Amiloidose do fígado

A amiloidose é geralmente uma patologia geral sistêmica caracterizada pelo acúmulo de amiloide (uma glicoproteína específica) nos tecidos e subsequente interrupção da função normal dos órgãos. A amiloidose hepática é muito menos comum que o rim e o baço, [1]mas quase sempre acompanha danos sistêmicos ao corpo. [2]Nenhuma das técnicas de imagem existentes pode demonstrar especificamente a presença de amiloide. Mesmo quando há suspeita clínica e radiológica, o diagnóstico de amiloidose depende de biópsia tecidual para confirmar a presença de depósitos amilóides. [3]O tratamento é complexo, abrangente e inclui medidas imunossupressoras e sintomáticas. Em casos graves, pode ser necessário um transplante de fígado.

Epidemiologia

O sucesso do tratamento depende diretamente do diagnóstico oportuno da doença, que provoca a formação de um complexo proteína-polissacarídeo (amilóide) em vários órgãos e no fígado. Como mostra a prática, é difícil presumir ou suspeitar de amiloidose, embora seja possível identificá-la e confirmá-la. O fato é que em mais de 80% dos casos não reconhecidos, a doença é clinicamente mascarada pela patologia hepática. O método diagnóstico mais eficaz é a biópsia.

A amiloidose hepática é um problema mais raro quando comparada à amiloidose renal. Ao mesmo tempo, todos os casos de lesões hepáticas são acompanhados por lesões de outros órgãos. Na maioria das vezes, a patologia afeta predominantemente partes estruturais da tríade hepática, o que determina o mínimo e a inespecificidade da sintomatologia. O quadro clínico e morfológico da deficiência hepatocelular e da hipertensão portal manifesta-se na patologia do tipo difuso e intralobular.

A biópsia hepática é justificada quando a hepatomegalia está presente sem sintomas hepáticos prévios e na ausência de síndrome nefrótica.

O envolvimento hepático difuso é observado em cerca de 25% dos casos e em 75% dos pacientes apenas os tratos portais são afetados.

A amiloidose primária afeta o fígado em 90% dos casos, enquanto a amiloidose secundária afeta o fígado em apenas 47% dos casos.

O envolvimento hepático isolado é extremamente raro. Rins (cerca de 93% dos casos), baço (72%), coração (57%), pâncreas (36%), glândulas supra-renais (29%), intestinos e pulmões (21% cada) são geralmente afetados de forma síncrona.

As mulheres contraem a doença quase duas vezes mais que os homens. A expectativa média de vida dos pacientes com amiloidose é de 52 a 64 anos.

Causas Amiloidose hepática

A amiloidose prossegue com a formação e acúmulo de um complexo polissacarídeo-proteína - amiloide - no tecido hepático. O problema da ocorrência da lesão primária ainda não foi suficientemente estudado. Quanto à patologia secundária, seu aparecimento costuma estar associado às seguintes doenças:

• processos infecciosos crônicos (tuberculose, sífilis, actinomicose);
• processos inflamatórios purulentos (endocardite microbiana, osteomielite, doença bronquiectásica, etc.);
• Doenças malignas (leucemia, câncer visceral, linfogranulomatose).

A forma reativa da amiloidose é encontrada em pacientes com aterosclerose concomitante, doenças reumatológicas (doença de Bechterew, artrite reumatóide), psoríase, processos inflamatórios crônicos e multissistêmicos (incluindo sarcoidose). Os principais fatores de risco: predisposição hereditária, distúrbios da imunidade celular, hiperglobulinemia.

Patogênese

Existem várias suposições sobre a origem da amiloidose hepática. A maioria dos especialistas adere à versão da disproteinose, à natureza imunológica e mutacional da doença, bem como à gênese celular local. A versão da gênese celular inclui mudanças nas reações que atuam no nível celular (formação de precursores fibrilares da amiloide por um complexo de macrófagos), embora a amiloide seja formada e se acumule fora das estruturas celulares.

A versão da disproteinose baseia-se no fato de que a amiloide é um produto do metabolismo protéico inadequado. O elo patogenético básico do problema reside na disproteinemia e na hiperfibrinogenemia, que levam ao acúmulo de proteínas grosseiramente dispersas e frações de paraproteínas no plasma.

