Síndromes de rupturas cromossômicas

Imunodeficiência e instabilidade cromossómica são marcadores ataxia-telangiectasia (A-T) e Nijmegen síndrome quebra cromossoma - síndrome de Quebra de Nijmegen (NBS), que, juntamente com a síndroma de Bloom, o xeroderma pigmentoso grupo incluído nas síndromes com instabilidade cromossómica. Os genes cujas mutações causam o desenvolvimento de AT e NBS são ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) e NBSl, respectivamente. ATM codifica a síntese da cinase epônima e NBSl - nibrin. Ambas as proteínas estão envolvidas no reparo de rupturas de DNA de duas vertentes e na regulação do ciclo celular. As culas de doentes com A-T e o NBS têm fenótipo semelhante e são caracterizados por um aumento da sensibilidade à radiação, o defeito do ciclo celular, mesmo as manifestações clínicas e distúrbios imunológicos têm diferenças significativas, embora ambas as doenças têm uma maior incidência de tumores malignos e da instabilidade cromossómica espontânea e quebra de cromossomas, envolvendo principalmente 7 e 14 cromossomos.

Sabe-se que o ciclo celular é dividido em 4 fases: mitosis (M) e síntese de DNA (S), separadas por duas interrupções de G1 e G2. A sequência do ciclo celular é a seguinte: G1-S-G2-M. Após a ação das radiações ionizantes, ocorrem quebras de DNA de duas vertentes. Se houver reparo de DNA, então o ciclo celular é restaurado, se não, a célula é morta por apoptoa ou um clone mutante se desenvolve. Normalmente, o ciclo celular sob a ação da radiação pode ser bloqueado em dois pontos críticos: a transição de G1 para S e / ou de G2 para a fase M. Na A-T e NBS, o controle do ciclo celular em pontos críticos é prejudicado. A proteína ATM desempenha um papel crítico na ativação das formas de regular o ciclo celular que são realizadas nas fases G1 e G2. O gene NBS1 codifica uma proteína de nibrin, que, como ATM, está envolvida na regulação do ciclo celular.

Normalmente, as rupturas de ADN de cadeia dupla ocorrem durante a recombinação V (D) J dos genes do receptor de células imunoglobulinas e T, durante o cruzamento, com a meiose. Processos remanescentes da recombinação de genes de imunoglobulina ocorrem durante a maturação de neurônios do cérebro. Obviamente, é com defeitos no reparo do DNA que muitas manifestações clínicas e imunológicas em pacientes com NBS e A-T estão associadas nestes casos, como a síntese de imunoglobulinas, as funções dos órgãos genitais e do sistema nervoso.

É extremamente raro combinar um fenótipo clássico de AT com microcefalia e mutações ATM, e esta síndrome é chamada de "AT-Fresno". Na verdade, AT-Fresno é um fenótipo que reflete a associação de AT com a síndrome de Nijmegen.