Certican

Certificado tem um efeito imunossupressor. Seu elemento ativo é o everolimus, um inibidor da atividade do sinal proliferativo.

Everolimus tem actividade imunossupressora, retardando o processo de proliferação de células T possuindo uma característica antigénio-activo, e esta expansão clonal, tornando-se sob a influência de células-T específicas IL (por exemplo, tal como IL-2, IL-15). A substância retarda o movimento do sinal no interior das células, normalmente causando proliferação celular, que se desenvolve durante a síntese dos fatores de crescimento dessas células T com terminações adequadas. Ao bloquear o sinal especificado sob a ação do everolimus, a divisão celular pára no estágio G1 do ciclo celular.

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Indicações Sertika

É utilizado para prevenir a possível rejeição de um coração ou rim transplantado em pessoas com risco imunológico moderado e baixo que se submetem a tratamento imunossupressor básico utilizando microemulsão de ciclosporina, bem como a GCS.

Forma de liberação

A libertação do componente é feita em comprimidos com um volume de 0,25, 0,5 e também 0,75 ou 1 mg - 10 peças dentro da placa celular. Na caixa - 5, 6, bem como 10 ou 25 registros.

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Farmacodinâmica

No nível molecular, o everolimo forma um feixe com proteína citoplasmática (FKBP-12). Com a ajuda do everolimus, é desenvolvido um abrandamento do processo de fosforilação do objeto da quinase-p70 S6, que é estimulado pelo fator de crescimento. Como este processo está sob o controle do elemento FRAP (chamado m-TOR), esta informação torna possível supor que um grupo de everolimus-FKVR-12 é sintetizado com o elemento FRAP.

O componente FRAP é a principal proteína reguladora que controla o crescimento, proliferação e metabolismo das células; O distúrbio de trabalho do FRAP pode ser explicado pela interrupção da atividade do ciclo celular, que é causada pela atividade do everolimus. A partir disso, segue-se que o everolimo tem um princípio de influência diferente do da ciclosporina. Durante o teste de modelos pré-clínicos de alotransplante, uma eficácia mais pronunciada da combinação de everolimus com ciclosporina foi encontrada em comparação com o uso separado de cada um desses elementos.

A atividade do everolimo não está limitada à exposição apenas às células T. A substância retarda a proliferação celular estimulada por fatores de crescimento - tanto hemopoiéticos como não-hemopoiéticos (por exemplo, células musculares lisas). A proliferação de células musculares lisas localizadas no interior dos vasos, estimulada pelo fator de crescimento e desencadeada por danos às células do endotélio e que leva à formação de neoíntima, é um elemento chave na patogênese da rejeição do desenvolvimento, que tem uma forma crônica.

Testes experimentais revelaram uma desaceleração na formação da neoíntima em ratos submetidos a alotransplante aórtico.

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Farmacocinética

Absorção

Em uso oral, o nível de Cmax é observado após 1-2 horas. Em humanos, após o transplante, os valores sangüíneos do everolimus são proporcionais à dose no intervalo de dosagem de 0,25-15 mg. Levando em conta o nível de AUC, a biodisponibilidade relativa de pastilhas de natureza dispersível em comparação com o habitual é 90%.

Os valores da Cmax e AUC da substância diminuíram, respectivamente, em 60%, bem como em 16%, se utilizados com alimentos muito gordurosos. Para reduzir ao mínimo a variabilidade destes indicadores, recomenda-se que o Certikan seja utilizado com ou sem alimentos.

Processos de distribuição.

A relação entre os valores sanguíneos e plasmáticos do everolímus situa-se entre 17 e 73% e é determinada por indicadores no intervalo de 5-5000 ng / ml.

Em voluntários e pessoas com um grau moderado de insuficiência hepática, a síntese com proteína intraplasma é de aproximadamente 74%. Na fase final, o VSS em pessoas após o transplante renal, permanecendo em procedimentos de apoio, é de 342 ± 107 l.

Processos do Exchange.

O everolimo é um substrato do componente CYP3A4 juntamente com a glicoproteína-P. As principais vias de troca são a mono-hidroxilação e a O-desalquilação. Os principais elementos metabólicos (2 deles) são formados durante a hidrólise da lactona de forma cíclica. Eles não têm um efeito imunossupressor perceptível. Na maior parte, o everolimus reside dentro do sistema circulatório.

Excreção.