De acordo com a versão imunológica, a formação de amiloide é causada pela reação antígeno-anticorpo, onde produtos de decomposição tecidual ou proteínas estranhas atuam como antígenos. O acúmulo de amilóide é encontrado principalmente na área de formação de anticorpos e presença excessiva de antígenos.

A versão mais plausível que os cientistas consideram é a teoria da mutação, que leva em consideração uma variedade de fatores mutagênicos que podem levar a anormalidades na síntese de proteínas.

Amiloide é uma hipoproteína complexa que consiste em proteínas globulares e fibrilares combinadas com polissacarídeos. Os acúmulos de amilóide afetam a íntima e a adventícia da rede vascular, o estroma dos órgãos parenquimatosos, a estrutura das glândulas, etc. Os acúmulos de amilóide não causam danos funcionais. Pequenos acúmulos não causam distúrbios funcionais, mas com intensa presença de amiloide o fígado aumenta de volume, altera a aparência do órgão, desenvolve falta de função.

A amiloidose hepática é caracterizada pela deposição de fibrilas amilóides no espaço de Dysse, que geralmente se inicia na região periportal, embora às vezes seja centrolobular, podendo também depositar-se na vasculatura hepática. [4], [5]Em casos graves, a deposição de amiloide leva à atrofia por pressão dos hepatócitos, o que impede a passagem da bile, resultando em colestase, ou pode bloquear os sinusóides, resultando em hipertensão portal. [6], [7],[8]

Sintomas Amiloidose hepática

O quadro clínico na amiloidose hepática é diverso, depende da intensidade do acúmulo de amiloide, de suas características bioquímicas, da duração do processo patológico, do grau de dano aos órgãos e da violação de seu estado funcional.

Na fase latente da amiloidose, quando os acúmulos de amiloide no fígado só podem ser detectados por exame microscópico, os primeiros sinais da doença estão ausentes. Com maior desenvolvimento e aumento do déficit funcional do órgão, a sintomatologia progride.

O fígado gradualmente engrossa e aumenta. O método de palpação pode ser palpado com bordas alteradas, mas lisas e indolores do órgão. Raramente, a patologia é acompanhada de dor na região subcostal do lado direito, dispepsia, aumento do baço, amarelecimento da pele, mucosas e esclera, síndrome hemorrágica.

Os sintomas mais característicos da amiloidose hepática: [9],[10]

• O acúmulo de amilóide no fígado causa hepatomegalia em 33-92% dos pacientes;
• icterícia leve
• hipertensão portal;
• colestase moderada a grave.

Como a amiloidose muito raramente afeta apenas um órgão, geralmente está presente sintomatologia adicional:

• Quando a lesão renal desenvolve síndrome nefrótica e hipertensão arterial com mais insuficiência renal, edema, às vezes trombose da veia renal, leucocitúria, hematúria, hipoproteinemia, azotemia e assim por diante;
• quando o coração é afetado, desenvolve-se uma condição semelhante à cardiomiopatia restritiva (distúrbios do ritmo, cardiomegalia, aumento do déficit cardíaco, fraqueza e falta de ar, edema, menos frequentemente - acúmulo de líquido na cavidade abdominal e pleural, pericardite);
• Se o trato digestivo for afetado, podem ocorrer macroglossia, fraqueza e peristaltismo esofágico, náusea e azia, constipação ou diarréia, etc.;
• quando o pâncreas é afetado, estão presentes sintomas de pancreatite crônica;
• Se o mecanismo músculo-esquelético estiver envolvido, desenvolvem-se poliartrite simétrica, síndrome do túnel do carpo, miopatias e, se o sistema nervoso for afetado, são encontradas polineuropatias, paralisia, pressão arterial baixa ortostática, aumento da sudorese e demência.

Se a reação patológica se espalhar para a pele, numerosas placas cerosas aparecerão na face, pescoço e dobras cutâneas. O quadro de neurodermatite, febre escamosa vermelha, esclerodermia é possível.

A combinação de múltiplas lesões amilóides e a variedade de sintomatologia tornam a identificação da amiloidose hepática muito mais difícil e requerem um diagnóstico abrangente e completo.

Formulários

De acordo com a classificação da OMS, distinguem-se cinco tipos de amiloidose:

• AL (primário);
• AA (secundário);
• ATTR (sistêmico hereditário e senil);
• Aβ2M (em pacientes em hemodiálise);
• AIAPP (em pacientes com diabetes mellitus independente de insulina);
• AB (para doença de Alzheimer);
• AANF (amiloidose atrial senil).

