Esclerose múltipla - Diagnóstico

De particular interesse é a hipótese baseada em dados epidemiológicos, segundo a qual a esclerose múltipla clinicamente manifestada é apenas o estágio final de um processo que se inicia muito antes do início da idade adulta. De acordo com essa hipótese, distingue-se uma fase de indução, que ocorre antes dos 15 anos em pessoas com predisposição genética devido à influência de um fator externo imunogênico desconhecido. Segue-se um período latente assintomático, durante o qual sinais de desmielinização podem ser detectados, mas sintomas clinicamente óbvios estão ausentes. O início clínico ("primeiro ataque") da doença pode desenvolver-se de forma aguda ou subaguda. O intervalo entre o início da doença e a sua manifestação clínica pode durar de 1 a 20 anos. Às vezes, a ressonância magnética, realizada para outros fins, revela um quadro típico de desmielinização em um paciente que não apresenta manifestações clínicas de doença desmielinizante. O termo "esclerose múltipla latente" também é usado para descrever casos em que são detectados sinais de um processo desmielinizante, mas que, no entanto, não se manifesta clinicamente.

Um histórico detalhado de pacientes que apresentam um primeiro episódio completo da doença pode revelar um ou mais episódios de sintomas transitórios no passado, como distúrbios visuais leves, dormência ou formigamento, ou instabilidade ao caminhar, que podem não ter sido considerados significativos no momento de sua ocorrência. Outros pacientes podem ter histórico de episódios anteriores de fadiga extrema ou dificuldade de concentração.

O episódio agudo para o qual o paciente procura atendimento médico pode não estar associado a nenhum fator precipitante. No entanto, muitos pacientes relatam uma associação temporária com infecção, estresse, trauma ou gravidez. Em alguns casos, os sintomas podem atingir o pico imediatamente após se tornarem aparentes para o paciente, como ao acordar, mas às vezes se acumulam ao longo do tempo, de minutos a dias. Os pacientes frequentemente relatam uma progressão gradual dos sintomas, enquanto um início "semelhante ao de um AVC" é raro.

O início dos sintomas da esclerose múltipla como resultado do processo inflamatório desmielinizante é denominado "ataque", "exacerbação" ou "recaída". O curso caracterizado por crises repetidas é denominado recaída ou remissão. O grau de recuperação (remissão completa) após uma crise varia consideravelmente. Nos estágios iniciais da doença, a recuperação começa logo após os sintomas atingirem o pico, com a crise terminando em recuperação completa ou quase completa em 6 a 8 semanas. Nos casos em que os sintomas neurológicos se desenvolvem gradualmente, observa-se um curso progressivo crônico, no qual a recuperação funcional é improvável, mas uma estabilização mais ou menos a longo prazo é possível. A primeira crise de esclerose múltipla deve ser diferenciada da encefalomielite disseminada aguda (ADEM), na qual os episódios de desmielinização não se repetem.

Em um estudo com 1.096 pacientes, observou-se uma relação entre a idade dos pacientes e o tipo de progressão da doença. Os resultados deste estudo mostram que pessoas com mais de 40 anos de idade apresentam com maior frequência um curso progressivo, com aumento gradual da paresia.

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Critérios diagnósticos para esclerose múltipla

Vários esquemas de classificação para esclerose múltipla foram propostos, mas todos fornecem a mesma definição de esclerose múltipla clinicamente significativa, segundo a qual, de acordo com a anamnese ou exame, deve haver pelo menos duas exacerbações com lesões da substância branca do sistema nervoso central, separadas por tempo e localização. Portanto, o diagnóstico de esclerose múltipla requer o estabelecimento da dispersão temporal e espacial dos focos. Além disso, os episódios devem ser separados entre si por intervalos de pelo menos 1 mês, durante os quais não há deterioração constante da condição, e os sintomas não podem ser explicados pela presença de uma única lesão anatômica do eixo nervoso (como, por exemplo, no caso em que os sintomas oculares são combinados com comprometimento motor contralateral unilateral nos membros ou diminuição da sensibilidade contralateral na face e no tronco e podem ser causados por uma lesão focal isolada do tronco encefálico). No entanto, tal definição não nos permite considerar a neurite óptica recorrente no mesmo olho como um episódio separado de esclerose múltipla.

