Ribomustina

O cloridrato de bendamustina é um medicamento anticâncer alquilante com atividade alquilante bifuncional.

Indicações Ribomustina

• Terapia de primeira linha para leucemia linfocítica crônica (estágio B e C) quando a terapia combinada com fludarabina é inadequada.
• Monotherapy for indolent non-Hodgkin lymphoma for disease progression during or 6 months after rituximab or rituximab-containing therapy.-First-line therapy in combination with prednisone for multiple myeloma (Dury-Salmon classification stage II with progression or stage III) in patients over 65 years of age for whom stem cell transplantation is inappropriate and who have clinical neuropathy at the time of diagnosis using talidomida ou bortezomibe.

Forma de liberação

1 frasco contém 25 mg ou 100 mg de cloridrato de bendamustina;

Excipiente: manitol (E 421).

Pó para a preparação de concentrado para a preparação da solução para infusão.

Principais propriedades físico-químicas: pó branco da cor microcristalina.

Farmacodinâmica

O efeito antineoplásico e citotóxico do cloridrato de bendamustina é principalmente devido à formação de ligações cruzadas de moléculas de DNA de fita única e dupla devido à alquilação. Como resultado, a função da matriz do DNA e sua síntese são prejudicadas.

O efeito antineoplásico do cloridrato de bendamustina foi confirmado em numerosos estudos in vitro em várias linhas de células tumorais (câncer de mama, câncer de células não pequenas e pequenas células, câncer de ovário e vários tipos de leucemia) e in vivo em vários modelos experimentais de tumores glandulares, sarcoma, linfoma, leukemia e pequenos modelos de câncer de glandular).

O perfil de atividade do cloridrato de bendamustina foi evidente nas células tumorais humanas e diferiu da de outros agentes alquilantes.

O cloridrato de bendamustina mostra nenhuma ou apenas resistência cruzada em linhas celulares tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, que são pelo menos em parte devido a interações com o DNA que duram mais em comparação com outros agentes alquilantes. Além disso, estudos clínicos descobriram que não há resistência cruzada completa entre bendamustina e antraciclinas ou agentes alquilantes ou rituximabe. No entanto, um pequeno número de PA

Farmacocinética

Distribuição

A meia-vida na Fase 1 (t 1/2) após infusão intravenosa de 30 minutos de bendamustina na dose de 120 mg/m 2 área da superfície corporal foi de 28,2 min. Após a infusão intravenosa do medicamento por 30 min, o volume central de distribuição foi de 19,3 L. Após a administração do medicamento em equilíbrio, o volume de distribuição foi de 15,8-20,5 L.

Mais de 95% da substância ativa se liga às proteínas plasmáticas sanguíneas (principalmente albumina).

Metabolismo

O cloridrato de bendamustina é metabolizado principalmente no fígado. The main route of excretion of bendamustine hydrochloride from the body is its hydrolysis to form monohydroxy- and dihydroxybendamustine.Cytochrome P450 isoenzyme CYP 1A2 is involved in the formation of N-desmethylbendamustine and the metabolite gamma-hydroxybendamustine in the liver.Other significant pathways do metabolismo da bendamustina incluem a ligação à glutationa. In vitro, a bendamustina não inibe o CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP ZA4.

Excreção

A depuração total média após uma infusão de 30 minutos do medicamento para 12 indivíduos na dose de 120 mg/m 2 foi de 639,4 ml/min. Cerca de 20% da dose administrada foi excretada com urina dentro de 24 horas.

A bendamustina inalterada excretada urinalmente e seus metabólitos são distribuídos em ordem decrescente da seguinte forma: mono-hidroxibendamustina & gt; Bendamustine & gt; Dihydroxibendamustina & gt; metabólito oxidado & gt; N-desmetilbendamustina.

Os metabólitos polares são predominantemente excretados com bílis.