Ao usar uma dose única de everolimus radiomarcado em humanos após o transplante, usando ciclosporina, a maior parte de sua radioatividade (80%) foi registrada dentro das fezes, e apenas 5% foram excretados na urina. O elemento inalterado não é encontrado nem dentro da urina nem dentro das fezes.

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Dosagem e administração

A droga usa-se oralmente - constantemente com a comida, ou constantemente sem isto.

Primeiro, pessoas com rins ou coração transplantados devem usar 0,75 mg da droga 2 vezes ao dia. Você precisa iniciar o pedido o mais rapidamente possível após o transplante. A dosagem diária de medicamentos é sempre dividida em 2 usos. Você precisa tomar remédio ao mesmo tempo com a microemulsão de ciclosporina.

Pode ser necessário mudar o regime de dosagem da droga levando em conta os parâmetros plasmáticos obtidos, a resposta pessoal à terapia, a tolerabilidade, bem como as mudanças na terapia medicamentosa e no quadro clínico concomitantes. É permitido alterar o regime de dosagem com intervalos de 4-5 dias.

Pessoas representando a raça negróide.

A frequência de situações com o surgimento de rejeição aguda, confirmada em biópsia, é maior nesse grupo de pacientes (comparado com outros). De acordo com as informações limitadas disponíveis atualmente, os negróides podem precisar de uma porção maior de Sertikan para obter um efeito semelhante ao observado em outras pessoas que tomam medicamentos em doses padrão para adultos. As informações atualmente disponíveis sobre a segurança e eficácia do medicamento não permitem a seleção de recomendações específicas para o uso do everolimus em negróides.

Use para problemas com atividade hepática.

Em indivíduos com insuficiência, os valores basais de everolimo no sangue total devem ser monitorados de perto.

Na fase de deficiência moderada ou leve, a dose de medicação deve ser reduzida aproximadamente pela metade em relação à dose média em situações onde uma combinação de 2 dos seguintes indicadores é usada: bilirrubina é> 34 μmol / L (ou> 2 mg / dL); albumina <35 g / l (ou <3,5 g / dl); o valor MHO é> 1,3 (alongamento do PV> 4 segundos). A titulação subseqüente da porção é realizada, levando em conta as informações de monitoramento de drogas.

Pessoas com deficiência grave não realizaram estudos sobre os efeitos do everolimo.

Monitoramento médico.

É necessário monitorar constantemente o desempenho do everolimus dentro do sangue total. A análise dos valores de exposição-eficácia e exposição-segurança tornou possível determinar que em pessoas com valores de C0> 3 ng / ml a probabilidade de rejeição cardíaca ou renal diagnosticada durante a biópsia é agudamente menor do que em indivíduos com valores de C0 <3 x ng / ml Recomenda-se que o medicamento everolimus seja no máximo 8 ng / ml. Indicadores de mais de 12 ng / ml não foram estudados. O nível de everolimus foi detectado por cromatografia.

É extremamente importante monitorizar os valores sanguíneos do everolímus em pessoas com insuficiência hepática quando combinados com indutores potentes ou inibidores do elemento CYP3A4, quando se muda para uma forma terapêutica diferente ou quando a quantidade de ciclosporina é significativamente reduzida.

Os indicadores sanguíneos do everolímus durante a administração de comprimidos dispersíveis são ligeiramente inferiores aos da introdução de comprimidos convencionais. Recomenda-se ajustar o regime de dosagem da droga, tendo em conta os valores de C0 do everolimus, registrados após mais de 4-5 dias a partir do momento do ajuste anterior. Como a ciclosporina interage com o everolimo, o nível deste último pode diminuir no caso de uma diminuição significativa da ciclosporina (C0 <50 ng / ml).

Esquema de dosagem de ciclosporina para combinação com Certican em humanos após transplante renal.

A droga é proibida por um longo tempo para usar em porções completas com ciclosporina. Reduzir a dose de ciclosporina em indivíduos após o transplante renal, usando Certain, causou uma melhora na atividade renal. É necessário reduzir uma porção da ciclosporina imediatamente após o transplante. Neste caso, os valores residuais recomendados de ciclosporina no plasma sanguíneo após 12 horas do momento da utilização da droga (observação C0) são:

• para o período até o primeiro mês - 100-200 ng / ml;
• até 2-3 meses - 75-150 ng / ml;
• até 4-5 meses - 50-100 ng / ml;
• até 0,5-1 ano - 25-50 ng / ml.