Critérios diagnósticos para esclerose múltipla "clinicamente confiável" segundo Schumacher (segundo A.E. Micheler, 1990)

• Idade de início de 10 a 50 anos
• Durante o exame, sintomas neurológicos objetivos são revelados.
• Os sintomas neurológicos indicam danos na substância branca do sistema nervoso central
• Dispersão no tempo:
  • duas ou mais exacerbações (com duração mínima de 24 horas) com intervalo mínimo de 1 mês (uma exacerbação é definida como o aparecimento de novos sintomas ou o aumento dos previamente existentes) ou
  • aumento dos sintomas ao longo de um período de pelo menos 6 meses
• Desorganização espacial: duas ou mais áreas anatômicas isoladas uma da outra são afetadas
• Não há explicação clínica alternativa.

Para considerar as formas progressivas de esclerose múltipla, os critérios exigem disfunção neurológica progressiva ao longo de um período de pelo menos 6 meses, na ausência de outras causas que possam explicar os sintomas. Como não existe um único teste específico que possa diagnosticar a esclerose múltipla com precisão, o diagnóstico é feito por uma combinação de manifestações clínicas, neuroimagem e dados laboratoriais. Os termos "provável" e "possível" esclerose múltipla foram introduzidos na classificação para denotar casos em que há apenas uma crise ou uma lesão, ou quando as crises não podem ser confirmadas por dados objetivos de exame.

Desde a publicação dessas classificações, vários testes diagnósticos aumentaram a sensibilidade e a especificidade do diagnóstico de esclerose múltipla. O valor diagnóstico da ressonância magnética e dos potenciais evocados já foi discutido. As alterações mais características no LCR incluem a presença de imunoglobulina produzida intratecalmente. Isso geralmente é detectado usando um índice definido como a razão entre o nível de IgG no LCR e o nível sérico, corrigido para o nível de imunoglobulina. Um indicador qualitativo é a presença de anticorpos oligoclonais no espectro da gamaglobulina, detectados por imunofixação ou focalização isoelétrica. Os resultados dos testes são considerados positivos quando dois ou mais tipos de anticorpos oligoclonais são detectados no LCR que estão ausentes no soro. Esses e outros testes estão incluídos nos critérios diagnósticos para esclerose múltipla desenvolvidos por Poser et al. (1983). De acordo com os critérios de Poser, dados paraclínicos podem ser levados em consideração ao estabelecer a dispersão espacial das lesões necessária para fazer um diagnóstico de esclerose múltipla. Além disso, foi introduzido o termo esclerose múltipla confiável “confirmada em laboratório”, que é usado em casos em que os critérios para esclerose múltipla “clinicamente confiável” não são atendidos, mas níveis elevados de IgG ou anticorpos oligoclonais são detectados no líquido cefalorraquidiano.

Métodos de pesquisa que podem ser úteis no diagnóstico e seleção de tratamento em pacientes com esclerose múltipla

• Método de pesquisa

1. Esclarecimentos sobre ressonância magnética do cérebro e/ou medula espinhal
2. T1, T2, densidade de prótons, FLAIR, imagens aprimoradas com gadolínio

• Exame do líquido cefalorraquidiano

1. Citose, nível de proteína, glicose, teste de sífilis, neuroborreliose, índice de IgG, anticorpos oligoclonais

• Potenciais evocados

1. Potenciais visuais e auditivos do tronco encefálico, somatossensoriais
2. Pesquisa neuropsicológica

• Estudo de urodinâmica
• Estudos sorológicos

1. Teste para anticorpos antinucleares com antígenos nucleares extraídos (rho, 1a, mр), anticorpos para cardiolipina, anticorpos antiborreliose, níveis de enzima conversora de angiotensina e vitamina B12

