Esclerose múltipla: causas e patogênese

Causas da Esclerose Múltipla

A causa da esclerose múltipla continua desconhecida. Não há provas conclusivas de que um vírus ou qualquer outro agente infeccioso seja a única causa dessa doença. No entanto, os vírus foram considerados o fator etiológico mais provável da doença, o que foi confirmado por dados epidemiológicos e algumas de suas propriedades bem conhecidas. Certos vírus podem afetar o estado do sistema imunológico, persistirem em forma latente no sistema nervoso central e causam desmielinização no sistema nervoso central. Além disso, de acordo com alguns dados, em pacientes com esclerose múltipla há uma reatividade imune alterada para alguns vírus freqüentes, incluindo uma reação intensificada aos vírus do sarampo. O modelo de persistência de vírus no sistema nervoso central pode servir como uma panencefalite esclerosante subaguda - uma complicação rara da infecção pelo sarampo, que se manifesta muitos anos após a resolução externa da doença. Alguns vírus e algumas bactérias podem ser associados ao desenvolvimento de encefalomielite disseminada aguda (OMEM). Esta é geralmente uma doença desmielinizante monofásica, patomologicamente semelhante à esclerose múltipla, mas não idêntica a ela. Assumiu-se que o vírus da peste canina, que é próximo ao vírus do sarampo, era o "principal afeto da esclerose múltipla" por Kurtzke, que os habitantes indígenas das Ilhas Faroé tinham contraído de cães trazidos para as ilhas por tropas britânicas. O vírus da encefalomielite de mouse de Tayler relacionada a picornavírus é um modelo experimental de desmielinização do sistema nervoso central em roedores, seus hospedeiros naturais.

[1], [2], [3], [4]

Possíveis mecanismos de desmielinização induzida por vírus

• Exposição viral direta
• A penetração de vírus em oligodentrocitos ou células de Schwann provoca desmielinização por lise celular ou alterações no metabolismo celular
• Destruição da membrana de mielina por vírus ou seus produtos
• Resposta imune induzida por vírus
• Produção de anticorpos e / ou resposta mediada por células em resposta a antígenos virais na membrana celular
• Sensibilização do organismo hospedeiro aos antígenos de mielina
• A decomposição da mielina sob a influência da infecção com a entrada de seus fragmentos no fluxo sanguíneo total
• Incorporação de antígenos de mielina no envelope viral
• Modificação de antígenos de membrana de mielina
• Antígenos de reação cruzada do vírus da mielina e proteínas
• Demiligação como processo paralelo
• Disfunção de mecanismos regulatórios do sistema imunológico sob a influência de vírus

A doença, semelhante à forma espinhal da esclerose múltipla, é causada por um retrovírus, um vírus linfotrópico de células T humano tipo I. A doença é conhecida em várias áreas geográficas como paraparesia espástica tropical ou mielopatia associada ao HIV. Tanto a paraparesia espástica tropical quanto a mielopatia associada ao HIV são mielopatias progressivas e lentas, caracterizadas por vasculopatia e desmielinização. A evidência de que a esclerose múltipla é causada por um retrovírus continua a ser pouco convincente, apesar do fato de que as sequências de DNA do vírus linfotrópico de células T humanas do tipo I foram detectadas em alguns pacientes com esclerose múltipla. A desmielinização maciça associada à infecção subaguda com o vírus do herpes simples tipo 6 também é descrita. De acordo com alguns dados, o desenvolvimento da esclerose múltipla pode ser associado a algumas bactérias, em particular - a clamídia, mas também precisam de confirmação.

O papel dos fatores genéticos no desenvolvimento da esclerose múltipla

O papel dos fatores raciais e étnicos na formação de uma predisposição à esclerose múltipla é difícil de se separar da influência de fatores externos. Assim, os descendentes de imigrantes da Escandinávia e da Europa Ocidental, caracterizados por um alto risco de esclerose múltipla, estabeleceram o Canadá, as regiões norte e ocidental dos Estados Unidos, onde também há uma prevalência relativamente alta de esclerose múltipla. Embora o Japão esteja localizado à mesma distância do equador, a prevalência de esclerose múltipla neste país é baixa. Além disso, vários estudos mostraram que o risco de desenvolver a doença não é o mesmo para diferentes grupos étnicos que vivem na mesma zona. Assim, a doença é rara em negros africanos e não é conhecida em populações aborígines étnicamente puras, incluindo esquimós, índios, índios, australianos aborígenes, tribo maori na Nova Zelândia ou a tribo Saami.