Farmacocinética em disfunção hepática

Em pacientes com envolvimento de 30 a 70% de tumor/órgão metastático e uma ligeira diminuição na função hepática (bilirrubina sérica e LT; 1,2 mg/dl) em comparação com pacientes com função de fígado e rim normal, não foram observados diferenças de fígado (mamãe de bendamina, a fase de bendina (a concentração plasmática de bendamina (CA MAH), na hora do máximo de maximumato, Mah MAXIMATO MAXIMOMATO MAXO MAXIMOMATO MAIMENTO MAXO MAXO MAXIMOMATO MAIMATO MAIMAGEM (BENUSTINA Focols MAHAH), a hora de max. Meia-vida da fase beta (T 1/2β), volume de distribuição, depuração e excreção.

Farmacocinética em disfunção renal

Em pacientes com autorização de creatinina e GT; 10 ml/min (incluindo pacientes em diálise) em comparação com pacientes com função hepática e renal normal, não houve diferenças significativas em: na fase beta (t 1/2β), volume de distribuição e excreção.

Pacientes idosos

Os estudos farmacocinéticos incluíram pacientes com até 84 anos de idade. O fator BIC não tem efeito significativo na farmacocinética do cloridrato de bendamustina.

Dosagem e administração

Projetado para ser administrado por 30-60 min.

A ribomustina é usada apenas sob a supervisão de um médico experimentado em terapia antitumoral. Durante o tratamento com o medicamento, as instruções para seu uso devem ser seguidas estritamente.

A supressão da função da medula óssea está associada ao aumento da toxicidade hematológica da quimioterapia. O tratamento com o medicamento não deve ser iniciado se a contagem de leucócitos no sangue periférico & lt;

Monoterapia para leucemia linfocítica crônica

A ribomustina é administrada na dose de 100 mg/m 2 nos dias 1 e 2 do curso; O curso é repetido a cada 4 semanas.

Monoterapia do linfoma indolente não-Hodgkin refratário ao rituximab.

A ribomustina é administrada na dose de 120 mg/m 2 nos dias 1 e 2 do curso; O curso é repetido a cada 3 semanas.

Mieloma múltiplo

A ribomustina é usada na dose de 120-150 mg/m 2 no 1º e 2º dia do curso, na dose de 60 mg/m 2 diariamente do 1º ao 4º dia do curso com prednisolona intravenosa ou oralmente; O curso é repetido a cada 4 semanas.

O tratamento com o medicamento deve ser descontinuado se a contagem de leucócitos no sangue periférico & lt;

A redução de leucócitos, neutrófilos e plaquetas, em regra, é observada em 14 a 20 dias, recuperação-após 3-5 semanas. Durante a terapia, é recomendável monitorar a contagem de sangue (consulte a seção "peculiaridades de uso").

Para toxicidade não hematológica, a redução da dose deve basear-se no agravamento dos critérios de toxicidade geral durante o curso preliminar do tratamento. Recomenda-se reduzir a dose em 50% no nível 3 dos critérios gerais de toxicidade, para interromper o medicamento - no nível 4 dos critérios de toxicidade geral.

Se necessário, a redução da dose deve ser realizada individualmente no 1º e 2º dia do curso do tratamento.

Uso em pacientes com função hepática prejudicada

Com base em dados farmacocinéticos, não é necessário ajuste da dose para pacientes com função hepática moderadamente reduzida (nível sérico de bilirrubina & LT; 1,2 mg/dL).

Recomenda-se uma redução da dose de 30% para pacientes com comprometimento hepático moderado (nível sérico de bilirrubina 1.2-3 mg/dL). Não há dados disponíveis para uso em pacientes com comprometimento hepático grave (nível sérico de bilirrubina & GT; 3 mg/dL) (ver contra-indicações).

Uso em pacientes com função renal prejudicada

Com base em dados farmacocinéticos, nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com depuração de creatinina & GT; 10 ml/min. Experiência limitada com uso em pacientes com comprometimento renal grave.

