Patogênese da artrite crônica juvenil

A patogênese da artrite reumatóide juvenil foi intensamente estudada nos últimos anos. O desenvolvimento da doença baseia-se na ativação da imunidade celular e humoral.

O antígeno estranho é absorvido e processado por células apresentadoras de antígenos (dendríticos, macrófagos e outros), que, por sua vez, apresentam (ou informações sobre isso) aos linfócitos T. A interação da célula apresentadora de antígeno com linfócitos CD4 ⁺ estimula a síntese das citoquinas correspondentes. A interleucina-2 (IL-2), produzida pela ativação do T-helper tipo 1, interage com receptores específicos de IL-2 em várias células do sistema imunológico. Isso causa a expansão clonal dos linfócitos T e estimula o crescimento dos linfócitos B. O último leva a uma síntese maciça de imunoglobulinas G pelas células plasmáticas, aumento da atividade de assassinos naturais e ativa macrófagos. A interleucina-4 (IL-4), sintetizada por T-helper tipo 2, causa ativação da ligação humoral da imunidade (síntese de anticorpos), estimulação de eosinófilos e mastócitos e desenvolvimento de reações alérgicas.

Os linfócitos T ativados, macrófagos, fibroblastos e sinoviócitos são capazes de produzir um conjunto específico de citocinas pró-inflamatórias que desempenham um papel significativo no desenvolvimento de manifestações sistêmicas e na manutenção da inflamação crônica nas articulações.

Citocinas na artrite reumatóide juvenil

As citocinas são um grupo de polipéptidos que medeiam a resposta imune e a inflamação. Eles ativam o crescimento, a diferenciação e a ativação das células. As citoquinas podem ser produzidas por um grande número de células, as que são sintetizadas por leucócitos são chamadas interleucinas. No presente, são conhecidas 18 interleucinas. Os leucócitos também produzem fatores de interferão-gama e necrose tumoral alfa e beta.

Todas as interleucinas são divididas em dois grupos. O primeiro grupo inclui IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-10, eles fornecem imunorregulação, em particular, proliferação e diferenciação de linfócitos. O segundo grupo inclui IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-alfa. Essas citocinas fornecem o desenvolvimento de reações inflamatórias. O precursor dos linfócitos T (TIO) é diferenciado em dois tipos principais de T-helperaa. O grau de polarização e heterogeneidade dos linfócitos T reflete a natureza dos estímulos antigênicos direcionados a certas células. A polarização do Th1 / 2 é determinada em doenças infecciosas: leishmaniose, listeriose, infecção por micobacterium com helmintos, bem como na presença de antígenos persistentes não infecciosos, em particular, em alergias e doenças auto-imunes. Além disso, o grau de polarização dos linfócitos aumenta com a cronização das respostas imunes. A diferenciação de T-helpers ocorre principalmente sob a influência de duas citocinas - IL-12 e IL-4. A Iterleucina-12 é produzida por células apresentadoras de antígeno monocítico, em particular células dendríticas, e faz com que Th0 se diferencia em Th1, que estão envolvidos na ativação da imunidade celular. Interleukia-4 promove a diferenciação de Th0 em Th2, que ativam a ligação humoral da imunidade. Essas 2 formas de diferenciação dos linfócitos T são antagônicas. Por exemplo, IL-4 e IL-10, produzidos pelo tipo Th2, inibem a ativação do tipo Th1.

Th1 sintetiza interleucina-2, interferão-gama e factor de necrose tumoral beta, que causam a ativação da imunidade celular. A síntese de tipo Th2 IL-4, IL-5, IL-b, IL-10 e IL-13 são citocinas que promovem a ativação da unidade de imunidade humoral. Th0 pode produzir todos os tipos de citocinas.

As citoquinas são classicamente divididas em citoquinas pró-anti-inflamatórias ou citoquinas. As citocinas pró-inflamatórias incluem IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gamma, anti-inflamatório - IL-4, IL-10 e IL-13, antagonista do receptor de IL-1, receptor de crescimento beta-solúvel de crescimento para fatores de necrose tumoral. Desequilíbrio e citocinas pró-inflamatórias e está subjacente ao desenvolvimento de inflamação pode ser agudo, tal como a doença de Lyme quando enachitelnoe marcado aumento de IL-1 e TNF-alfa, bem como, desde que em doenças auto-imunes. O desequilíbrio a longo prazo das citocinas pode ser devido à presença de um antígeno persistente ou a um desequilíbrio geneticamente determinado na rede de citocinas. Na presença do último após uma resposta imune a um agente desencadeante, que pode ser um vírus ou uma bactéria, a homeostase não é restaurada e uma doença auto-imune se desenvolve.

A análise das características da resposta celular em diferentes variantes da artrite reumatóide juvenil mostrou que, na versão sistêmica, há uma resposta Thl / Th2-1 mista com predominância de atividade auxiliar do primeiro tipo. As variantes pachiarticulares e poliarticulares do fluxo da artrite reumatóide juvenil estão mais associadas à ativação da ligação humoral da imunidade e à produção de anticorpos », portanto, com a atividade predominante do auxiliar de tipo 2.