Os marcadores genéticos de predisposição à esclerose múltipla são revelados no estudo de gêmeos e casos familiares da doença. Nos países ocidentais, o parente mais próximo do paciente (pessoas do primeiro grau de parentesco) risco de ficar doente é 20-50 vezes maior do que a média da população. O grau de concordância em gêmeos idênticos, de acordo com vários estudos, é de aproximadamente 30%, enquanto no caso de gemeos fraternos e outros irmãos, menos de 5%. Além disso, foi demonstrado que o grau de concordância em gêmeos idênticos pode ser maior quando se tomam em consideração os casos em que a terapia de ressonância magnética (MRI) revela lesões assintomáticas no cérebro. Nesses estudos, as características clínicas ou a gravidade da doença não dependiam da natureza familiar. Os genes específicos associados à esclerose múltipla não são identificados e o tipo de transmissão da doença corresponde à herança poligênica.

Triagem do genoma

Para identificar possíveis genes da esclerose múltipla, são realizados estudos multicêntricos que realizam o rastreio de todo o genoma. Nestes estudos, mais de 90% do genoma humano já foi testado, mas os marcadores genéticos da doença não foram detectados. Ao mesmo tempo que revelou uma associação genética com a região HLA no braço curto do 6 cromossoma (6r21), que coincide com os dados sobre o aumento da susceptibilidade a vários indivíduos com esclerose que transportem alelos específicos de HLA Enquanto pesquisadores americanos e britânicos mostraram moderadamente forte associação com a região HLA cientistas canadenses não encontraram essa ligação, mas, como os cientistas finlandeses identificaram uma forte ligação com um gene localizado no braço curto do cromossomo 5. Sabe-se que alguns alelos de HLA estão associados a maior risco de esclerose múltipla, especialmente haplotipo HLA-DR2 (subtipo Drw15). O risco de desenvolver esclerose múltipla em brancos europeus e norte-americanos, portador do alelo DR2, quatro vezes maior do que a média para a população. No entanto, o valor preditivo deste atributo é limitada, uma vez que 30-50% dos pacientes com esclerose múltipla DR2-negativo, e por outro lado, DR2 é detectado em 20% dos indivíduos na população geral.

Outros fatores de risco para o desenvolvimento da esclerose múltipla

O risco de desenvolver esclerose múltipla em uma idade jovem em mulheres é 2 vezes maior que o dos homens. Mas após 40 anos, a proporção sexual entre pacientes com esclerose múltipla é igualada. O período de maior risco de desenvolver a doença cai nas 2ª-6ª décadas de vida, embora casos de esclerose múltipla entre crianças pequenas e idosos tenham sido relatados. De acordo com vários estudos, a esclerose múltipla na infância, clinicamente ou no curso do curso, não difere significativamente daquela em adultos. Após 60 anos, a esclerose múltipla se desenvolve raramente, e em algumas séries clínicas, esses casos representam menos de 1% do número total de casos.

O maior nível socioeconômico está associado a um maior risco de doença e a infecção transmitida pelo vírus está associada a exacerbações da doença. Foi sugerido que o trauma físico pode ser a causa da esclerose múltipla, mas esta opinião é controversa, uma vez que tal elo não é confirmado de forma convincente por estudos retrospectivos ou prospectivos. Estudos sobre o curso da doença durante a gravidez mostram que, durante esse período, a atividade da doença diminui, mas nos primeiros 6 meses após o parto, o risco de exacerbações da doença aumenta.

Complexo de mielina-oligodendocit

A mielina é uma carcaça complexa metabólica complexa envolvendo axônios de grande diâmetro. É formado por desfechos de membranas bicamadas de oligodendrócitos (no sistema nervoso central) e células de Schwann (no sistema nervoso periférico - PNS ). A camada interna da membrana é preenchida com o citoplasma das células que formam mielina correspondente. Embora a bainha de mielina seja sensível ao dano direto, também pode sofrer danos nas células que a formam. A bainha de mielina no sistema nervoso central e PNS tem uma sensibilidade diferente ao dano inflamatório. Neste caso, a PNS da mielina é menos provável de ser danificada durante a desmielinização do sistema nervoso central e vice-versa. As diferenças entre a mielina CNS e PNS são rastreadas tanto na estrutura de proteínas estruturais, estrutura antigênica, relações funcionais com as células correspondentes. No SNM de mielina, a principal proteína estrutural é uma proteína protelipídica (50%), que contata no espaço extracelular. A próxima proteína mais prevalente é a proteína básica de mielina (30%), que está localizada na superfície interna de uma membrana de duas camadas. Outras proteínas, embora apresentadas em pequenas quantidades, também podem desempenhar o papel de um antígeno na imunopatogenia da esclerose múltipla. Estes incluem glicoproteína associada a mielina (1%) e glicoproteína de mielina-oligodendrócitos (menos de 1%).

