Aspectos genéticos e metabólicos da patogênese da osteoartrite

O papel dos fatores mecânicos na patogênese da osteoartrite é inquestionável, mas há dados convincentes de que algumas formas de osteoartrite são herdadas de acordo com as leis de Mendel. As osteoartropatias hereditárias podem ser divididas em:

• Osteoartrose primária generalizada (PGOA),
• artropatias associadas a cristais,
• osteoartrite prematura por osteocondrodisplasia hereditária.

Em 1803 W. Heberden descreveu "nós ligeiramente densos, o tamanho de uma pequena ervilha" na superfície traseira das articulações interfalândales distais das escovas. Esta característica, de acordo com o autor, distingue a osteoartrite de outras doenças das articulações, incluindo a gota. J. Hayagarth (1805) expandiu a descrição clínica dos nós de Geberden, observando sua freqüente associação com artrose de outras localizações. Bouchard descreveu ainda nódulos semelhantes na superfície dorsal das articulações interfalândales proximais das mãos. Usando o termo "nós de Heberden e Bushard", W. Osier compartilhou "artrite hipertrófica" e "artrite deformante" (1909). Em 1953, RM Stecher e H. Hersh descobriram a distribuição dos nós de Heberden entre os membros da família e concluíram que são herdados de maneira autossômica dominante. Após a descoberta de RM Stecher e H. Hersh, os estudos revelaram a associação dos nós de Geberden e Bushard com lesões degenerativas de outras articulações. Com base no exame clínico atual e na tipografia de HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence e coautores (1983) sugeriram a presença de herança poligênica, em vez de um defeito de um único gene.

O espectro fenotípico da osteoartrite hereditária varia amplamente de formas leves que se manifestam clinicamente apenas após atingir o final da idade adulta, até formas muito graves que se manifestam na infância. Tradicionalmente, todas essas formas foram classificadas como osteoartrite secundária. Sabe-se agora que a causa de alguns desses fenótipos é a mutação de genes que codificam macromoléculas de ECM da cartilagem articular, o que viola a integridade da matriz da cartilagem, bem como a regulação da proliferação de condrócitos e a expressão gênica. Essas doenças hereditárias representam um certo subgrupo de osteoartrite, que difere da osteoartrite secundária.

Diferenças entre osteoartrite hereditária e secundária (de acordo com Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

	Osteoartrite Hereditária	Osteoartrite secundária
Etiologia	Mutação de genes expressos na cartilagem articular	Várias doenças hereditárias e adquiridas
Patogênese	Danos a componentes estruturais ou funcionais da cartilagem articular	Manifestações secundárias da doença, não afetando apenas a cartilagem articular
Tratamento	Possível terapia genética para correção de defeito de gene	Tratamento da doença subjacente

Condrodisplasia / osteocondrodisplasia - um grupo de doenças clinicamente heterogêneas caracterizadas por anomalias de crescimento e desenvolvimento de cartilagem articular e placa de crescimento. Alguns HD / OXD levam ao desenvolvimento precoce da osteoartrite, clinicamente caracterizado por curso severo. Entre eles, podem distinguir-se as seguintes doenças:

• displasia espondiloepipisica (SED),
• síndrome de Stickler,
• displasia
• múltiplas displasias epífitas (MED),
• condrodisplasia metafísica (MHD)
• algumas displasias oto-espondilo-metaepifisárias (OSMED).

Displasia hereditária caracterizada pelo início precoce da osteoartrite (de acordo com Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

Doença	Locus	Tipo de herança	O gene mutado	Tipo de mutação
OA precoce com início tardio de SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	DE	COL 2 A,	Substituição da base, inserção, exclusão
Síndrome de Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	DE	COL2A1	Substituição da base, inserção
Síndrome de Stickler (STL2)	6r21.3	DE	COLA	Inserção, eliminação
Síndrome de Stickler	1-29	DE	COLA	Substitua a base
Síndrome de Wagner	12q13.1-q13.2	DE	COUA,	Substitua a base
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Substitua a base
Síndrome de Marshall	1-29	DE	COLA	Inserir
Displasia Diarréia	12q13.1-q13.2	DE	COLA	Inserção, eliminação
M3fl (EDM1)	1913.1	DE	COMP	Substitua a base
BIP (EDM 2)	1р32.2-RZZ	DE	COLA	Inserir
MHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	DE	COLA	Substituição da base, supressão
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	DE	PTHR,	Substitua a base

* Entre colchetes estão os símbolos do locus; AD - autossômico dominante; AR é autossômico recessivo.