Recomendações para a preparação da solução para infusão.

Ao preparar a solução, os órgãos respiratórios, a pele e as membranas mucosas do pessoal médico devem ser protegidas (luvas de uso e roupas de proteção). Em caso de contato com as membranas da pele e mucosas, é necessário lavá-las com água e sabão, em caso de contato com os olhos - enxágue com solução salina fisiológica. Se possível, é recomendável usar equipamentos de proteção especiais descartáveis com superfície absorvente à prova d'água. As mulheres grávidas não devem diluir citostáticos.

Para preparar a solução, o conteúdo de um frasco de ribomustina é dissolvido em água para injeção, conforme indicado abaixo:

• Em um frasco contendo 25 mg de cloridrato de bendamustina, adicione 10 ml de água para injeção, após o que o frasco é abalado;
• A um frasco contendo 100 mg de cloridrato de bendamustina, adicione 40 ml de água para injeção, após o que o frasco é abalado.

Imediatamente após a obtenção de uma solução clara (geralmente após 5-10 min), a dose total de ribomustina é diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9%, e o volume final da solução deve ser de cerca de 500 ml.

A ribomustina pode ser diluída apenas com solução de cloreto de sódio a 0,9%; Outras soluções para injeção não devem ser usadas.

As regras da Asepsis devem ser observadas.

Crianças

A ribomustina não é usada em crianças devido à falta de dados sobre a eficácia e a segurança do medicamento.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao cloridrato de bendamustina e/ou manitol; período de amamentação; insuficiência hepática grave (nível de bilirrubina & gt; 3,0 mg/dl); icterícia; Supressão grave da medula óssea e alterações acentuadas no número de elementos de forma no sangue (diminuição do número de leucócitos até & lt; 3 × 109 /L e /ou plaquetas & lt; 75 × 109 /L); intervenção cirúrgica menos de 30 dias antes do tratamento; infecções, especialmente aquelas acompanhadas pela leucopenia; período de vacinação contra a febre amarela

Efeitos colaterais Ribomustina

As reações adversas mais comuns com o cloridrato de bendamustina são reações adversas hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), toxicidade da pele (reações alérgicas), sintomas constitucionais (febre) e sintomas gastrointestinais (náusea, vomitante).

Clas /Syste-Ma /Organização por Meddra	Com muita frequência. ≥ 1/10	Frequentemente ≥ 1/100 para & lt; 1/10	Raramente ≥ 1/1000 Para & lt; 1/100	Raramente ≥ 1/10.000 para & lt; 1/1000	Muito raro & lt; 1/10000	Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Infecções e infestações	Infecção NOS. Incluindo infecções oportunistas (por exemplo, herpes zoster, citomegalovírus, hepatite B)	Pneumo-cístico Pneumonia	Sepse	Pneumonia atípica primária
Uma nova formação de Dobro- Qualitativo, maligno	Síndrome da lise tumoral	Síndrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda
Blood e sistema linfático	Leucopenia Nos*, trombocitopenia, linfopenia	Sangramento, anemia, Neutropenia	Pancytopenia	Derrota Medula óssea	Hemólise
Sistema imunológico	NOS reações de hipersensibilidade *	Reação anafilática, reação anafilactóide	Choque anafilático
Sistema nervoso	Dor de cabeça	Insônia, Tontura	Sonolência, Afonia	Distúrbios do paladar, parestesia, neuropatia sensorial periférica, síndrome anticolinérgica, distúrbios neurológicos, ataxia, encefalite
Do lado do coração	Distúrbios funcionais cardíacos, como palpitações, angina pectoris, arritmias	Efusão pericárdica, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca	Taquicardia	Fibrilação atrial
Vascular	Hipotensão, hipertensão.	Círculo agudo Insuficiência vascular	Flebite
Sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais.	Disfunção pulmonar	Fibrose pulmonar
Distúrbios do trato gastrointestinal	Náusea, Blu- Shafting	Diarréia, constipação, estomatite	Esofagite hemorrágica, sangramento gastrointestinal.
Pele e tecido subcutâneo	Alopecia, Distúrbios da pele Nas.	Eritema, dermatite, prurido, maculopapu-lesional erupção cutânea, hiperidrose	Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, Reação do medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome do vestido)*
Distúrbios do sistema reprodutivo e glândulas mamárias	Amenorréia	Infertilidade
Distúrbios hepatobiliares	Insuficiência hepática
Distúrbios gerais, distúrbios no local da administração	Inflamação das membranas mucosas, Fraqueza, pirexia.	Dor, febre, desidratação, anorexia.	Falha do poliorgan
Testes de laboratório	Diminuição da hemoglobina, aumento da creatinina e uréia	Elevação de alanina amino-trans-ferase/ Aspartato-amino-transferase, fosfatase alcalina, nível de bilirrubina, hipocalemia
Distúrbios renais e geniturinários	Insuficiência renal