Uma vez que o complexo oligogendrocítico mielínico do sistema nervoso central cobre mais axônios do que o complexo mielina-lemócito da PNS, é mais sensível ao dano. Assim, no sistema nervoso central, um oligodendrócito pode ser mielinado para 35 axônios, enquanto que no PNS é necessária uma célula de Schwann por axônio.

A mielina é uma substância com alta resistência e baixa condutividade, que, juntamente com a distribuição desigual dos canais de sódio, fornece a geração de potenciais de ação em certos sites de axônios especializados - Interceptações de Ranvier. Essas interceptações são formadas na borda de dois sites cobertos com mielina. A despolarização da membrana do axônio ocorre apenas na região da intercepção de Ranvier, como resultado, o impulso nervoso se move ao longo da fibra nervosa por saltos discretos - desde a interceptação até a intercepção - esse método rápido e energeticamente eficaz de realização é chamado de salgao.

Uma vez que o complexo mielino-oligodendrócito é sensível a uma variedade de fatores prejudiciais - metabólica, infecciosa, isquêmica-hipóxica, inflamatória, - desmielinização é possível em uma variedade de doenças. Uma característica comum das doenças desmielinizantes é a destruição da bainha de mielina com a preservação relativa de axônios e outros elementos de suporte. Uma série de outros efeitos, incluindo intoxicação por monóxido de carbono ou outras substâncias tóxicas, disfunção hepática, deficiência de vitamina B12, infecções virais ou reações pós-vírus, devem ser excluídos durante o diagnóstico de esclerose múltipla. A desmielinização inflamatória primária na esclerose múltipla ou OPEM caracteriza-se por infiltração perivascular de células inflamatórias e distribuição multifocal de lesões na substância branca subcortical, sendo os focos simétricos ou fundidos.

Patologia da esclerose múltipla

Informações importantes sobre a esclerose múltipla foram obtidas por exame histológico comparativo dos centros de desmielinização (placas) de diferentes prescrições no mesmo paciente, e também ao comparar os pacientes com características clínicas e cursos desiguais. Alguns pacientes morreram como resultado do curso relâmpago da esclerose múltipla recentemente desenvolvida, outros - de doenças ou complicações concomitantes no estágio tardio da doença.

Mudanças macroscópicas no cérebro e na medula espinhal com esclerose múltipla geralmente não são pronunciadas. É observada apenas leve atrofia do córtex cerebral com expansão dos ventrículos, bem como a atrofia do tronco e da medula espinhal. Na superfície ventral da ponte, pode-se revelar a medula oblongada, o corpo caloso, os nervos ópticos e a medula espinhal, entalhes densos de cinza rosado, indicando a presença de placas sob elas. As placas são encontradas na matéria branca, às vezes na matéria cinzenta do cérebro. As placas são mais frequentemente localizadas em certas áreas de matéria branca - por exemplo, perto de veias pequenas ou vénulas pós-caolares. Muitas vezes, eles são detectados perto dos ventrículos laterais - nas áreas onde as veias sub-ependimais seguem ao longo das paredes internas, bem como no tronco encefálico e na medula espinhal - onde as veias pialic aderem à substância branca. As placas individuais na zona periventricular tendem a se fundir à medida que aumentam, especialmente na região dos chifres posteriores dos ventrículos laterais. As placas ovoides discretas na matéria branca dos hemisférios, orientadas perpendicularmente aos ventrículos, são chamadas de dedos de Davson. Histologicamente, são áreas restritas de inflamação com ou sem desmielinização, que circundam as veias parenquimatosas e correspondem ao seu movimento radial no interior da substância branca.

Os dados clínicos e patomorfológicos indicam uma lesão freqüente na doença desmielinizante dos nervos ópticos e da medula espinhal cervical. Acredita-se que a formação freqüente de placas nessas estruturas é explicada pelo alongamento mecânico, que experimentam com movimentos oculares ou flexão do pescoço, mas a validade desta hipótese não é comprovada. Muitas vezes envolvido e algumas outras áreas do cérebro - o fundo do quarto ventrículo, a zona periakveduktalnaya, o corpo caloso, o tronco cerebral, o trato do cerebelo. O sítio da conexão de matéria cinza e branca dos hemisférios cerebrais (zona de transição corticomedular) também pode estar envolvido, no entanto, a forma de U subcortical geralmente permanece intacta.

A desmielinização multifocal com esclerose múltipla é a regra. Em uma série de autópsia de 70 pacientes com esclerose múltipla, apenas 7% dos pacientes apresentavam dano cerebral (excluindo a patologia dos nervos ópticos), não acompanhada de envolvimento da medula espinhal, e apenas 13% dos pacientes apresentavam envolvimento da coluna vertebral sem envolvimento cerebral.