Antes de realizar uma redução na porção da ciclosporina, é necessário confirmar que os valores sangüíneos de equilíbrio (C0) do sertican são ≥3 ng / ml.

Diagramas de porções de dosagem adequadas de ciclosporina quando administrados com Certikan em humanos após transplante cardíaco.

As pessoas a quem o coração foi transplantado, durante a fase de suporte, precisam reduzir a quantidade de ciclosporina após 1 mês desde o transplante - para melhorar o funcionamento dos rins. Se a progressão da disfunção renal for notada, ou com valores calculados de creatinina Cl <60 ml por minuto, o regime de tratamento deve ser alterado.

Os dados obtidos nos testes clínicos nos permitem estabelecer que, no caso do uso de everolimus neste grupo de pacientes, os valores plasmáticos-alvo da ciclosporina, de acordo com as indicações das observações C0, devem ser:

• 200-300 ng / ml para o primeiro mês após o transplante;
• 150-250 ng / ml - após 2 meses;
• 100-200 ng / ml - após 3-4 meses;
• 75-150 ng / ml - após 5-6 meses;
• 50-100 ng / ml - após 7-12 meses.

Antes de reduzir a porção da ciclosporina, é necessário descobrir exatamente que o índice de equilíbrio do sangue de everolimus (C0) é de 3 ng / ml ou superior.

Nos casos de transplante cardíaco, há informações limitadas sobre a dosagem de drogas com valores de ciclosporina C0 de 50-100 ng / mg, após 1 ano após o transplante.

Esquemas para usar a forma de comprimidos de drogas.

Comprimidos são consumidos inteiros, sem moagem; enquanto o medicamento é lavado com água pura (1 xícara).

Use através de uma seringa oral com capacidade para 10 ml.

No caso da introdução de uma forma de comprimido dispersível, é permitido usar uma seringa oral - o medicamento é colocado dentro dela. Para preparar uma dispersão com um volume de líquido dentro da seringa 10 ml (esta é a sua capacidade total) pode ser utilizado um máximo de 1,25 mg da droga.

Depois da introdução da pílula, acrescente a água à seringa ao indicador de 5 ml, depois do qual esperam 1.5 minutos, sacudindo a seringa um pouco. Quando uma dispersão é formada, a substância é injetada diretamente da seringa na boca. Depois disso, a seringa é lavada, digerida com 5 ml de água pura e injetada na boca. Então você precisa beber mais 10-100 ml de água pura.

Use através de um copo de plástico.

Para uso em forma de comprimido dispersível também pode ser usado copo de plástico. Com este método, os comprimidos são colocados em um copo, que foi pré-vertido 25 ml de água comum. Com este volume de líquido, o indicador da substância medicinal a partir da qual a dispersão é feita não pode exceder 1,5 mg. Um copo de água e comprimidos são deixados por cerca de 120 segundos para formar uma dispersão; Antes de tomar, você precisa sacudir o líquido no copo para dissolver a substância. Depois disso, lave o copo, coloque mais 25 ml de água pura e depois beba.

Use com uma sonda nasogástrica.

Comprimidos dispersíveis também podem ser administrados através de uma sonda nasogástrica. O medicamento é colocado dentro de um pequeno copo médico, no qual são derramados 10 ml de água comum. Em seguida, espere 1,5 minutos, sacudindo levemente o vidro. Depois disso, a dispersão é coletada dentro da seringa e em baixa velocidade (por 40 segundos) é injetada através de uma sonda nasogástrica. A seringa com um copo é lavada 3 vezes, tomando 5 ml de água pura de cada vez e depois injectada através da sonda. Em seguida, a sonda é lavada com 10 ml de líquido. Após o uso da droga, a sonda nasogástrica deve ser fixada por pelo menos meia hora.

Com a introdução e microemulsão da ciclosporina através de uma sonda nasogástrica, este procedimento deve ser realizado antes da aplicação do Sertikan. Estes medicamentos são proibidos de misturar.

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Uso Sertika durante a gravidez

Não existe informação sobre o uso de Sertikan em mulheres grávidas.

Durante os testes experimentais, observou-se a presença de efeitos tóxicos na reprodução (feto e embriotoxicidade). Não há informação se existe risco para o corpo humano. É proibido usar o medicamento durante o período especificado, excluindo situações em que o provável benefício do tratamento é mais esperado do que o risco de consequências negativas para o feto.