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Importância diagnóstica de métodos de pesquisa adicionais

Mais de 90% dos pacientes com esclerose múltipla clinicamente significativa apresentam achados anormais na ressonância magnética, e mais de dois terços dos pacientes apresentam níveis elevados de gamaglobulina no LCR ou anticorpos oligoclonais. Embora os achados da ressonância magnética não sejam necessários para confirmar o diagnóstico de esclerose múltipla clinicamente significativa, a neuroimagem é um método mais sensível do que os exames do LCR ou do potencial evocado no exame de pacientes com suspeita de esclerose múltipla. Os critérios de ressonância magnética para o diagnóstico de esclerose múltipla incluem:

• a presença de três ou quatro zonas de intensidade de sinal alterada nas imagens de densidade de prótons ou ponderadas em T2;
• focos na região periventricular;
• lesões maiores que 5 mm;
• focos infratentoriais.

Em um estudo que avaliou dados de ressonância magnética em 1.500 pacientes com manifestações clínicas de esclerose múltipla, a especificidade desses critérios foi de 96% e a sensibilidade, de 81%. Outras alterações na ressonância magnética características da esclerose múltipla incluem lesões elípticas adjacentes aos ventrículos laterais e orientadas perpendicularmente ao eixo ântero-posterior do cérebro, que correspondem aos dedos de Dawson, e lesões no corpo caloso adjacentes ao seu contorno inferior.

Indicadores do LCR na esclerose múltipla

Conteúdo total de proteína

• Normal em 60% dos pacientes com esclerose múltipla
• > 110 mg/dL - muito raro

Citose

• Normal em 66%
• > 5 linfócitos em 1 ml em 33%
• Correlaciona-se variavelmente com a exacerbação

Subtipos de linfócitos

• > 80% CD3+
• Proporção CD4+/CD8+ 2:1
• 16-18% de linfócitos B
• Células plasmáticas raramente são detectadas.

Conteúdo de glicose

• Normal

Imunoglobulina (IgG)

• Conteúdo aumentado
• Índice de IgG aumentado (> 0,7)
• Aumento da taxa de síntese de IgG (> 3,3 mg/dia)
• Anticorpos IgG oligoclonais
• Aumento da proporção da cadeia leve kappa/lambda
• Correntes leves kappa grátis

Marcadores de tecido

• Aumento do conteúdo de material semelhante ao OBM na fase ativa

Critérios diagnósticos para esclerose múltipla

• Esclerose múltipla clinicamente comprovada
  • Duas exacerbações e manifestações clínicas de duas lesões distintas
  • Duas exacerbações: manifestações clínicas de um foco e sinais paraclínicos (CG, RNM, EP) de outro foco
  • Esclerose múltipla confirmada em laboratório
• Confirmação laboratorial - detecção de anticorpos oligoclonais (AO) no líquido cefalorraquidiano ou aumento da síntese de IgG (no soro, a estrutura do anticorpo e o nível de IgG devem estar normais). Outras causas de alterações no líquido cefalorraquidiano devem ser excluídas: sífilis, panencefalite esclerosante subaguda, sarcoidose, doenças difusas do tecido conjuntivo e distúrbios semelhantes.
  • Duas exacerbações, sinais clínicos ou paraclínicos de uma lesão e detecção de OA ou níveis elevados de IgG no líquido cefalorraquidiano
  • Uma exacerbação, sinais clínicos de dois focos separados e detecção de OA ou níveis elevados de IgG no líquido cefalorraquidiano
  • Uma exacerbação, sinais clínicos de um foco, sinais paraclínicos de outro foco e detecção de OA ou níveis elevados de IgG no líquido cefalorraquidiano
• Esclerose múltipla clinicamente provável
  • Duas exacerbações e sinais clínicos de uma lesão
  • Uma exacerbação e sinais clínicos de dois focos separados
  • Uma exacerbação, sinais clínicos de um foco e sinais paraclínicos de outro foco
  • Laboratório confirmou provável esclerose múltipla
  • Duas exacerbações e detecção de OA ou níveis elevados de IgG no líquido cefalorraquidiano

Dados de ressonância magnética também têm valor prognóstico em indivíduos com risco de desenvolver esclerose múltipla que apresentaram clinicamente uma crise com sintomas característicos de uma doença desmielinizante. Nesse caso, tanto a presença de lesões na substância branca do cérebro quanto o seu número têm valor prognóstico.