Alterações histológicas na esclerose múltipla

A questão das primeiras mudanças anteriores à desmielinização continua a ser controversa. No cérebro, em pacientes com esclerose múltipla tanto em material desmielinizado quanto em substância branca mielina normal, são detectados infiltrados perivasculares, constituídos por linfócitos, células plasmáticas e macrófagos. Essas células podem se acumular nos espaços periveneulares de Virchov-Robin entre os vasos sanguíneos e o parênquima cerebral, que estão conectados ao sistema circulatório do líquido cefalorraquidiano. Esses dados podem ser considerados evidências do papel patogênico crucial do sistema imunológico na esclerose múltipla. De acordo com sinais indiretos, a reação inflamatória ocorre não só como conseqüência de alterações na mielina. Isto é evidenciado pela presença em pacientes com esclerose múltipla de grupos perivasculares semelhantes de linfócitos na retina desprovida de fibras mielinizadas. Com esclerose múltipla, infiltrados em torno dos vasos e distúrbios focais da barreira hematoretinal são observados.

Várias interpretações do mecanismo de decomposição de mielina nos focos de esclerose múltipla são sugeridas. Alguns acreditam que os monócitos apenas absorvem fragmentos da bainha de mielina, já destruídos por outros fatores. Outros acreditam que os monócitos estão diretamente envolvidos na destruição da mielina. As membranas de macrófagos contêm cavidades revestidas com clatrina que são adjacentes à bainha de mielina. Supõe-se que é nesta região que ocorre a interação Fc-dependente entre o anticorpo eo receptor, o que leva à opsonização da mielina por monócitos. Também é demonstrado que os macrófagos penetram diretamente na bainha de mielina, causando a formação de vesículas dentro da mielina.

Os produtos de degradação de mielina no citoplasma de macrófagos são marcadores de desmielinização aguda. A composição e ultraestrutura destes fragmentos localizados em macrófagos correspondem a mielina normal. À medida que a decomposição se quebra, a ultraestrutura é destruída, gotas de gordura neutras formam e os macrófagos adquirem uma aparência espumosa. Tais macrófagos desaparecem dos focos muito mais lentamente e são detectados há 6 a 12 meses após a desmielinização aguda.

Os focos "frescos" de desmielinização são caracterizados pela presença de um grande número de células, predominantemente células B, células plasmáticas, linfócitos T CD4 ⁺ e CD8 ⁺ e macrófagos reativos iniciais que se encontram dentro da placa e nas suas bordas. Morfológicamente, alterações axonais agudas na forma de bolas podem ser detectadas. Uma remielinação completa ou abortiva é freqüentemente observada em torno da periferia dos focos. Às vezes, nessas áreas ou adjacentes, há sinais de desmielinização repetida. Às vezes, a placa inteira é remyelada. Tais placas são chamadas de "sombreadas", porque ambas com exame macroscópico e com neuroimagem se fundem com a substância branca normal circundante.

A origem das populações celulares que proporcionam remirinação permanece desconhecida. A fonte de oligodendrócitos remaniantes pode ser células maduras que não morreram na lesão, células que migraram da zona adjacente ou oligodendrócitos jovens formados a partir de células progenitoras. Sugere-se que o grau de destruição de oligodendrócitos maduros determina o potencial de remielinação em determinado foco, que é altamente variável. Foi relatado sobre a capacidade das células de Schwann de migrar para a medula espinhal e fornecer a remielinação de axônios.

Em comparação com os axônios normais, os axônios remelados têm uma bainha de mielina mais fina com segmentos de mielina reduzidos e interceptações reforçadas de Ranvier. Os dados experimentais mostram que os axônios desmielinizados podem restaurar as funções eletrofisiológicas, mas se isso é devido à regressão dos sintomas na esclerose múltipla permanece desconhecida. Após a remielinação dos axônios experimentalmente desmielinizados com a ajuda de células gliais transplantadas, observou-se uma restauração quase completa da condutividade normal, o que indica que o transplante múltiplo pode ser efetivo no transplante de células.

Os focos antigos com zonas centrais inativas geralmente contêm um pequeno número de macrófagos e outras células inflamatórias, embora a desmielinização ativa possa ocorrer nas bordas e a infiltração inflamatória pode ser notada. Os axônios cronicamente desmielinizados são incorporados na matriz de processos astrogliais fibrosos - daí o termo "esclerose". As paredes dos vasos sanguíneos podem ser engrossadas pela hialinização. O potencial de remielinação parece ser menor nos focos antigos do que nos focos frescos, pois eles contêm vitalidade oligodendrocitária menos preservada.