Os pacientes em idade reprodutiva precisam usar contracepção confiável no estágio ativo da terapia com Certican e por 2 meses a partir do momento de sua conclusão.

Não há evidências de que o everolimo possa ser excretado no leite humano.

Em testes experimentais, verificou-se que everolimo ou seus elementos metabólicos rapidamente passam para o leite de ratos. Por causa disso, a amamentação é proibida durante o tratamento.

Contra-indicações

É contra-indicado usar em caso de forte intolerância contra sirolimus com everolimus ou outros elementos de drogas.

Cuidado é necessário quando usado em tais situações:

• insuficiência do fígado na fase grave (porque a eficácia e segurança de everolimus em pessoas com distúrbios do trabalho do fígado não foram estudados, é necessário acompanhar de perto os seus indicadores de plasma);
• distúrbios hereditários raros - galactosemia, intolerância à lactose grave ou má absorção de glicose-galactose;
• combinação de medicação com outras drogas que têm um impacto negativo no trabalho dos rins.

Todos os pacientes precisam monitorar constantemente o trabalho dos rins. Se um aumento nos níveis de creatinina sérica for observado, é necessário resolver o problema com relação às mudanças no esquema de tratamento imunossupressor - por exemplo, para reduzir a quantidade de ciclosporina.

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Efeitos colaterais Sertika

Entre os efeitos colaterais são:

• lesões de natureza infecciosa: frequentemente infecções que são gênese bacteriana, viral ou fúngica. Às vezes, as lesões da ferida se desenvolvem;
• distúrbios associados à função linfática e hematopoética: a leucopenia é a mais comum ¹. Bastante muitas vezes há coagulopatiya, e além disto anemia ¹ com thrombocytopenia ¹, TTP ou HUS. Às vezes a hemólise ocorre;
• distúrbios endócrinos: hipogonadismo às vezes é observado em homens (um aumento nos valores de LH e uma diminuição nos níveis de testosterona);
• problemas com a função de troca: principalmente hyperlipidemia ou colesterolemia desenvolve-se. A hipertrigliceridemia também é bastante comum;
• violações da atividade vascular: a trombose venosa é freqüentemente notada, um aumento na pressão arterial ou linfocele ³;
• lesões dos órgãos respiratórios: pneumonia é freqüentemente observada. Além disso, a patologia pulmonar intersticial ou a proteinose pulmonar alveolar podem ocorrer às vezes;
• sintomas da função digestiva: muitas vezes vômitos, diarréia, dor na região abdominal, pancreatite e náusea;
• sinais associados à atividade hepatobiliar: às vezes há hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática e aumento dos valores de AST com ALT e GGT;
• anormalidades no tecido subcutâneo e epiderme: Acne, angioedema ⁴ e complicações na área da cicatriz cirúrgica são frequentemente observados. Às vezes erupções cutâneas aparecem;
• distúrbios da estrutura musculoesquelética: a mialgia é às vezes observada;
• lesões que afetam o trato urinário: freqüentemente surgem infecções que freqüentemente afetam os ductos urinários. Às vezes há pielonefrite ou necrose tubular renal;
• outros: dor ou inchaço ocorrem frequentemente.

^{1 a}  presença de um efeito dependente da dose; ou esse efeito foi mais freqüentemente observado em pessoas que usaram a droga em uma dose de 3 mg por dia.

²  em pessoas com transplante de coração.

³  em pessoas com transplante renal.

⁴  principalmente em pessoas que combinam Certikan com um inibidor da ECA.

Overdose

Durante os testes experimentais, um potencial fraco de everolimo foi revelado em relação à forma aguda de toxicidade. Quando administrado por via oral com uma única administração do fármaco em porções de 2.000 mg / kg, não houve morte ou intoxicação grave em ratos com camundongos.

Informações sobre casos de intoxicação em humanos são extremamente limitadas. Há uma única mensagem com ingestão não intencional de 1,5 mg de uma droga por uma criança de 2 anos de idade, mas nenhum sintoma negativo ocorreu. Após 1 administração oral única em porções até 25 mg em humanos após o transplante, observou-se tolerabilidade normal do fármaco.

Qualquer overdose requer a implementação de procedimentos de suporte de natureza geral.