Dado que o efeito biológico de citocinas depende da sua concentração e a sua relação com os inibidores, uma série de estudos, o propósito das quais - para identificar uma correlação entre a actividade de várias formas de realização de fluxo artrite reumatóide juvenil com citocinas. Os resultados obtidos durante a pesquisa foram ambíguos. A maioria dos estudos têm mostrado que as variantes sistémicos da doença se correlaciona com o aumento dos níveis do receptor solúvel de IL-2 e IL-6 e o seu receptor solúvel que aumenta a actividade do antagonista de citocinas de IL-1, cuja síntese é estimulada por IL-6 síntese de IL -6 também aumenta o TNF-alfa. A análise dos níveis de receptores solúveis de TNF do 1º e 2º tipos mostrou seu aumento e correlação com a atividade da variante sistêmica do curso da artrite reumatóide juvenil.

Os pacientes também com pautsiartikulyarnym artrite reumatóide juvenil e espondiloartropatias vantajosamente detectados níveis elevados de IL-4 e IL-10 que está associada com a ausência de alterações erosivas significativos nas articulações, incapacitantes, respectivamente, os pacientes e variantes de um melhor resultado ztogo da doença, ao contrário de poliarticular e sistémica artrite reumatóide juvenil.

Imunopatogênese da artrite crônica juvenil

Um antígeno desconhecido é percebido e processado por células dendríticas e macrófagos, que, por sua vez, apresentam seus linfócitos T.

A interação da célula apresentadora de antígeno (APC) com linfócitos CD4 + estimula a síntese das citoquinas correspondentes. A interleucina-2, produzida pela ativação de Thl, liga-se a receptores específicos de IL-2, que são expressos em várias células do sistema imunológico. A interação de IL-2 com receptores específicos provoca expansão clonal de linfócitos T, aumenta o crescimento de linfócitos B. O último leva a uma síntese descontrolada de imunoglobulinas G (IgG) por células plasmáticas, aumenta a atividade de células assassinas naturais (EC) e ativa macrófagos. A interleucina-4, sintetizada pelas células Th2, leva à ativação da ligação humoral da imunidade, manifestada pela síntese de anticorpos, bem como a ativação de eosinófilos, mastócitos e o desenvolvimento de reações alérgicas.

Os linfócitos T ativados, macrófagos, fibroblastos e sinoviócitos também produzem citoquinas pró-inflamatórias, que desempenham um papel de liderança no desenvolvimento de manifestações sistêmicas e na manutenção da inflamação crônica nas articulações.

Várias manifestações clínicas e biológicas do início sistémica artrite reumatóide juvenil, incluindo febre, erupções cutâneas, artrite, linfadenopatia, perda de massa muscular, perda de peso, anemia, a síntese de proteínas de fase aguda, a activação de células T e B, fibroblastos, células sinoviais e a reabsorção óssea associada com o aumento síntese e atividade de interleucina-1 (IL-1) alfa e beta, fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-6 (IL-b).

As citocinas pró-inflamatórias não determinam apenas o desenvolvimento de manifestações extraarticulares, mas também a atividade da sinagoga reumatóide.

A sinovite reumatóide das primeiras manifestações tem tendência à cronização, seguida pelo desenvolvimento da destruição de tecidos moles, cartilagens e ossos. As causas da destruição da cartilagem e do tecido ósseo atraem atenção especial. A destruição de todos os componentes da constituição é causada pela formação de um pannus constituído por macrófagos ativados, fibroblastos e células sinoviais que proliferam ativamente. Os macrófagos ativados e os sinoviócitos produzem um grande número de citocinas pró-inflamatórias: IL-1, TNF-alfa, IL-8, fator de estimulação de colônias de granulócitos macrófagos e IL-6. As citocinas pró-inflamatórias desempenham um papel de liderança na manutenção da inflamação crônica e destruição da cartilagem e dos ossos na artrite reumatóide juvenil. A interleucina-1 e TNF-alfa estimular a proliferação dos sinoviócitos e osteoclastos, aumentar a síntese prostatandinov, colagenase e estromelisina células sinoviais, condrócitos e osteoblastos, e também induzem a síntese e excreção de outras citoquinas por células da membrana sinovial, particularmente IL-6 e IL-8. A interleucina-8 melhora a quimiotaxia e ativa os leucócitos polimorfonucleares. Leucócitos ativados produzem um grande número de enzimas proteopíticas, o que intensifica o processo de reabsorção de cartilagem e osso. Quando a artrite reumatóide juvenil é não só a cartilagem, mas o osso pode romper com o pannus, devido à influência de citocinas, as quais são produzidas células imiunokompetentnymi e células sinoviais.

Os linfócitos T estimulados no decurso da reação imune produzem um fator osteoclastas que aumenta a função dos osteoclastos e, assim, aumenta a reabsorção óssea. O isolamento desse fator é reforçado pela influência das prostaglandinas. A sua produção em artrite reumatóide juvenil é significativamente aumentada por diferentes tipos de células: macrófagos, neutrófilos, sinoviócitos, condrócitos.

Assim, reações descontroladas do sistema imunológico levam ao desenvolvimento de inflamação crônica, às vezes alterações irreversíveis nas articulações, manifestações extraarticulares e deficiência dos pacientes. Dado que o fator etiológico da artrite reumatóide juvenil é desconhecido, sua terapia etiotrópica é impossível. Daqui segue a conclusão lógica de que o controle ao longo desse processo severo incapacitante só pode ser obtido através de terapia patogenética, que influencie propositalmente os mecanismos de seu desenvolvimento, em particular reprimendo as reações anormais do sistema imunológico.

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