Existe uma amiloidose hepática local, mas mais frequentemente é uma lesão sistêmica, em que o processo patológico envolve também rins, coração, baço, sistema nervoso, além de outros órgãos e tecidos.

Complicações e consequências

A amiloidose sistêmica leva gradualmente ao desenvolvimento de processos patológicos agudos que podem, por sua vez, levar à morte. Entre as complicações mais comuns e potencialmente fatais estão as seguintes:

• patologias infecciosas (bacterianas, virais) frequentes, incluindo pneumonias, pielonefrite, glomerulonefrite;
• insuficiência hepática e renal crônica;
• insuficiência cardíaca crônica (pode preceder infarto do miocárdio);
• derrames hemorrágicos.

A trombose venosa ocorre como resultado do acúmulo e deposição de proteínas nas paredes venosas. O lúmen dos vasos afetados se estreita e ocorre falência de órgãos. Com o tempo, no contexto da hiperproteinemia prolongada, o vaso pode fechar completamente. Qualquer uma das complicações pode levar a um desfecho desfavorável - a morte.

Diagnósticos Amiloidose hepática

Se houver suspeita de amiloidose hepática, as medidas diagnósticas são realizadas após consultas obrigatórias, tanto gastroenterologista quanto terapeuta, além de reumatologista, cardiologista, dermatologista, neurologista, urologista. É importante avaliar de forma abrangente os dados da anamnese e das manifestações clínicas, para realizar um diagnóstico laboratorial e instrumental abrangente.

Os testes incluem necessariamente exames de urina e sangue. Na amiloidose hepática, é frequentemente encontrada uma combinação de leucocitúria com proteinúria e cilindrúria, e hipoproteinemia - com hiperlipidemia, anemia, hiponatremia e hipocalcemia, contagem reduzida de plaquetas. As paraproteínas são detectadas na eletroforese de urina e soro.

O diagnóstico instrumental inclui:

• ECG, Eco;
• ultrassonografia abdominal;
• Radiografias do estômago, esôfago;
• irrigografia, radiografias com bário;
• endoscopia.

Os achados radiológicos da amiloidose hepática incluem hepatomegalia inespecífica, aumento da ecogenicidade na ultrassonografia ou densidade na tomografia computadorizada (TC) e aumento da intensidade do sinal T1 na ressonância magnética (RM). [11], [12]A cintilografia com indicadores relacionados ao Tc-99m mostra captação heterogênea, mas inespecífica. [13], [14]foi demonstrado que o GC aumenta a rigidez do fígado medida por elastografia ; [15], [16], [17]mas há poucos relatos de casos. A elastografia por ressonância magnética (MRE) é atualmente o método não invasivo mais preciso para detectar e estadiar a fibrose hepática. [18]A [19]ERM é útil para detectar progressão, resposta ao tratamento e prever descompensação hepática em pacientes com fibrose hepática.[20]

A amiloidose do fígado na ultrassonografia é difícil de determinar: determina-se um aumento do órgão, com a hepatomegalia mais específica ultrapassando 15 cm. Sob o controle do ultrassom, é realizada uma biópsia, que se torna um indicador determinante para o diagnóstico. Usando uma agulha especial, uma pequena quantidade de tecido hepático é retirada, depois corada com um corante especial e examinada ao microscópio, o que permite ver diretamente os depósitos amilóides.

Um diagnóstico definitivo é feito somente após a detecção de fibrilas amilóides no tecido do fígado e outros órgãos. O tipo de amiloidose geneticamente determinado é determinado por um cuidadoso exame médico-genético do pedigree.

Diagnóstico diferencial

Deve-se suspeitar de amiloidose em todos os pacientes com combinação de proteinúria renal, cardiomiopatia restritiva, neuropatia autonômica ou periférica e hepatomielia, mesmo na ausência de paraproteína monoclonal. A verificação do tipo de amiloidose é muito importante porque o tratamento de lesões de diferentes etiologias é muito diferente.

O diagnóstico histológico envolve coloração com vermelho Congo seguida de exame microscópico em luz polarizada. É aconselhável fazer a biópsia de várias amostras de tecido de uma só vez. Se o resultado da coloração for positivo, é realizada análise imuno-histoquímica utilizando anticorpos monoclonais para proteínas precursoras para identificar o tipo de amiloide.