Displasia de espondiloepipisia

A displasia de espondiloepifisia (SED) inclui um grupo heterogêneo de doenças com um tipo de herança autossômico dominante, caracterizado por um desenvolvimento anormal do esqueleto axial e alterações graves nas epífises de ossos tubulares longos, causando muitas vezes nanismo. Muitas vezes, o SED clinicamente difícil de proceder, acompanhado de um encurtamento do corpo e menos membros.

Nas formas de SED que se manifestam em uma idade posterior, o fenótipo geralmente é pouco alterado e pode não aparecer clinicamente até a adolescência, quando a osteoartrite grave se desenvolve. A deformação da coluna lombar pode manifestar-se por um estreitamento dos discos intervertebrais, platipondylia e cifoscoliose insignificante. Além disso, há anomalias das epífises nas articulações periféricas e alterações degenerativas precoce nelas. O sinal mais constante de lesão das articulações periféricas é o achatamento das superfícies articulares dos tornozelos e articulações do joelho, bem como o achatamento do sulco intercondilar do fêmur. Muitas vezes, há anomalias da cabeça e pescoço do fêmur com o desenvolvimento da artrose da articulação do quadril, que se manifesta na adolescência.

Devido ao fato de que o colágeno tipo II é o principal componente do HCM da cartilagem hialina, sugere-se que a causa do EDS é o gene COL1A que o codifica. A primeira descrição de uma ligação genética entre o fenótipo de osteoartrite precoce associada com tardias manifestos SED, e tipo de procolagénio COL gene II ₂ A, aplica-se ao 1989 e 1990, primeiro relatado mutação COL, ₂ A, com parentes com osteoartrite precoce associados com manifestos final SED , diziam respeito à substituição da base Arg519> Cys. Até à data, quatro famílias com mutações similares foram identificadas. Membros de outras famílias com OA cedo e fácil fluindo EDS detectado substituição de base Arg75> Cys, embora SED-fenótipo em membros desta família não é semelhante ao fenótipo da família com a substituição de arginina para cisteína na posição 519. Os representantes de famílias com EDS também encontrou outras mutações COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger e co-autores (1994) usaram o termo "colagenopatia tipo 11" para descrever doenças de tecido de cartilagem hereditárias com uma mutação primária do gene procollagen II do tipo COL1A.

Forma clássica da síndrome de Stickler

Foi descrito pela primeira vez em 1965 por GB Stickler e co-autores, que o chamavam de artro-oftalmopatia hereditária. O sindrome de GB descrito pela síndrome caracterizou-se por danos ao órgão da visão e uma grave doença articular degenerativa, que geralmente se desenvolve na terceira ou quarta década de vida. Esta é uma doença autossômica dominante, cuja prevalência é de aproximadamente 1 por 10 mil recém nascidos. O quadro clínico da doença inclui miopia, surdez progressiva, fissura palatina, hipoplasia do maxilar inferior (anomalia de Pierre-Robin) e hipoplasia epífisica. No período neonatal nas radiografias de pacientes com síndrome do Stickler, há epífises aumentadas, principalmente a tibia proximal do fêmio e distal. No processo de crescimento, desenvolve-se a displasia dos epífises, que se manifesta na irregularidade da ossificação das epífises e subseqüentes alterações degenerativas.

Uma vez que o COL ₂ A é expresso na cartilagem articular e no corpo vítreo do globo ocular, o aparecimento da síndrome de Stickler foi associado à patologia deste gene. No entanto, uma pesquisa de várias famílias com a síndrome de Stickler mostrou que nem todas as famílias têm a doença associada ao COL ₂ A. Esta forma da doença é chamada síndrome do tipo I do Stickler (símbolo do locus STL1).

O espectro das manifestações clínicas da síndrome do Stickler varia muito, no presente, vários fenótipos foram identificados. Entre eles, a síndrome de Wagner, que se caracteriza pela prevalência da derrota do globo ocular; OA na síndrome de Wagner não se desenvolve, embora a mutação do gene COL ₂ A (substituição da base Gly67> Asp) seja revelada nos pacientes . Ainda não está claro por que tal mutação COL compromete apenas a função do corpo vítreo e não afeta a cartilagem hialina.