Nos - não especificado de outra forma.

* Terapia combinada com rituximab.

Houve relatos isolados de urticária; irritação local e tromboflebite; necrose de tecidos moles após administração acidental de fora do vasos; Pancytopenia; Reativação do vírus da hepatite B; Síndrome da lise tumoral e anafilaxia.

O risco de síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda é aumentada em pacientes que recebem agentes alquilantes (incluindo a bendamustina). A ocorrência de tumores secundários pode se desenvolver vários anos após a interrupção da quimioterapia.

Overdose

A dose máxima tolerada foi de 280 mg/m 2 de 30 minutos de infusão de ribomustina uma vez a cada 3 semanas.

Os eventos cardíacos de critérios gerais para a toxicidade do grau 2 foram manifestados por alterações isquêmicos de ECG e foram avaliados como relacionados à dose limítrofe.

Em um estudo adicional com uma infusão de 30 minutos de ribomustina nos dias 1 e 2 do curso a cada três semanas, a dose máxima tolerada foi de 180 mg/m 2. A toxicidade limitadora da dose foi a trombocitopenia grau 4. A toxicidade cardíaca não foi uma toxicidade limitadora da dose neste regime de tratamento.

Em caso de overdose, é possível aumentar as manifestações de reações adversas.

Medidas terapêuticas

Não há antídoto específico. Para corrigir os efeitos colaterais hematológicos, podem ser necessárias efeitos colaterais hematológicos, transplante de medula óssea e terapia de transfusão (plaquetas, massa de glóbulos vermelhos) ou o uso de fatores de crescimento hematológico. O cloridrato de bendamustina ou seus metabólitos são removidos de maneira insignificante durante a diálise.

Interações com outras drogas

Não foram realizados estudos in vivo.

No uso concomitante de ribomustina com agentes mielossupressores, o efeito da ribomustina e/ou dos medicamentos que afetam a medula óssea pode ser potencializado. A administração de qualquer tratamento que enfraquece a condição geral do paciente ou suprime a função da medula óssea pode aumentar os efeitos tóxicos da ribomustina.

O uso concomitante de ribomustina com ciclosporina ou tacrolimus pode resultar em imunossupressão significativa com risco de linfoproliferação.

Os citostáticos podem diminuir a produção de anticorpos após a vacinação com vacinas vivas e aumentar o risco de infecção, que pode ser fatal. O risco é aumentado em pacientes com sistemas imunológicos enfraquecidos como resultado da doença subjacente.

A bendamustina é metabolizada pela isoenzima do CYP 1A2 do citocromo P450 (consulte a seção farmacocinética). Assim, existe uma interação potencial com inibidores do CYP 1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina.

Condições de armazenamento

Armazene em um local protegido da luz a uma temperatura não superior a 25 ° с. Mantenha fora do alcance das crianças.