A análise de DNA é realizada para diferenciar entre amiloidose primária e diferentes variações de amiloidose geneticamente determinada. As fibrilas amilóides podem ser isoladas de amostras de biópsia e sequestradas em aminoácidos individuais.

Estudos adicionais para determinar a discrasia de células plasmáticas:

• eletroforese de proteínas séricas de sangue e urina;
• imunoensaio para cadeias leves livres;
• Imunofixação (immunoblotting) de proteínas séricas;
• aspiração de medula óssea e trepanobiópsia.

O diagnóstico da amiloidose hepática é um processo demorado e trabalhoso, que requer maior atenção de especialistas e equipamentos de qualidade de clínicas e laboratórios.

Tratamento Amiloidose hepática

As medidas de tratamento visam reduzir a concentração de proteínas amilóides pré-existentes no sangue (eliminando a causa da amiloidose) e apoiar a função hepática adequada.

A amiloidose secundária requer o bloqueio do processo inflamatório (em patologias infecciosas crônicas e autoimunes). Nas doenças autoimunes é recomendado o uso de citostáticos. Para eliminar processos infecciosos crônicos, a área de inflamação é frequentemente removida cirurgicamente. Freqüentemente, essa abordagem pode interromper a progressão da amiloidose e melhorar a função hepática.

A amiloidose primária requer o uso de medicamentos quimiopreventivos e, às vezes, transplante de medula óssea.

As diretrizes atuais recomendam a combinação de ciclofosfamida, bortezomibe, dexametasona (CyBorD) e daratumumabe como terapia de primeira linha em pacientes recém-diagnosticados com AL.

O bortezomibe é um inibidor do proteassoma. Os proteassomas estão envolvidos na redução da proteotoxicidade e na regulação de proteínas que controlam a progressão celular e a apoptose. As células plasmáticas que geram amiloide são particularmente sensíveis à inibição do proteassoma porque dependem do proteassoma para reduzir os efeitos tóxicos das cadeias leves e prevenir a apoptose.

Daratumumumab é um anticorpo monoclonal (mAb) que se liga ao CD38, uma glicoproteína transmembrana expressa na superfície das células plasmáticas, induzindo a apoptose. É o único medicamento aprovado especificamente para o tratamento da amiloidose AL quando usado com CyBorD. A eficácia do CyBorD-daratumumumab é muito elevada, com 78% dos pacientes atingindo uma resposta hematológica significativa (definida como uma resposta completa ou uma resposta parcial muito boa). A sobrevida média no pequeno grupo de pacientes que receberam CyBorD (n = 15) foi de 655 dias, em comparação com 178 dias para pacientes que receberam outro tratamento à base de melfalano-dexametasona (n = 10). 4

No entanto, estas terapias apresentam inúmeros efeitos secundários, incluindo cardiotoxicidade, levando à necessidade de redução da dose ou suspensão do tratamento, e à utilização de outras estratégias terapêuticas menos eficazes, mas mais toleráveis.

O isatuximabe, um anticorpo monoclonal contra CD38 semelhante ao daratumumabe, está sendo estudado para o tratamento da discrasia de células plasmáticas subjacente à AL.

Três anticorpos monoclonais birtamimab, CAEL-101 e AT-03 estão actualmente a ser estudados para a remoção de fibrilas amilóides de órgãos doentes. Os resultados destes estudos poderão oferecer evidências diretas para a hipótese de que, ao remover as fibrilas de deposição de cadeias leves dos órgãos, há uma melhora na função dos órgãos.[21]

Para apoiar a função hepática, são prescritos medicamentos à base de ácido ursodesoxicólico (exemplo - Ursosan). O ácido ursodesoxicólico ajuda a estabilizar as membranas celulares, reduz o efeito adverso dos ácidos graxos tóxicos na estase biliar provocada por depósitos amilóides e ajuda a restaurar o fluxo normal da bile.

Além disso, terapia sintomática e suporte ao funcionamento de outras estruturas vitais como sistema nervoso, coração, rins, etc. A terapia de suporte para pacientes com amiloidose hepática inclui vários aspectos clínicos, incluindo tratamento de insuficiência cardíaca, arritmias, distúrbios de condução, tromboembolismo e a presença concomitante de estenose aórtica.