Embora os dados de neuroimagem do cérebro e da coluna sejam um complemento importante para o diagnóstico clínico da esclerose múltipla, o diagnóstico não pode se basear apenas neles. A interpretação equivocada desses dados pode levar a diagnósticos equivocados, visto que diversas outras condições apresentam aspectos semelhantes na ressonância magnética. Além disso, em indivíduos com mais de 40 anos, hiperintensidades em imagens ponderadas em T2 têm maior probabilidade de serem detectadas.

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Alguns aspectos do diagnóstico diferencial da esclerose múltipla

Variantes clínicas e patomorfológicas importantes de doenças desmielinizantes do sistema nervoso central incluem ADEM e neuromielite óptica de Devic, que diferem da esclerose múltipla no prognóstico e no tratamento.

Encefalomielite disseminada aguda. A encefalomielite disseminada aguda (ADEM) é clínica e patologicamente indistinguível do início da esclerose múltipla. A diferenciação é possível quando um episódio clinicamente isolado de desmielinização ocorre após uma doença infecciosa aguda ou vacinação. No entanto, a ADEM também pode ocorrer na ausência de um fator desencadeante óbvio. A doença é mais frequentemente provocada por infecção por sarampo, ocorrendo menos frequentemente após catapora, rubéola, caxumba, escarlatina ou coqueluche. A ADEM ocorre mais frequentemente na infância e no início da idade adulta. A neurite óptica aguda, que ocorre no contexto da ADEM, é mais frequentemente bilateral. Alterações inflamatórias mais pronunciadas são geralmente detectadas no líquido cefalorraquidiano, incluindo citose mais alta, às vezes com predominância de neutrófilos, e maior conteúdo proteico. Anticorpos oligoclonais no líquido cefalorraquidiano na ADEM geralmente não são detectados ou aparecem por um curto período na fase aguda.

Embora a ADEM seja geralmente um distúrbio monofásico que responde a glicocorticoides ou terapia hormonal adrenocorticotrófica, casos de ADEM multifásica ou recidivante foram relatados. A ADEM multifásica é caracterizada por uma ou mais crises clinicamente distintas que se seguem a um episódio agudo inicial. A ADEM recidivante é caracterizada por episódios subsequentes clinicamente idênticos ao episódio inicial.

Na ADEM e suas variantes, a RM revela pequenas alterações hiperintensas multifocais em modo T2, mas também são possíveis grandes lesões volumétricas lobares envolvendo a substância cinzenta. Ao mesmo tempo, na ADEM, via de regra, as lesões na substância branca periventricular ou no corpo caloso, características da esclerose múltipla, estão ausentes.

Neuromielite óptica. A neuromielite óptica, também conhecida como doença de Devic, é uma variante da esclerose múltipla com alterações clínicas e patológicas únicas. O quadro clínico inclui manifestações de neurite óptica aguda ou subaguda e mielite transversa grave. O intervalo entre a perda visual e o envolvimento da medula espinhal geralmente não é superior a 2 anos, mas pode ser maior. As alterações patológicas limitam-se à desmielinização dos nervos ópticos e à necrose grave, que pode envolver a maior parte da medula espinhal. Não há alterações no cérebro (exceto nos nervos ópticos e no quiasma). O exame do líquido cefalorraquidiano revela pressão normal, pleocitose variável de até várias centenas de leucócitos com predominância de neutrófilos e nível proteico elevado. Anticorpos oligoclonais e sinais de aumento da síntese de IgG no líquido cefalorraquidiano geralmente estão ausentes. A doença pode ser monofásica ou multifásica. Há relatos de que a neuromielite óptica também pode ocorrer no contexto de ADEM, bem como em lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido conjuntivo e tuberculose. A doença de Devic é mais comumente observada no Japão e parece ter características imunogenéticas únicas. O prognóstico para a recuperação das funções neurológicas é ruim. Tentativas têm sido feitas para tratar com vários agentes (agentes alquilantes, incluindo ciclofosfamida, corticotropina, glicocorticoides, plasmaférese) – com sucesso variável.

