O que causa fibrose cística?

A causa da fibrose cística - mutação do regulador da condutância transmembranar da fibrose cística ( CFTR), localizada no meio do braço longo do cromossoma 7. O segredo mutação do gene gerados glândulas exócrinas torna-se excessivamente viscosa, o que resulta na patogénese da doença. Mais de 1000 variantes diferentes de mutações, que levaram ao desenvolvimento da doença com diferentes graus de sintomas, foram detectadas.

As mutações do gene  no estado homozigótico levam a uma interrupção na síntese da proteína que forma o canal de cloro nas membranas das células epiteliais, que fornece o transporte passivo de íons cloreto. Como resultado desta patologia, as glândulas exócrinas secretam um segredo viscoso com alta concentração de eletrólitos e proteínas.

A gravidade principal - lesões do sistema broncopulmonar e pâncreas. O envolvimento das vias aéreas é típico da fibrose cística, mas as alterações pulmonares precoce geralmente ocorrem após 5-7 semanas da vida de uma criança sob a forma de hipertrofia de glândulas mucosas brônquicas e hiperplasia de células caliciformes. O mecanismo de autolimpação dos brônquios foi quebrado, o que promove a multiplicação da microflora patogênica e o aparecimento de inflamação - bronquiolite e bronquite. Posteriormente, o edema da mucosa, broncoespasmo secundário e diminuição do broncoespasmo, aumento da produção de secreção brônquica viscosa, deterioração progressiva da depuração mucociliar - surge um círculo vicioso de obstrução brônquica.

Na patogénese de perturbações gastrointestinais desempenhar um papel importante perturbações secretoras diminuir na base compreendendo água e um electrólito e obstrução do fluxo de suco pancreático componente espessante e estagnação, resultando nas condutas de saída de expansão de atrofia do tecido glandular e fibrose. O desenvolvimento dessas alterações no pâncreas ocorre gradualmente, atingindo o estágio de cicatrização completa para 2-3 anos. Existe uma violação da excreção de enzimas pancreáticas (lipase, tripsina e amilase) na cavidade intestinal.

O sintoma intestinal mais antigo e mais ameaçador é o íleo meconial (obstrução obstrutiva do íleo terminal devido ao acúmulo de mecônio viscoso), que se desenvolve devido a insuficiência pancreática e disfunção das glândulas do intestino delgado. O íleo meconial, de acordo com a literatura, ocorre em 5-15% dos pacientes (uma média de 6.5%), é considerado um sinal de uma forma grave de fibrose cística.

Alterações no sistema hepatobiliar, geralmente assintomáticas a longo prazo, são observadas em praticamente todos os pacientes em diferentes idades.

O que acontece na fibrose cística?

Sistema broncopulmonar

As células e glândulas de cálice da mucosa do tracto respiratório produzem uma grande quantidade de secreção. Na fibrose cística, o segredo produzido é caracterizado pelo aumento da viscosidade, que provoca a acumulação no lúmen dos brônquios e bronquíolos e sua obturação completa ou parcial. Na fibrose cística já na infância, muitas vezes no primeiro ano de vida, os pulmões constituem as condições para a reprodução de bactérias patogênicas e oportunistas. Os mecanismos de proteção antimicrobiana, incluindo a depuração mucociliar ativa, que normalmente são capazes de suportar agentes patogênicos externos, inibem e impedem o desenvolvimento de infecção, são insustentáveis na fibrose cística. Particularmente debilitava os mecanismos locais de proteção contra o fundo de infecções virais respiratórias, "abertura de portões" para a penetração de microorganismos patogênicos - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. As acumulações de muco viscoso são um meio nutriente para microorganismos, e como resultado de sua proliferação desenvolve inflamação purulenta. Em condições de violação da depuração mucociliar, a obstrução cresce, o que leva ao ganho de peso, mais dano aos tecidos e à formação de um círculo vicioso - "obstrução-infecção-inflamação".

Na maioria das vezes, o primeiro agente bacteriano que afeta o trato respiratório inferior torna-se S. Aureus (na maioria das vezes é semeado pelo escarro de crianças com fibrose cística durante os primeiros anos de vida). Mais tarde, a microflora patogênica aparece P. Aeruginosa. Quando P. Aeruginosa e S. Aureus e outras bactérias patogênicas são detectadas em escarros em crianças com menos de 6 meses de idade, é seguro falar da colonização crônica do trato respiratório inferior da criança com esses microrganismos. A progressão de um processo infeccioso crônico causado por P. Aeruginosa geralmente é acompanhada por uma ponderação dos sintomas do trato respiratório inferior com comprometimento progressivo da função pulmonar. Parte dos agentes patogênicos podem ser transformados em formas mucoides (mucosas), resistentes à ação de fatores de proteção imune e leucemia antimicrobiana. Com o desenvolvimento de um processo infeccioso crônico do trato respiratório inferior, P. Aeruginosa é quase impossível de eliminar completamente.

No contexto de uma infecção viral respiratória, os pacientes com fibrose cística muitas vezes se tornam infectados com H. Influenzae, o que leva a distúrbios respiratórios graves. O papel de Burkholderia cepacia na lesão do trato respiratório inferior de pacientes com fibrose cística aumentou . Aproximadamente 1/3 dos pacientes com infecção de Burkholderia cepacia apresentam exacerbações frequentes do processo infeccioso e inflamatório no sistema broncopulmonar. Existe uma chamada síndrome de seraa, caracterizada pelo desenvolvimento de pneumonia fulminante e septicemia (indica um mau prognóstico). Em outros pacientes, Burkholderia cepacia não afeta significativamente o curso da doença. A presença de C. Cepacia no escarro atesta o alto risco de superinfecção de P. Aeruginosa, S. Aureus e H. Influenzae.