Instruções Especiais

Mielossupressão

Os pacientes que usam bendamustina podem desenvolver mielossupressão, por isso é necessário monitorar o nível de leucócitos, plaquetas, hemoglobina e neutrófilos pelo menos uma vez por semana. O curso do tratamento com ribomustina pode ser continuado se os seguintes indicadores: leucócitos & gt; 4 × 109 / l e plaquetas & gt; 100 × 109 / L.

Infecções

Infecções com resultados graves ou fatais foram relatados com bendamustina, incluindo infecções bacterianas (pneumonia e sepse) e infecções causadas por microorganismos oportunistas (infecções oportunistas), como pneumocystis pneumonia, varicela zoster e citomegalovírus. de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), incluindo casos fatais, foram relatados.

O tratamento com cloridrato de bendamustina pode resultar em linfocitopenia prolongada (& lt; 600/μL) e células T CD4 positivas reduzidas (células t-helper t) (& lt; 200/μl) por pelo menos 7-9 meses de conclusão do tratamento. é usado em combinação com rituximab. Pacientes com leucopenia e baixa contagem de células T positivas para CD4 induzidas pelo uso de bendamustina são mais suscetíveis ao desenvolvimento de infecções (oportunistas). Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente quaisquer novos sinais de infecções, incluindo febre ou sintomas respiratórios. Se houver sinais de infecções (oportunistas), a descontinuação da terapia com cloridrato de bendamustina deve ser considerada.

Ao fazer um diagnóstico diferencial em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou agravados, a presença de leucoencefalopatia multifocal progressiva deve ser avaliada. Se houver suspeita de PML, os testes de diagnóstico apropriados devem ser realizados e a bendamustina deve ser descontinuada até que a presença de PML seja excluída.

Reativação da hepatite B.

A reativação da hepatite B em pacientes com curso crônico da doença ocorre após o tratamento com cloridrato de bendamustina. Em alguns casos, foi observada insuficiência hepática aguda, incluindo resultado fatal. Antes de iniciar o tratamento com cloridrato de bendamustina, os pacientes devem ser testados quanto à infecção pelo HBV. Antes de iniciar o tratamento, pacientes com resultados positivos de teste para hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa) e pacientes com resultados positivos para infecção pelo HBV durante o tratamento devem consultar um médico (hepatologista). Os portadores de HBV que requerem tratamento com cloridrato de bendamustina devem ser monitorados de perto quanto aos sintomas de manifestações ativas da infecção pelo HBV durante todo o curso da terapia e vários meses após o final da terapia.

Reações da pele

Foram relatadas reações de pele, incluindo erupção cutânea, reações tóxicas da pele e exantema bolhoso. A síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e sintomas sistêmicos (síndrome do vestido) foram relatados em associação com o uso de cloridrato de bendamustina, às vezes com resultado fatal.

Algumas reações ocorreram quando o cloridrato de bendamustina foi usado em combinação com outros agentes anticâncer, portanto a relação causal não pode ser claramente estabelecida. As reações da pele que ocorreram podem progredir com o tratamento contínuo, e suas manifestações podem piorar. Se as reações da pele progridem, a ribomostina deve ser retida. No caso de reações graves da pele, quando suspeita de uma relação causal com a bendamustina, o uso do medicamento deve ser descontinuado.

Distúrbios cardíacos

Durante o tratamento com cloridrato de bendamustina, pacientes com doença cardíaca devem ter seus níveis de potássio no sangue monitorados e usar preparações de potássio se os níveis de potássio & LT; 3,5 mmol/L e o monitoramento eletrocardiográfico deve ser realizado.

O infarto fatal do miocárdio e a insuficiência cardíaca foram relatados durante o tratamento com bendamustina. Pacientes com doença cardíaca ou histórico de doença cardíaca devem ser monitorados de perto.

Náusea, vômito

Medicamentos antieméticos devem ser usados para tratamento sintomático de náusea e vômito.