A ressonância magnética (MRI) é um método muito sensível que permite obter uma imagem de placas. Embora o sinal comum de MP não distingue de forma confiável o edema da desmielinização, gliose ou perda de axônios, essas lesões geralmente são chamadas de focos de desmielinização. As imagens de IRM sagital, coronário e axial do cérebro e da medula espinal nos permitem estudar a topografia das áreas afetadas nesse paciente. Nas imagens sagitais do cérebro, os focos no corpo caloso são melhor vistos e se espalham para cima através do brilho visual ao córtex. As imagens coronais permitem estudar a localização dos focos em relação às paredes dos ventrículos. As imagens axiais são mais adequadas para determinar a localização e a quantificação dos focos. Surtos de esclerose múltipla em imagens ponderadas em T2 visualizadas como hiperintensos área (branco), um bom contraste em um fundo escuro de substância branca normal, mas mal diferenciação com fluido cerebrospinal (CSF) ventrículos. Nas imagens no modo de densidade do protão, os focos têm uma intensidade maior do que o LCR e uma substância branca externamente intacta com uma cor mais escura. Nas imagens no modo FLAIR (recuperação de inversão atenuada f1uid), o contraste entre o foco e a substância branca envolvente é aprimorado.

MPT, MPC e a evolução das alterações patológicas na esclerose múltipla

A realização da tomografia de ressonância magnética em dinâmica permite obter informações sobre o desenvolvimento de mudanças patológicas no cérebro no tempo. A integridade da barreira sangue-cérebro pode ser avaliada utilizando o material de contraste - dietientriaminpenta gadolínio-etilo (Gd-DPTA) - paramagnético melhorar a T1 tempo de relaxação dos protões da água que rodeiam a célula, por meio de que os focos nas imagens ponderadas em T1 olhar mais vibrantes. A permeabilidade da barreira hematoencefálica está associada à presença de vesículas dentro das células endoteliais que contêm Gd. Em estudos em animais de laboratório e humanos, mostrou-se que o grau de contraste de Gd-DPTA reflete a gravidade da inflamação perivascular. Em uma série de MRI com a introdução de Gd-DPTA, o contraste é mostrado em um estágio inicial de desenvolvimento de focos, que persiste de 2 semanas a 3 meses. À medida que os focos deixam de contrastar, eles desaparecem completamente ou aparecem como zonas hiperintensas em imagens ponderadas em T2.

A localização dos focos na ressonância magnética geralmente não corresponde a sintomas clínicos, embora a atividade dos focos tenha alguma conexão com o curso da esclerose múltipla. Por exemplo, novos focos geralmente produzem amplificação de sinal com uma progressão secundária do que com esclerose múltipla primariamente progressiva. Essas mudanças são visíveis tanto em imagens ponderadas em T2 quanto em imagens ponderadas T1 com contraste e indicam a presença de edema vasogênico e um aumento no conteúdo de água extracelular. A detecção de focos ativos pode ser melhorada pela administração de uma dose maior de Gd-DPTA.

A espectroscopia de ressonância magnética (MRS) que quantifica o metabolismo cerebral in vivo permite determinar a integridade dos axônios com a ajuda da ressonância protônica de N-acetilaspartato (NAA) contido nos neurônios. Em focos maiores (de acordo com a ressonância magnética convencional) e em doenças mais graves, o nível de NAA nos focos é menor.

Imunopatogênese da esclerose múltipla

Entre os especialistas, a opinião prevalece que a base da esclerose múltipla é uma resposta imune celular dirigida contra um ou mais antígenos de mielina do SNC. As alterações histopatológicas em um estágio inicial do desenvolvimento do foco de desmielinização demonstram convincentemente o papel fundamental dos linfócitos T. T-helpers (linfócitos CD4) são detectados no surto em um estágio inicial e acredita-se que iniciem uma cascata inflamatória. As células T supressoras / citotóxicas (linfócitos CD8) são encontradas em torno do perímetro do foco e nos espaços perivasculares e podem ter um efeito contra-regulatório nos processos pró-inflamatórios. Além disso, é revelado o aprimoramento local da reatividade imune com a expressão de moléculas do principal complexo de histocompatibilidade (MHC) das classes I e II em células imunes e não imunes, incluindo astrócitos e células endoteliais dos vasos sanguíneos. Assim, essas células podem potencialmente participar da resposta imune ao apresentar autoantígenos de mielina em células CD8 e CD4. É importante notar que os oligodendrócitos não parecem expressar moléculas do MHC classe I ou II, o que indica que eles não desempenham um papel importante na imunopatogenia. Os macrófagos localizados no foco são recrutados para o sistema nervoso central da periferia e / ou são formados a partir de células microgliais locais.