Outros tratamentos dependem do tipo de amiloidose e das partes do corpo afetadas. Os tratamentos podem incluir:[22]

• medicamentos que aliviam os sintomas, como analgésicos, medicamentos para náuseas ou medicamentos que reduzem o inchaço (diuréticos);
• medicamentos para reduzir a amiloide;
• diálise renal;
• transplante de fígado.

O fígado produz 95% de TTR (transtirretina, uma proteína envolvida no transporte de tiroxina (T4) e proteína de ligação ao retinol. A transtirretina é sintetizada principalmente no fígado e é rica em cadeias beta que tendem a se agregar em fibrilas amilóides insolúveis) medidas no soro. Portanto, o transplante de fígado tem sido historicamente sugerido (desde 1990) como terapia de primeira linha para eliminar a principal fonte de TTR amiloidogênica em pacientes com a forma familiar (ATTRv), enquanto não é indicado na forma ATTR-wt. O transplante de fígado de pacientes jovens nos estágios iniciais da doença está associado a uma alta taxa de sobrevida em 20 anos. O transplante de fígado parece ser mais eficaz em algumas mutações e menos eficaz em outras, como a V122I (associada à cardiomiopatia). O transplante combinado de fígado e coração também é possível em pacientes jovens com ATTRv com cardiomiopatia, e dados da literatura sobre um pequeno grupo de pacientes sugerem que esta combinação tem um prognóstico melhor do que o transplante cardíaco isolado.

Pacientes com amiloidose hepática são contraindicados em tomar glicosídeos cardíacos e antagonistas de cálcio, como Diltiazem ou Verapamil, que podem se acumular na amiloide. Os inibidores da ECA e os beta-adrenobloqueadores são usados ​​com cautela.

Na hipotensão ortostática são prescritos mineralocorticóides ou glicocorticosteróides, levando em consideração que podem causar descompensação da insuficiência cardíaca. A midodrina alfa-adrenomimética (Gutron) também é usada com cautela.

Anticonvulsivantes e antidepressivos são apropriados nas neuropatias.

Em alguns casos de amiloidose hepática, os médicos devem considerar o transplante do órgão.

Prevenção

Devido à falta de informações sobre a patogênese da amiloidose hepática, os especialistas não conseguem desenvolver uma prevenção específica da doença. Portanto, os principais esforços se reduzem à detecção e tratamento oportuno de quaisquer patologias crônicas que possam provocar o desenvolvimento do distúrbio. Se houver casos de amiloidose de qualquer localização na família, recomenda-se a visita sistemática ao médico para exames em dispensário.

Em geral, as medidas preventivas reduzem-se à eliminação oportuna de doenças infecciosas, especialmente aquelas que tendem a se transformar em um processo crônico. Trata-se de prevenir o desenvolvimento de tuberculose, infecções pulmonares, etc. É importante a detecção oportuna e o tratamento adequado de infecções estreptocócicas, que podem causar formas crônicas de processos inflamatórios autoimunes. Estamos falando de escarlatina, amigdalite estreptocócica, etc.

Se o paciente já possui doença autoimune, deve consultar sistematicamente o médico, observar a atividade da patologia, aplicar os medicamentos necessários prescritos pelo médico, ajustar as dosagens conforme as indicações.

Previsão

O prognóstico para pacientes com amiloidose hepática é desfavorável. A doença aumenta lenta mas continuamente, o que eventualmente causa disfunção dos órgãos afetados e resultado letal - em particular, devido à falência de órgãos.

Pacientes com patologia sistêmica morrem principalmente como resultado do desenvolvimento de insuficiência renal crônica, embora em alguns casos a hemodiálise ou a diálise peritoneal ambulatorial contínua melhorem o prognóstico desses pacientes. A taxa de sobrevivência de pacientes em hemodiálise, independente do tipo, pode ser comparada com a de pessoas com outras patologias sistêmicas e diabetes mellitus.

A principal causa de morte durante a hemodiálise é o desenvolvimento de complicações do sistema cardiovascular.

O transplante de fígado há muito é considerado um dos principais métodos de tratamento da doença, e as taxas de sobrevivência mais otimistas são observadas em pacientes com idade não superior a 50 anos (desde que o processo patológico seja de curta duração e o índice de massa corporal seja normal). Pacientes com amiloidose hepática combinada com neuropatia periférica apresentam prognóstico um pouco pior.