com administração oral seja variável. O metotrexato pode ter um efeito hepatotóxico, causar estomatite, depressão da medula óssea, pneumonite. Se for administrado por via oral durante as primeiras 3 semanas, o metotrexato é administrado com uma dose de 5-10 mg por semana (2,5 mg tomado em um intervalo de 12 horas), e gradualmente a dose é aumentada em 2,5 mg por semana - até 20-25 mg por semana. O medicamento pode ser prescrito e intravenosamente - em uma dose de 0,4-0,8 mg / kg por semana. Em geral, os neurologistas costumam tratar miopatias inflamatórias com outros imunossupressores e raramente recorrer ao metotrexato.

A imunoglobulina intravenosa em miopatias inflamatórias é mais usada quando a terapia com corticosteróides é ineficaz. Em crianças e idosos, bem como em outras categorias de pacientes com alto risco de complicações na terapia com corticosteróides, a imunoglobulina IV é freqüentemente considerada como uma droga de primeira escolha. Em estudos combinados, a imunoglobulina intravenosa causou melhora clinicamente significativa em 20 dos 23 pacientes com dermatomiosite e 11 dos 14 pacientes com polimiosite. Em pacientes com dermatomiosite imunoglobulina intravenosa reduz a gravidade da fraqueza muscular, alterações da pele, os indicadores de anormalidades imunológicas, e aumento da densidade capilar, reduzida capacidade de detecção do complexo de ataque à membrana nos vasos sanguíneos e o grau de expressão de MHC-1 em fibras musculares. Os resultados de ensaios controlados que compararam diferentes regimes de tratamento não foram relatados, mas empiricamente a imunoglobulina é mais freqüentemente prescrita em uma dose total de 2 g / kg, que é administrada por 2-5 dias. O efeito da imunoglobulina IV geralmente não dura mais de 4-8 semanas. Portanto, para manter o efeito por vários meses, o medicamento continua a ser administrado uma vez por mês ("impulsionadores"). Se não houver nenhum efeito durante 3-4 meses, uma nova administração mensal da droga é inadequada. A ingestão de pequenas doses de corticosteróides no interior e a administração de imunoglobulina intravenosa podem atuar sinérgicamente, mas são necessários estudos controlados para confirmar esse efeito.

As principais desvantagens da imunoglobulina IV são o alto custo e a curta duração do efeito, tornando necessário a sua introdução mensal de manutenção. Os efeitos colaterais da imunoglobulina IV geralmente são mínimos se a taxa de injeção não exceder 200 ml / h, e a dose é de 0,08 ml / kg. As reações adversas incluem dor de cabeça, calafrios, mal-estar, mialgia, desconforto no tórax e aumento da pressão arterial, muitas vezes corrigido por uma diminuição da taxa de infusão. As reações anafiláticas são raras, mas são possíveis quando o paciente possui IgA baixa (possivelmente devido à presença de anticorpos) e a preparação de imunoglobulina contém pelo menos uma pequena quantidade de IgA. Também é possível ter um efeito tóxico nos rins, especialmente em indivíduos com disfunção renal. Os casos de meningite asséptica são descritos, mais frequentemente em pacientes com enxaqueca. Existe também um risco aumentado de complicações tromboembólicas, uma vez que a imunoglobulina IV aumenta a viscosidade do soro.

O mecanismo de ação da imunoglobulina intravenosa permanece obscuro. Os dados experimentais mostram que altas doses de imunoglobulina podem enfraquecer o dano imunitário dependente do complemento, o que pode explicar seu efeito terapêutico. Além disso, em / no imunoglobulina pode inibir a deposição de complemento, citoquinas neutralizar, prevenir Fc-receptor - fagocitose mediada, reduzir a produção de auto-anticorpos (devido ao feedback negativo), ou realizar outra acção moduladora associada com a presença de anticorpos anti-idiotípicos. O mecanismo da ação da imunoglobulina intravenosa em miopatias inflamatórias em seres humanos continua a ser visto.

A ciclofosfamida e a ciclosporina também foram utilizadas em dermatomiosite e polimiosite, mas seus efeitos colaterais, a possibilidade de complicações persistentes com eficácia moderada limita seu uso apenas a certos casos com curso agressivo, resistência aos corticosteróides e aumento das manifestações sistêmicas. A falta de ensaios controlados desses compostos (isolados ou em combinação com outros medicamentos) também limita seu uso. A ciclofosfamida é administrada internamente a uma dose de 1-2,5 mg / kg / dia, o número de leucócitos no contexto do tratamento não deve cair abaixo de 2500 / μL. Devido a efeitos colaterais sérios - cistite hemorrágica, alopecia, infertilidade, supressão da medula óssea e risco aumentado de desenvolver tumores malignos - o medicamento é usado apenas como último recurso. Nessa situação, pode ser utilizado de acordo com o esquema utilizado no tratamento da vasculite necrótica - 3 g IV em 5-6 dias sob o controle do número de leucócitos e granulócitos, seguido de terapia de manutenção sob a forma de injeções mensais na dose de 750-1000 mg / m ².

Ciclosporina, que inibe a ativação de células T com interleucina-2 ou outras reações que ativam células T, atua ligando-se a uma imunofilina específica e podem causar efeitos nefrotóxicos e hepatotóxicos, bem como hipertensão arterial. Em vários estudos realizados em pequenos grupos de pacientes com dermatomiosite e polimiosite, observou-se um efeito positivo da ciclosporina, no entanto, o alto custo do medicamento e seus potenciais efeitos colaterais limitam seu uso. O tratamento é iniciado a uma dose de 6 mg / kg / dia, depois é reduzido para 4 mg / kg / dia para reduzir o risco de ação nefrotóxica. Controlar a concentração da droga no soro pode tornar seu uso mais seguro. O nível recomendado do fármaco no soro é de 100 a 150 μg / ml.

Teoricamente, a plasmaferese pode ter um efeito positivo nas miopatias inflamatórias, especialmente com dermatomiosite, pois pode reduzir o nível de complexos imunes circulantes e imunoglobulinas. No entanto, em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 39 pacientes com polimiosite e dermatomiosite, resistentes aos corticosteróides, não conseguiram demonstrar a eficácia da plasmaférese.

A característica mais importante que distingue a miosite das inclusões da dermatomiosite e da polimiosite é a baixa eficácia da terapia imunossupressora. Em casos de polimiosite resistente aos corticosteróides, a biópsia repetida muitas vezes revela sinais morfológicos de miosite com inclusões. No entanto, uma pequena porcentagem de pacientes com miosite com inclusões reagem positivamente aos corticosteróides. Portanto, em todos os casos, recomenda-se um tratamento experimental de 3 meses com prednisolona. Na ausência de efeito, a designação de uma imunoglobulina IV é indicada. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo em 19 pacientes com miosite com inclusão, "uma melhora funcionalmente significativa foi observada em 6 (28%) casos. No entanto, na melhor das hipóteses, o efeito foi leve, no entanto, um estudo em um pequeno número de pacientes não conseguiu detectar adequadamente o efeito benéfico da imunoglobulina IV na miosite com inclusões. São necessários mais estudos sobre a patogênese desta doença e a busca de seu tratamento efetivo.

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