Embora um autoantígeno específico não tenha sido identificado na esclerose múltipla, uma hipótese pode ser adotada como um trabalho de acordo com a qual a reação proliferativa de células T a um ou mais antígenos de mielina baseia-se na doença. A especificidade dos receptores de células T aos antigénios de mielina na fase inicial podem não coincidir com o repertório de receptores de células T na fase implantado da doença, talvez devido ao fenómeno de "expansão epitópico", em que T em células in situ adquirir afinidade para uma gama mais ampla de auto-antigénios. As células T periférico de doentes com esclerose múltipla, capaz de reagir com múltiplos antigénios de mielina do SNC, incluindo a proteína básica de mielina (MBP), proteína proteoliiidnym (PLB), mielina-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), de mielina-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). No entanto, as células T que são capazes de reagir com OBM e PLL também são encontradas em indivíduos saudáveis.

Se a esclerose múltipla é causada por mielina sensibilizada por células T ativadas, isso sugere uma violação dos mecanismos de tolerância imune. A tolerância imune central é formada no timo em um estágio inicial de desenvolvimento e está associada com a seleção positiva e negativa de células T que reconhecem os antígenos do GTG, que elimina aqueles que têm afinidade pelos autoantígenos. A tolerância imune periférica é suportada pela supressão ativa de células potencialmente autorreativas. Desconhece-se como a tolerância aos antígenos do sistema nervoso central se desenvolve, uma vez que esta é normalmente uma "zona privilegiada" em relação ao sistema imunológico. A evidência de que as células T estão em contato com o MHC fora do sistema nervoso central é devido à descoberta do gene Golly-OBM (expresso em linhas de oligodendrócitos). Este gene, que se expressa no timo do feto, baço e leucócitos, pode participar nos mecanismos de seleção positiva ou negativa de células T reativas ao MBM no timo.

Estudos especiais foram realizados para determinar se o número de clones patogênicos de células T é limitado em pacientes com esclerose múltipla. Na maioria desses estudos, a especificidade da cadeia alfa-beta dos receptores de células T foi estudada por rearranjo de genes e dados de proliferação induzida por antígeno. A fonte de células T nestes estudos foi tecido cerebral, líquido cefalorraquidiano e sangue periférico. Em alguns casos, a esclerose múltipla, bem como a EAE em roedores, revelou um repertório limitado da região variável da cadeia receptora alfa-beta de células T ativadas, o que pode refletir reatividade específica a certos fragmentos de MBM. A comparação de células T reativas a MBM em vários pacientes e tipos de animais de laboratório revela uma ampla variabilidade na expressão de genes receptores e a especificidade de MBM. O fato de que as pessoas com HLA DR2 + apresentam maior risco de desenvolver esclerose múltipla, indica a importância da interação com receptores específicos de células T. Steinman et a1. (1995) mostraram que as ruas com respostas HLA DR2 + células B e células T são dirigidas principalmente contra certos fragmentos da cadeia peptídica de MBM (de 84 a 103 aminoácidos).

Trabalhos semelhantes têm uma aplicação prática, eles permitem desenvolver péptidos que podem bloquear ou estimular reações protetoras, afetando a interação do receptor-antígeno-MHC de célula T que desencadeia o processo patológico. Esta abordagem, utilizando uma série de péptidos diferentes, foi testada em EAE e em ensaios clínicos em pacientes com esclerose múltipla. Outros subtipos de células T também podem desempenhar um papel patogênico no PC. Assim, as células T que possuem receptores da cadeia gama-delta (em vez de cadeias alfa-beta, características das células CD4 e CD8) foram encontradas nos centros de esclerose múltipla.

Pode-se supor que a resposta auto-imune em esclerose múltipla incluem uma variedade de mecanismos patofisiológicos, incluindo a ligação de antigénios virais ou bacterianos para receptores de células T, o que, potencialmente, são capazes de interagir com auto-antigios de mielina (mimetismo molecular) ou activação de células T policlonal, É causada pela ligação a toxinas microbianas (superantigênios) com cadeias beta comuns de receptores.

Um estágio inicial no desenvolvimento da desmielinização pode ser a diapedese de linfócitos ativados através de conexões densas de células endoteliais no cérebro com penetração nos espaços perivasculares. Como já indicado, as células endoteliais podem desempenhar um papel na resposta imune, apresentando um antígeno complexo com os receptores MHC das células T classe I e classe II. As células endoteliais do cérebro podem facilitar a penetração das células T através da barreira hematoencefálica, expressando em um número crescente de moléculas adesivas, incluindo ICAM-1 (molécula de adesão intracelular) e VCAM (moléculas de adesão de células vasculares - moléculas de adesão de células vasculares) que estão ligados aos ligandos correspondentes, nomeadamente, LFA-1 (antigénio da função linfocitária) e VLA-4 (antigénio de ativação muito tardia). Os linfócitos ativados também expressam uma classe especial de enzimas chamadas metaloproteinases de matriz que catalisam a quebra do colágeno tipo IV na matriz extracelular e facilitam a migração.