Ocasionalmente, a microflora de escarro , Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, Serratia marcescens, é encontrada no escarro de pacientes com fibrose cística . Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., cujo papel na patogênese da fibrose cística não foi totalmente estabelecido.

A infecção por fungos nos pulmões também geralmente se desenvolve em fibrose cística. Aspergillus fumigatus provoca a forma mais grave e clinicamente viva de micose dos pulmões em fibrose cística - aspergilose broncopulmonar alérgica, cuja freqüência de desenvolvimento varia de 0,6 a 11%. Com diagnóstico intempestivo e sem tratamento adequado, a infecção por fungos é complicada pela formação de bronquiectasias proximais, o que provoca um aumento rápido da gravidade das desordens de ventilação.

De acordo com S. Verhaeghe et al. (2007), no tecido pulmonar de fetos com fibrose cística, a concentração de citocinas pró-inflamatórias é aumentada, o que indica o início precoce de processos inflamatórios anteriores ao desenvolvimento da infecção. Os transtornos imunológicos são agravados pela colonização prolongada do trato respiratório inferior P. Aeruginosa. Ao longo de sua reprodução, esses microorganismos produzem fatores de virulência:

• dano ao epitélio do trato respiratório inferior;
• estimulando a produção de mediadores inflamatórios;
• aumentando a permeabilidade dos capilares;
• estimulando a infiltração de leucócitos do tecido pulmonar.

Pâncreas

Os ductos pancreáticos podem ser entupidos com coágulos de secreção, que geralmente ocorre antes do nascimento de uma criança. Como resultado, as enzimas pancreáticas produzidas por células acinares não atingem o duodeno e, eventualmente, acumulando e ativando em ductos bloqueados, causam autólise do tecido pancreático. Muitas vezes, no primeiro mês de vida, o pâncreas parece um conjunto de cistos e tecido fibroso (daí o outro nome da doença é a fibrose cística). Como resultado da destruição da parte exócrina do pâncreas, os processos de digestão e absorção (principalmente gorduras e proteínas) são interrompidos, a deficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) desenvolve, na ausência de tratamento adequado, levando a um atraso no desenvolvimento físico da criança. Com algumas mutações do gene do regulador de condução transmembranar da fibrose cística, as alterações no pâncreas se formam lentamente e sua função persiste por muitos anos.

Tracto gastrointestinal

Íleo meconial - oclusão das partes distal do intestino delgado por mecônio denso e viscoso. Esta é uma complicação da fibrose cística que se desenvolve em recém-nascidos devido a uma interrupção no transporte de sódio, cloro e água no intestino delgado, e muitas vezes leva à sua atresia. O conteúdo exageradamente inflado da parede intestinal pode explodir, causando o desenvolvimento da peritonite meconial (muitas vezes isso ocorre antes do nascimento da criança).

A secreção de glândulas intestinais com aumento da viscosidade pode, junto com as panturrilhas, cobrir a luz do intestino tanto em crianças como em adultos. Na maioria das vezes, obstrução aguda, subaguda ou crônica, que leva ao desenvolvimento de obstrução intestinal, ocorre nas partes distal das partes pequena e proximal do cólon. A obstrução intestinal em crianças com fibrose cística é frequentemente causada por intussuscepção do intestino delgado.

O refluxo gastroesofágico em pacientes com fibrose cística é freqüentemente devido à evacuação tardia do conteúdo estomacal, aumento da produção de ácido clorídrico e comprometimento da mobilidade gástrica. O desenvolvimento do refluxo gastroesofágico também é facilitado pela administração de certos medicamentos. Reduzindo o tom do esfíncter esofágico inferior (teofilina, salbutamol) ou certos tipos de fisioterapia. O vazamento recorrente ou permanente de conteúdo estomacal no esôfago provoca o desenvolvimento de esofagites de severidade variável, às vezes o esôfago de Barrett. No caso de refluxo gastroesofágico elevado, é possível a aspiração de conteúdo gástrico e o desenvolvimento de pneumonia por aspiração.

Coberturas de pele

Na fibrose cística na secreção de glândulas sudoríparas, o teor de cloreto de sódio excede o valor normal em cerca de 5 vezes. Tais mudanças na função das glândulas sudoríparas já podem ser detectadas no nascimento da criança, elas persistem ao longo da vida do paciente. Em um clima quente, a perda excessiva de cloreto de sódio com suor leva à ruptura do metabolismo eletrolítico e alcalose metabólica, predispondo assim a um choque térmico.

Sistema reprodutivo

Em pacientes com fibrose cística em homens devido a ausência congênita, a atrofia ou obstrução do cordão espermático desenvolve azozopermia primária. Anomalias similares na estrutura e funcionamento das glândulas sexuais também são encontradas em alguns homens - portadores heterozigotos da mutação do gene do regulador de condução transmembranar da fibrose cística.

A diminuição da fertilidade nas mulheres é devido ao aumento da viscosidade do canal uterino cervical que se separa, o que dificulta a migração de espermatozóides da vagina.