Outra forma da síndrome do Stickler é a chamada variante holandesa; caracteriza-se por todas as manifestações clássicas da síndrome, exceto pelo dano ao órgão da visão. HG Brunner et ai (1994) mostraram que holandesa Stickler fenótipo síndrome associado com o gene da mutação COL, A ₂ : mutação dominante é uma deleção de 54 pares de bases seguido de uma eliminação do exão M.Sirko-Osadsa et al (1998) relataram uma outra família descrito sem relação com os autores anteriores, com fenótipo semelhante e COL mutação do gene, e um ₂ (deleção de 27 pares de bases), que suporta dados HG Brunner et al (1994). Esta variante é chamada de tipo II da síndrome do Stickler (símbolo do locus STL1).

Recentemente, o terceiro locus da síndrome de Stickler foi encontrado em membros da família com patologias vítreas e retinianas, que diferem fenotípicamente significativamente das alterações observadas na versão "clássica" da síndrome. Representantes desta família encontraram uma mutação do gene COL2A | (substituição das bases Gly97> Val). Claro, para confirmar os achados de AJ Richards e co-autores, são necessárias novas descrições de fenômenos e genótipos da síndrome de Stickler.

Durante muito tempo, discutimos a questão da conexão nosológica da síndrome de Marshall e da versão clássica da síndrome de Stickler. Agora, a síndrome de Marshall é classificada como um fenótipo separado principalmente devido a uma deformação mais pronunciada do esqueleto facial, embora o dano das articulações periféricas seja semelhante ao da síndrome do Tipo I. Na síndrome de Marshall, a osteoartrite das articulações do joelho e a coluna lombossacral começa após 30 anos. A causa da síndrome é uma mutação do gene do colágeno IX do tipo COL _n A1.

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OSMED

Este fenótipo foi descrito em uma família holandesa cujos membros modificações articulares degenerativas parecidas com osteoartrite apareceu durante a adolescência e afetaram principalmente as articulações do quadril, joelho, cotovelo e ombro; Além disso, características faciais peculiares, aumento da lordose lombar, articulações interfalangeanas aumentam, surdez, mas não há anormalidades do órgão visual (Vikkula M. Et al., 1995). Os pesquisadores encontraram uma mutação do gene que codifica uma _2- cadeia de colágeno II tipo COL ,, A ₂.

Displasia Diarréia

É caracterizada por encurtamento do tronco e extremidades, achatamento do rosto e nariz, exoftalmos e anomalia severa das articulações. Em pacientes com síndrome de Knin, as articulações, geralmente grandes desde o nascimento, continuam a aumentar na infância e no início da adolescência. Eles também podem frequentemente detectar miopia, perda auditiva, fenda palatina, pé do pé; a maioria dos pacientes desenvolve alterações degenerativas severas precoces, especialmente expressas nas articulações do joelho e do quadril. Nos roentgenogramas da coluna vertebral, é detectado um alongamento achatado e considerável dos corpos vertebrais, platipondylia. Os ossos tubulares longos são deformados como um haltere, a ossificação das epífises é mais lenta. Nas juntas das mãos, as epífises são achatadas e as articulações são estreitadas. A cartilagem articular é macia, a elasticidade é reduzida; histologicamente, são encontrados grandes quistos (um sintoma de "queijo suíço"). A causa da síndrome de Knyst é uma mutação do gene procollagen II do tipo COb2A1.

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Multiplas displasias epífisicas (MED)

Um grupo heterogéneo de doenças caracterizadas por um desenvolvimento anormal das placas de crescimento dos ossos longos, assim como primeiros (manifestos na infância) osteoartrite grave que afecta tanto axial e articulações periféricas (geralmente joelhos, ancas, ombros e nas articulações das mãos). Clinicamente, os MEDs são manifestados pela dor e rigidez nas articulações, uma mudança na marcha. Os pacientes com DER também apresentam alterações mínimas da coluna vertebral (vários graus de achatamento dos corpos vertebrais), às vezes a coluna vertebral está intacta. O baixo crescimento dos pacientes também é característico, embora o anão se desenvolva raramente. O órgão da visão não é afetado. DERs incluem várias variantes, por exemplo o fenótipo de Ferbanks e Ribbing.