Vários co-receptores e citocinas participam da iniciação, manutenção e regulação da resposta imune local. O complexo tri-molecular do receptor de células T, antígeno e MHC confere especificidade à resposta imune. No entanto, outros sinais mediados por receptores são necessários para ativar células T. Um desses sinais surge da interação do co-receptor B7.1 em células apresentadoras de antígeno com o correspondente ligando (CTIA-4) em linfócitos. Na ausência desta interação co-receptora, a célula T não responde ao antígeno apresentado. Bloqueando essa interação com CTIA-4Ig, é possível evitar o desenvolvimento de EAE e rejeição do enxerto. Assim, esta pode ser uma das abordagens potenciais para o tratamento com PC.

Outros sinais mediados por citocinas dentro do microambiente local no sistema nervoso central podem predeterminar o envolvimento de certos subtipos de células efetoras na reação e interação entre eles. Uma vez que as células T auxiliares (CD4 ⁺ -cells) diferenciam-se em Th1 fenótipo, na presença de gama-interferão (Infu) e interleucina 12 (IL-12) e, por sua vez, pode produzir IL-2 e gama-interferon. A principal função das células Th1 é a realização de hipersensibilidade de tipo retardado, que leva à ativação de macrófagos. Acredita-se que as células Th1 desempenham um papel fundamental no processo patológico na esclerose múltipla. As células T auxiliares (células CD4 ⁺ ) com o fenótipo de Th2 participam da geração de anticorpos por células B e este subtipo de células T produz IL-4, -5, -6 e -10. Um fenótipo Th3 que também produz uma transformação factor de crescimento beta (fator de crescimento transformacional - TGFP).

Sabe-se que a INFO estimula os macrófagos a liberar o fator de necrose tumoral - TNFP, ou linfotoxina, que causa apoptose na cultura de oligodendrócitos. Além disso, o interferão gama ativa e melhora as funções microbicidas dos macrófagos e induz a expressão de moléculas de MHC de classe II em várias células do sistema nervoso central, incluindo células endoteliais, astrócitos e microglia. Além disso, os macrófagos ativados expressam moléculas MHC classe II e receptores Fc e produzem IL-1 e TNFa, que também podem participar da patogênese da esclerose múltipla.

Interferão gama (interferão tipo II) na esclerose múltipla

O efeito imunoestimulador do INF é considerado central na patogênese da esclerose múltipla. Com o agravamento da esclerose múltipla, um aumento na atividade das células secretoras de INFO é revelado tanto na cultura não estimulada quanto na estimulada por MBM de células mononucleares periféricas. Há relatos de um aumento na expressão do INF, que antecede o início dos sintomas de exacerbação, bem como um aumento do nível de INF em focos ativos de esclerose múltipla. Além disso, o INFO promove a expressão de moléculas adesivas em células endoteliais e melhora a resposta proliferativa de células CD4 + para estimulação mitogênica através do canal iónico transmembranar. Esse fenômeno pode ter alguma correlação com o curso da doença, avaliado pela dinâmica dos sintomas e dados de ressonância magnética.

Dados experimentais indicam que a esclerose crônica progressiva progride na produção de IL-12, o que, por sua vez, pode aumentar a produção de INFO por células CD4 ⁺ estimuladas . Em um estudo clínico em pacientes com esclerose múltipla remitente, a administração de INFO durante o primeiro mês causou exacerbações, o que forçou a parar mais testes. Os pacientes tiveram um aumento dependente do INF no número de monócitos ativados (HLA-DR2 +) no sangue periférico.

Imunocorreção com esclerose múltipla

Um dos métodos de imunocorreção para esclerose múltipla pode ser o uso de supressores de T (células CD8 ⁺ ). Além disso, é mostrado que uma série de citocinas pode reduzir a desmielinização inflamatória. Os mais importantes são INFR e INF (interferões de tipo I). Em focos ativos de desmielinização com a ajuda de uma mancha especial, INF e INFR são detectados em macrófagos, linfócitos, astrocitos, células endoteliais e INFHR é a citocina dominante em células endoteliais de substância branca não afetada. O INFR bloqueia alguns dos efeitos pro-inflamatórios da INFO, incluindo a expressão de antigénios de Classe II MH II na cultura de astrócitos humanos, e em outros modelos experimentais induz a expressão de HLA-DR em células. Além disso, o INFD impede o desenvolvimento de EAE em animais de laboratório após a administração sistêmica ou intratecal dos antígenos relevantes e aumenta a função supressora das células in vitro.