Síndrome da lise tumoral

A síndrome da lise tumoral (TLS) foi relatada em ensaios clínicos. Geralmente ocorre dentro de 48 horas após a primeira dose do medicamento e, sem tratamento, pode levar ao OPN e à morte. Medidas profiláticas, como hidratação adequada, monitoramento cuidadoso da química do sangue (especialmente níveis de potássio e ácido úrico) e o uso de agentes hipouticêmicos (alopurinol e razburica) são utilizados antes da terapia.

Vários casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram relatados com o uso concomitante de bendamustina e alopurinol.

Anafilaxia

As reações de infusão à bendamustina ocorreram frequentemente em ensaios clínicos. Os sintomas eram geralmente leves e incluíam febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Raramente, ocorreram reações anafiláticas e anafilactóides graves. Após o primeiro ciclo de terapia, os pacientes devem ser questionados sobre seu histórico de sintomas característicos das reações de infusão.

Pacientes que experimentaram reações alérgicas de grau III ou superiores não devem ser prescritas o medicamento.

Câncer de pele não melanoma

Nos ensaios clínicos, foi observado um risco aumentado de câncer de pele não melanoma (basaloma e câncer de células escamosas) em pacientes que receberam terapia contendo bendamustina. Os exames periódicos da pele são recomendados para todos os pacientes, especialmente aqueles com fatores de risco para o câncer de pele.

Contracepção

O cloridrato de bendamustina tem efeitos teratogênicos e mutagênicos. As mulheres devem usar métodos contraceptivos eficazes para prevenir a gravidez durante o tratamento. Os pacientes do sexo masculino são aconselhados a usar métodos contraceptivos eficazes durante a terapia e por 6 meses após o uso do medicamento. Antes do tratamento com cloridrato de bendamustina, recomenda-se considerar a preservação de espermatozóides devido à possibilidade de infertilidade irreversível.

Extravasamento

Se ocorrer extravasamento, a infusão deve ser interrompida imediatamente. Após uma breve aspiração, a agulha deve ser retirada. A área de extravasamento deve ser resfriada; Levante o braço onde ocorreu extravasamento. O uso de corticosteróides, bem como o tratamento adjuvante, não produz melhora significativa.

Uso durante a gravidez ou lactação.

Gravidez

Não há dados insuficientes sobre o uso da ribomustina durante a gravidez. Em estudos pré-clínicos, a bendamustina possui efeitos embrionários/fetotoxicos, teratogênicos e genotóxicos. As mulheres grávidas não devem receber o medicamento, exceto para uso por indicações vitais. A mulher deve ser informada do risco potencial para o nascituro. O aconselhamento genético é necessário se ocorrer a gravidez durante o tratamento.

Contracepção

Recomenda-se usar métodos contraceptivos eficazes antes e durante o tratamento.

Os pacientes do sexo masculino são aconselhados a evitar a paternidade durante a terapia e por 6 meses após o uso do medicamento. Devido à possibilidade de infertilidade irreversível, a preservação do esperma é recomendada antes do tratamento com cloridrato de bendamustina.

Amamentação

Não se sabe se a bendamustina passa para o leite materno, portanto, a administração de cloridrato de bendamustina durante a lactação é contra-indicada (consulte a seção "contra-indicações"). Se for necessário usar cloridrato de bendamustina durante a lactação, a amamentação deve ser descontinuada.

Capacidade de influenciar a velocidade da reação ao acionar o transporte motor ou outros mecanismos

A ribomustina tem um efeito significativo na capacidade de dirigir um carro e outros mecanismos.

Ataxia, neuropatia periférica e sonolência foram relatados durante o tratamento com ribomustina (consulte a seção "reações adversas"). Os pacientes devem ser avisados de que, se essas reações ocorrerem, impulsionando o transporte motor e o trabalho com outros mecanismos deve ser evitado.

Validade

3 anos.