Os MED são herdados de um tipo autossômico dominante com diferentes graus de penetrância. Uma vez que a característica distintiva do MED é a anomalia da placa de crescimento das epífises, sugeriu-se que a causa dessas displasias é o defeito dos genes que codificam as macromoléculas de cartilagem de crescimento. Descobriu que pelo menos três loci estão associados ao fenótipo DER. Pesquisa E.J. Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) excluíram os genes do colágeno tipo II e VI, proteína do núcleo proteoglicano e conectividade da cartilagem da lista de "culpados" da EDR. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) encontraram uma ligação entre EDR, bem como a síndrome de pseudo-condroplasia clinicamente similar e a região pericentromérica do 19º cromossomo. Estudos subsequentes identificaram uma mutação do gene que codifica a proteína da matriz oligomérica da cartilagem (OMPC) em três pacientes com EDR (símbolo locus EDM1). Uma vez que as três mutações ocorreram na região do gene que codifica o domínio de ligação ao cálcio da OMPH, é provavelmente a função de ligação ao cálcio desta proteína que é inerente ao desenvolvimento normal da cartilagem da placa de crescimento.

MD Briggs e co-autores (1994) relataram uma família da Holanda cujo MED-fenótipo foi associado ao site do primeiro cromossomo contendo um dos genes de colágeno tipo COL1A1 tipo IX (símbolo do locus EDM ₂ ). Vale ressaltar que a mutação encontrada foi a primeira evidência do papel do colágeno tipo IX localizado na superfície das fibrilas de colágeno II na manutenção da integridade da cartilagem hialina. M. Deere e co-autores (1995) mostraram que o fenótipo dos Ferbanks não está associado geneticamente ao locus de EDM ou ao locus de EDM ₂, o que confirmou a heterogeneidade do MED.

Condrodisplasia metafísica (MHD)

Grupo heterogêneo (descrito mais de 150 tipos) de doenças de cartilagem hialina hereditária, clinicamente manifestadas pela osteoartrite precoce. A MCH caracteriza-se por alterações nos ossos metafisários. Clinicamente, eles são manifestados por baixo crescimento, encurtamento de membros, curvatura das pernas, marcha "de pato". Além disso, os pacientes com MHD apresentam sinais de danos em outros sistemas (por exemplo, sistemas imunológicos e digestivos). Observado desorganização da placa de crescimento da cartilagem que os aglomerados histologicamente evidentes proliferaram e condrócitos hipertróf icos, rodeado por septos espessada e matriz desorganizada, e cartilagem penetração nekaltsifitsirovannogo no osso subcondral.

As síndromes de Jansen, Schmid e McCusick são o MHD mais bem estudado. Eles são semelhantes nas características das anomalias esqueléticas, mas diferem em gravidade (síndrome de Jansen - síndrome de McKusick - síndrome de Schmid). O mais comum é a síndrome de Schmid (o símbolo do locus MCDS), que é herdada pelo tipo autossômico dominante. A síndrome de raio-X é manifestada por coxa vara, encurtamento e curvatura de ossos tubulares, deformações parecidas com taquetas de metafíses (mais pronunciadas no fêmur proximal do que distal). As alterações mais pronunciadas são observadas em placas de crescimento de ossos tubulares longos.

Pelo menos 17 mutações diferentes do gene de colágeno tipo X são descritas em pacientes com síndrome de Schmid. O tipo de colágeno X é expresso em condrócitos hipertróficos de placas de crescimento e, possivelmente, participa em processos de ossificação. Assim, a mutação do tipo X que codifica colágeno do gene COb2A1 é a causa mais provável da síndrome de Schmid.