Embora diversas doenças inflamatórias sistêmicas possam envolver a substância branca, os sintomas neurológicos raramente são a única manifestação ou a manifestação inicial. Tais condições são geralmente reconhecidas pela presença de sintomas somáticos. O envolvimento do SNC no lúpus eritematoso sistêmico pode incluir infartos ou hemorragias devido a trombose ou vasculite. Transtornos psicóticos, convulsões, confusão ou sonolência podem ocorrer principalmente ou como complicação de infecções ou falência de outros órgãos. Mielite, às vezes com envolvimento concomitante do nervo óptico (semelhante à síndrome de Devic), também pode estar associada ao lúpus eritematoso sistêmico, assim como a presença de anticorpos oligoclonais no líquido cefalorraquidiano. Anticorpos oligoclonais no líquido cefalorraquidiano também são encontrados na sarcoidose e na doença de Behçet. Por outro lado, anticorpos antinucleares, característicos do lúpus eritematoso sistêmico, são encontrados em cerca de um terço dos pacientes com esclerose múltipla.

Neuroborreliose. A neuroborreliose é uma doença do sistema nervoso causada pela doença de Lyme, causada pela bactéria Borrelia burgdorferi. A neuroborreliose pode se manifestar com meningite, encefalomielite e neuropatia periférica. A encefalomielite é uma complicação rara da doença de Lyme, ocorrendo em menos de 0,1% dos pacientes. Em áreas onde a doença de Lyme é endêmica, pacientes com manifestações clínicas e laboratoriais típicas de esclerose múltipla, mas sem evidência objetiva de envolvimento do SNC pela Borrelia, às vezes são tratados erroneamente com longos períodos de antibióticos. A encefalomielite por Borrelia geralmente se manifesta com comprometimento da memória e de outras funções cognitivas, embora casos de envolvimento multifocal, envolvendo principalmente a substância branca do SNC, tenham sido relatados. Anticorpos oligoclonais podem ser detectados no líquido cefalorraquidiano. Os sinais objetivos de neuroborreliose incluem produção intratecal de anticorpos específicos, resultados positivos de cultura do LCR e detecção de DNA de B. burgdorferi por reação em cadeia da polimerase.

Paraparesia espástica tropical (PET) e mielopatia associada ao HIV (MAH) são termos para uma doença inflamatória desmielinizante crônica da medula espinhal causada por um retrovírus, o vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I). O vírus é endêmico em partes do Japão, Índias Ocidentais e América do Sul. A PET e a MAH assemelham-se à esclerose múltipla em vários aspectos, incluindo a presença de anticorpos oligoclonais e níveis elevados de IgG no líquido cefalorraquidiano, alterações na substância branca na ressonância magnética cerebral e uma resposta (geralmente parcial) à imunoterapia. Entretanto, a TSP e a VAM podem ser diferenciadas da esclerose múltipla pela presença de anticorpos contra o HTLV-I ou pela detecção do DNA do HTLV-I usando a reação em cadeia da polimerase, bem como por danos nos nervos periféricos, presença de anticorpos oligoclonais no soro, presença de linfócitos multinucleados no líquido cefalorraquidiano e no sangue, testes sorológicos positivos para sífilis, síndrome seca ou alveolite linfocítica pulmonar.