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Interações com outras drogas

O metabolismo do everolimus tem principalmente uma via intra-hepática; também parte do processo ocorre dentro da parede intestinal usando isoenzima CYP3A4. Ao mesmo tempo, a substância atua como um substrato da proteína que transporta a glicoproteína-P. Portanto, medicamentos que interagem com o elemento CYP3A4 ou com a glicoproteína P podem afetar a absorção e posterior eliminação desse componente. É proibida a combinação do Sertikan com indutores potentes ou inibidores do componente CYP3A4. Os agentes inibidores da glicoproteína-P podem enfraquecer o processo de liberação do componente farmacológico das células intestinais, bem como aumentar seus índices séricos.

Ao usar o elemento in vitro, everolimus era uma substância competitiva que retarda a atividade do CYP3A4 com o CYP2D6, o que aumenta potencialmente os valores plasmáticos de drogas, cuja excreção ocorre com a ajuda dessas enzimas. Por causa disto, é necessário combinar muito cuidadosamente drogas com os substratos dos componentes CYP3A4 e CYP2D6, que têm um índice de droga estreito. Todos os testes de interacção do tipo in vivo foram realizados sem combinação com ciclosporina.

Ciclosporina, retardando a CYP3A4 ou a glicoproteína-P.

O nível de biodisponibilidade do everolimus aumenta significativamente quando utilizado em conjunto com a ciclosporina. Ao testar uma porção 1 vez da microemulsão da ciclosporina, em voluntários, aumentou os valores de AUC do everolímus em 168% (de 46% para 365%) e, ao mesmo tempo, os valores da Cmax - em 82% (de 25% para 158%) em comparação com a administração exclusivamente Sertikana. No caso de correção do modo de lote de ciclosporina, uma mudança nos valores de dose de everolimus também pode ser necessária.

O valor terapêutico do efeito do fármaco sobre as características farmacocinéticas da ciclosporina em pessoas com rins ou coração transplantados, utilizando a microemulsão deste último, é mínimo.

Rifampicina, que é um indutor da atividade do elemento CYP3A4.

Os voluntários que anteriormente utilizavam rifampicina em múltiplos lotes, com o uso adicional de Sertikan em doses de 1x, mostraram um aumento quase triplo nos valores de Cl de everolimus, bem como uma diminuição na AUC de 63% e Cmax - 58%. Portanto, para combinar a droga com rifampicina é proibida.

Pessoas que usam substâncias que diminuem a atividade da HMG-CoA redutase precisam ser monitoradas quanto ao surgimento de rabdomiólise e outros sinais negativos, de acordo com as recomendações para os medicamentos descritos acima.

Outras possíveis interações terapêuticas.

Substâncias que inibem moderadamente os efeitos do CYP3A4 com a glicoproteína P podem aumentar os índices séricos de everolimo (por exemplo, antimicóticos - fluconazol; antibióticos macrolídeos - eritromicina; e, além disso, BPC - nicardipina com verapamil e diltiazem, que retardam protease antif - antifacina - antifacina - antifúngica - com diltiazem e diltiazem. ).

Os elementos que induzem a atividade do CYP3A4 são capazes de melhorar os processos de troca do everolimus e diminuir seu nível sangüíneo (como a erva de São João, anticonvulsivantes (fenobarbital com carbamazepina e fenitoína) e drogas usadas no HIV (nevirapina com efavirenz).

Suco de toranja e por si só afeta a atividade da hemoproteína P450, bem como a glicoproteína-P, razão pela qual é necessário recusar a sua ingestão durante o tratamento com Certican.

Vacinação

Os imunossupressores podem afetar a resposta do organismo às vacinas, portanto, ao usar drogas, o efeito da vacinação pode ser enfraquecido. É necessário recusar a introdução de vacinas vivas.

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Condições de armazenamento

O certificado deve ser mantido em local escuro e seco, protegido de crianças pequenas. Valores de temperatura - não mais de 25 ° C.

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Validade

O certificado pode ser aplicado durante o prazo de 36 meses desde a venda do medicamento.

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Use em crianças

Há muito pouca informação sobre o uso de medicamentos em pediatria, por isso geralmente não é recomendado para este grupo de pacientes. Embora haja informações limitadas sobre a introdução de medicamentos para crianças durante o transplante renal.

Análogos

Análogos da droga são os meios de Arava, Mifortik, Xelianz e Baksmun com Moofilet e Zenapax, bem como Panimmun, Imusporin, Remikeid e Imufet com Neo-Leum e Lifemun. Também estão na lista Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept com Ekvorel e Raptiva com Tizabri.

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