Crianças com síndrome de Jansen têm hipercalcemia, bem como um nível elevado de fosfato na urina, uma diminuição no nível de hormônio paratiroideiro (PG) e péptido ligado a PG. Com a anomalia deste último, provavelmente, o surgimento da síndrome de Jansen. Em 1994, AS Karaplis e co-autores publicaram os resultados do estudo original. Depois que o gene que codifica o péptido ligado a PG nas células-tronco dos embriões de camundongos é destruído, os ratos deficiente para este alelo morrem imediatamente após o nascimento. Eles tiveram uma anomalia no desenvolvimento do osso subcondral, uma violação do crescimento da cartilagem e uma diminuição da proliferação de condrócitos. Em 1995, E. Schipani e co-autores relataram uma mutação heterozigótica do gene do receptor peptídico ligado a PG em um paciente com síndrome de Jansen. A mutação consistiu em substituir a base de Gys223> Arg, o que levou à acumulação de AMPc; Isto significa que a histidina de aminoácido na posição 223 desempenha um papel crucial na transmissão do sinal. Mais tarde, E. Schipani e co-autores (1996) relataram três outros pacientes com síndrome de Jansen, dois dos quais tiveram uma mutação similar e o terceiro teve uma substituição TruA10> Pro .

Osteoartrite generalizada primária 

A forma mais frequente de osteoartrite primária generalizada hereditária é a osteoartrite (África Mining Parceria), que foi descrita pela primeira vez como um nosology separado JH Kellgren R. Moore e em 1952, a osteoartrite generalizada aparência característica primária nodos Bouchard clínicos e Heberden, poliarticular lesão. A osteoartrite generalizada primária é caracterizada por um início precoce da manifestação da osteoartrite e sua rápida progressão. A osteoartrite generalizada primariamente radiológica não difere da osteoartrite não hereditária. Apesar do fato que a questão da etiopatogenia de osteoartrite primária generalizada ainda está a ser discutida, estudos têm demonstrado um papel importante de predisposição genética na ocorrência e progressão de osteoartrite primária generalizada.

Assim, JH Kellgren e co-autores (1963) descobriram os nós de Busarai Geberden em 36% dos parentes do sexo masculino e 49% das parentes do sexo feminino, enquanto que na população geral esses números foram 17 e 26%, respectivamente. Em pessoas com osteoartrose generalizada primária, o haplotipo HLA A1B8 e a isoforma MZ da a1-antitripsina são mais frequentemente detectados. Em um estudo clássico envolvendo gêmeos, TD Spector e co-autores (1996) realizaram radiografias de articulações do joelho e articulações do braço em 130 gêmeos solteiros e 120 gêmeos para a presença de alterações características da artrose. Descobriu-se que a concordância de sinais de raios-X de osteoartrite de todas as localizações foi 2 vezes maior em gêmeos monozigóticos em comparação com os bipartidários, ea contribuição de fatores genéticos variou de 40 a 70%. No estudo da osteoartrite nodular conduzida por GD Wright e co-autores (1997), o início precoce da doença, uma alta gravidade e uma correlação negativa entre o início da doença em pacientes e a idade de sua concepção pelos pais foram demonstrados.

Entre as artropatias associadas a cristais, a deposição de cristais de ácido úrico e cristais contendo cálcio na cavidade articular tem uma predisposição familiar.

Artropatologia hereditária associada a cristais (de acordo com Williams, C.J. E Jimenez SA, 1999)

Doença	Locus	Tipo de herança	O gene mutado	Tipo de mutação
Gota (HPRT) *	Xq27	Associado ao cromossomo X	HPRT1	Substituição da base, supressão
Gout (PRPS)	Xq22-q24	Associado ao cromossomo X	PRPS1	Substitua a base
Artropatia primária de pirofosfato (CCAL1)	5r15.1-r15.2	DE	?	?
Artropatia de pirofosfato associada ao início precoce de 0A (CCAL2)	8q	DE	?	?

* Entre colchetes estão os símbolos do locus; AD é autossômico dominante.

Em 1958, D. Zintann S. Sitaj apresentou descrições clínicas da patologia, que chamaram de "condrocalcinoses" em 27 pacientes. A maioria dos pacientes pertencia a cinco famílias, o que indicava um componente hereditário na etiopatogenia da doença. Mais tarde, D. McCarty e JL Hollander (1961) relataram dois pacientes que suspeitaram de gota com a deposição de cristais não permanentes na cavidade articular. O exame de raios-X revelou uma calcificação anormal da cartilagem hialina de muitas articulações.