Eletro-fisiologia da desmielinização na esclerose múltipla

Uma série de alterações fisiopatológicas tornam difícil a realização de potenciais de ação em axônios desmielinizados, mas estruturalmente intactos. Privado da bainha de mielina com alta resistência e baixa condutividade, o axônio não é capaz de transportar uma descarga elétrica suficiente para provocar a despolarização da membrana na região de intercepção Ranvier. A violação da condução salarial rápida de um nó para outro leva a uma diminuição da velocidade e um bloqueio de condução. Clinicamente, isso é melhor revelado no estudo de nervos ópticos e chiasma. O estudo dos potenciais evocados visuais (VEP) envolve a medição do sinal occipital (P100) com a ajuda de eletrodos EEG localizados em superfície em resposta a uma mudança na estimulação visual. O aumento da latência P100 é devido a desmielinização e inflamação das vias visuais com neurite óptica aguda. Latentia P100 muitas vezes permanece patologicamente alongado mesmo após a normalização da visão. Pode ser alongada e na ausência de perda de visão em uma anamnese, refletindo a desmielinização subclínica do nervo óptico. Outros potenciais evocados avaliam de forma semelhante o desempenho dos tratos aferentes mielinizados auditivos e somatossensíveis. A desmielinização também causa outras alterações neurofisiológicas clinicamente significativas. A dispersão temporal de potenciais de ação como resultado de diferentes graus de desmielinização leva a diferenças na velocidade de condução entre axônios adjacentes. Sugere-se que devido a isso, com lesões de mielina periférica e central, a sensibilidade à vibração seja perdida antes de outras modalidades.

A desestabilização da membrana do axônio desmielinizado pode gerar geração local autônoma de potenciais de ação e, possivelmente, transmissão efaptica patológica de um axônio para outro. Este fenômeno pode estar subjacente ao desenvolvimento de sintomas "positivos", incluindo parestesia, dor e discinesias paroxísticas. Essas mudanças muitas vezes respondem bem ao tratamento com bloqueadores dos canais de sódio, como carbamazepina ou fenitoína. Alterações reversíveis da temperatura na função dos axônios desmielinizados podem explicar a piora dos sintomas da esclerose múltipla com aumento da temperatura corporal.

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Organização molecular de axônios mielinizados

A membrana do axônio na região de intercepção está bem adaptada para gerar potenciais de ação, enquanto a membrana entre as interceptações é relativamente refractária à despolarização. A principal característica da membrana na área de interceptação é que a densidade de canais de sódio é 100 vezes maior que em outras seções do axônio. Na região de intercepção, existem também canais de potássio lentos que modulam a despolarização alongada que ocorre durante a alta freqüência de alta. Para a membrana axonal na região adjacente à intercepção, é característica uma densidade relativamente alta de canais rápidos de potássio, cuja ativação leva a hiperpolarização rápida da membrana do axônio. Este mecanismo impede a excitação re-aberrante da área de intercepção. Devido à baixa densidade de canais de sódio nas áreas de mielina abrangidas pelo axônio, a desmielinização leva ao fato de que neste momento o impulso se perde sem causar despolarização de pulsos em axônios recentemente desmielinizados.

As alterações observadas nos axônios cronicamente desmielinizados podem contribuir para uma restauração parcial da condução, o que leva a uma redução nos sintomas após a exacerbação. A condução contínua (mas não salobrada) pode ser restaurada aumentando a densidade de canais de sódio nas áreas desmielinizadas do axônio. Embora a fonte desses canais adicionais seja desconhecida, eles podem ser produzidos no corpo de um neurônio ou astrocitos adjacentes a um segmento cemielinizado.

Foi demonstrado que a 4-aminopiridina (4-AP) , bloqueando os canais de potássio rápidos, é capaz de melhorar a condutividade das fibras desmielinizadas. Ao mesmo tempo, o 4-AP tem efeito mínimo nos axônios intactos, pois a mielina, que abrange os rápidos canais de potássio, os torna inacessíveis ao medicamento. O efeito clínico do 4-AP foi confirmado em ensaios em pacientes com esclerose múltipla e síndrome miastênica Lambert-Eaton. Em pacientes com esclerose múltipla, a droga melhorou os indicadores objetivos da função visual, incluindo o período latente de VLD, sensibilidade ao contraste, bem como outras funções neurológicas. Uma reação favorável ao fármaco foi observada mais freqüentemente em pacientes com sintomas termo-dependentes, com maior duração da doença e um defeito neurológico mais grave. A capacidade do 4-AP para diminuir o limiar de exercício também é evidente na ocorrência de alguns efeitos secundários, incluindo parestesia, tonturas, ansiedade e confusão, e em altas concentrações séricas - convulsões tônico-clônicas generalizadas. Atualmente, os ensaios clínicos deste medicamento com esclerose múltipla continuam.