Radiograficamente doença pirofosfato de di-hidrato de deposição de cristal de artropatia pirofosfato de cálcio ou assemelha-se a OA esporádica, no entanto, que muitas vezes afecta as articulações, não é típico para osteoartrozaa formas convencionais (por exemplo, metacarpofalângica, do feixe do navicular, patela-femoral do joelho Division). Com a artropatia de pirofosfato, os cistos do osso subcondral são mais frequentemente formados. Embora na maioria dos casos condrocalcinose ocorrem antes da manifestação de osteoartrose secundária, uma doença em alguns indivíduos possam começar como osteoartrite idiopática, a qual é acompanhada por perturbações do metabolismo (hemocromatose, hiperparatiroidismo, gipomagnezemiya et al.).

Muito provavelmente, as modificações estruturais da cartilagem articular ECM induzir deposição de cristais de di-hidrato de pirofosfato de cálcio. A.O. Bjelle (1972, 1981) encontrada na zona média da família da matriz da cartilagem articular da Suécia com diminuição artropatia pirofosfato no teor de colagénio e a fragmentação das fibras de colagénio. Desde que estes locais não contém cristais, os autores sugerem que a anomalia matriz descrita pode predispor ao desenvolvimento de sua deposição e alterações degenerativas nas articulações. Com base no estudo de casos esporádicos de artropatia pirofosfato K. Ishikawa et ai (1989), I. Masuda et ai (1991) concluíram que a causa condrocalcinose é uma mutação de genes que codificam as proteínas da MEC. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) encontraram um COL mutação heterozigótica ₂ A, (bases substituindo Argl5> Cys) membros de uma grande família com um fenótipo clínico de osteoartrite precoce grave com ankilozirovaniya, de início tardio spondiloepifizialnoy displasia e condrocalcinose hialina e fibroso cartilagem. No entanto, verificou-se que os membros desta família tiveram condrocalcinoses secundária em relação à OA.

Também sugeriu que a formação de cristais é promovida pelos componentes inorgânicos da ECM. Por exemplo, a hipomagnesemia provoca o desenvolvimento de condrocalcinoses pela inibição da enzima pirofosfatase, que por sua vez reduz a dissolução dos cristais. No fluido sinovial de pacientes com artropatia de pirofosfato, detectou-se um aumento no teor de fosfatos inorgânicos. Esta e outras observações permitiram sugerir que em pacientes com artropatopatia pirofosfato há um distúrbio local no metabolismo de pirofosfatos. A enzima de nucleósido trifosfato pirofosfohidrolase, que, possivelmente, participa na formação de cristais de pirofosfato na zona de deposição no ECM é descrita. Em casos esporádicos de artropatopatia de pirofosfato, um maior conteúdo desta enzima foi encontrado, no entanto, nas formas familiares da doença, tal anomalia não foi observada (Ryan LM et al., 1986). No entanto, quando a cultura de fibroblastos e linfoblastos dos doentes com artropatia pirofosfato familiar detectados níveis elevados de fosfato inorgânico, o que também apoia a hipótese sobre o papel de distúrbios do metabolismo dos pirofosfatos locais na patogénese da doença.

Nos últimos anos, foram feitas tentativas para identificar genes que são "culpados" na ocorrência de casos familiares de artropatopatia de pirofosfato. Assim, a análise do material genético obtido de membros de uma família grande com artropatopatia de pirofosfato (Maine, EUA), em que a condrocalcinosis se desenvolveu secundariamente à osteoartrite progressiva rápida e não rápida dilatada, excluiu a associação da doença com o locus COL ₂. No entanto, os autores deste estudo encontraram uma ligação entre o fenótipo estudado da artropatia pirofosfato eo locus localizado no braço longo do 8º cromossomo (o símbolo do locus CCA). AG Hughes et al (1995) encontraram uma ligação entre o fenótipo da condrocalcinoses primária em uma família do Reino Unido e o locus CCAL1, que está localizado no braço curto do 5º cromossomo na região 5p15. De acordo com CJ Williams e co-autores (1996), o locus CCAL1 de membros da família da Argentina com artropatopatia pirofosfática foi localizado um pouco proximal do que no caso anterior - na região 5p15.1. Um genótipo semelhante foi encontrado em membros da família da França.

Assim, os dados dos estudos descritos indicam que a forma familiar de artropatopatia de pirofosfato é uma doença clinicamente e geneticamente heterogênea, causada por mutações de pelo menos três genes diferentes.